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珊刊束
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1 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () 4 综述嵌合抗原受体的发展现状及其临床应用黄敏刘传苗 6 安徽蚌埠蚌埠医学院第一附属医院感染科通信作者刘传苗 "7 8$)" #9: 6) 56;" ) ) $$) 5) ) ) 摘要嵌合抗原受体 -./, 细胞是近几年发展起来的治疗肿瘤的细胞免疫学方法之一 -./, 细胞不但成功治疗晚期难治性恶性细胞肿瘤而且已经用于治疗其他的实体肿瘤虽然 -./, 细胞为临床治疗恶性肿瘤提供新的免疫学方法但是仍然有其局限性比如细胞因子风暴 -./, 细胞的脱靶效应等而 -./ ( 细胞不产生 15 因而不存在细胞因子风暴的问题相比 -./, 细胞有优势但是 -./( 细胞对实体肿瘤治疗的效果仍然不理想本文综述 -./, 细胞和 -./( 细胞的发展以及其临床应用关键词, 淋巴细胞嵌合抗原受体肿瘤基金项目国家自然科学基金 545 蚌埠医学院 4 年度研究生科研创计划 "4!!" " # $%" &" '" & &&! "! # $% &!!' % '! #' '' ()* & %, ' '#-./0%1# '$ -7" " -./, " $ $! 7 7 $! " 3 " $) -./, " $ 7 3 $ ""$$! $ 3 "!" " " $ ' $ $ $) /, " "7 3$ " 7! 7! $ 7 $ $ $ $ "7 $ " $ $ ;!! $!!" $ ) -./( " $ < $" " 15 $ 7 $ " $ ) -./( " $ 7 3 3$ 7 -./, " $ 7!!"! -./( " $ $ $ ),7 3! -./, " $ -./( " $ 7 " " "$ $"' 7 $ 3) & (, 7" $ -7" "$, )* +', ( ( 2" " &! & ="! 2" ","7! =$ 2$ ' " - 64 " 4 肿瘤已经成为死亡的首要原因近几年发展起来的嵌合抗原受体, 细胞利用过继性免疫治疗靶向杀伤肿瘤细胞为肿瘤的治疗提供了新的免疫学方法这些 -./, 细胞以抗原特异性的方式和非 01. 依赖的方式识别抗原并有效杀伤靶细胞有别于 ( 细胞的杀伤方式 ( 细胞的杀伤活性无主要组织相容性复合物 0- 限制不依赖抗体肿瘤细胞能够激活 ( 细胞表面的活化性受体或者肿瘤细胞表面与 ( 细胞表面抑制性受体结合的 0- 分子缺失 * + 都能够激活 ( 细胞使其发挥作用一细胞的介绍通常包括胞外区和胞内区其中胞外区由识别抗原的单链抗体分子组成而胞内区则由一些信号传导分子组成例如 -# 的免疫受体酪氨酸活化基序,. 和 -# 及的共刺激分子信号序列 - 这些信号传导分子可以提高免疫细胞的细胞毒活性增殖性与存活时间促进细胞因子的释放 ) 第一代 -./, 细胞早在年有学者将单链抗体 2"&3 的可变区片段直接加到, 细胞受体的或链的稳定区就形成了第一代 *4+ -./, 细胞 -./ 通过非 0- 依赖性的方式识别肿瘤相关抗原这使得, 细胞能够识别通过下调细胞表面 0- 分 *5+ 子来逃避免疫监视的肿瘤细胞因为肿瘤靶向不需要严格的 0- 分子机制所以 -./ 能够应用于与 0- 类型无关的肿瘤患者但是第一代 -./, 细胞识别特异性肿瘤细胞抗原后的杀伤能力弱由于肿瘤组织微环境的抑制作用 -./, 细胞渗透到实体肿瘤的效率低

2 0 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () ) 第二代,- 细胞第二代,- 细胞是将."&/ 连接到一个共刺激分子的区域如 *#0 或 11 这能够提高 - 细胞的活化信号 - 细胞的增殖以及细胞因子的释放 *#0 分子和靶细胞表面 1 家族的分子如 1 和 1 相互作用能够提供增强 - *# 复合物信号的二次活化信号研究表明与第一代相比第二代,- 结构中加入 *#0 分子这能够增强, 0 - 细胞对肿瘤的杀伤作用 *#0 的应用还能够增加,- 细胞在体内的持续时间但是第二代,- 细胞的共刺激分子的信号区域能够诱导免疫抑制受体的表达如 *- + 和 2# 3 ) 第三代,- 细胞第三代,- 细胞在第二代的基础上增加了一个增强 - 细胞活化信号的共刺激分子第三代,- 细胞包括 *#0 11 和 *# 研究表明表达第三代, 的基因修饰的 - 细胞能够提高 - 细胞的生存能力细胞因子的产生和抗肿瘤能力虽然,- 细胞的体内活性增强但是 - 细胞的过度活化会导致细胞因子释放综合征 ) 第四代,- 细胞第四代,- 细胞能够分泌促炎细胞因子如至肿瘤微环境中与靶细胞的相互作用能够提高 - 细胞的活化以及,- 细胞在肿瘤组织中的分泌的累积能够吸引固有免疫细胞主要是 (4 细胞和巨噬细胞对肿瘤的杀伤第四代,- 细胞分泌的能够使得 (4 细胞和巨噬细胞定位到肿瘤组织这能提高肿瘤的清除二细胞的临床应用 ) 血液系统恶性肿瘤关于,- 细胞治疗血液系统恶性肿瘤的临床试验报道包括 *# 为靶点的急性白血病慢性白血病多发性骨髓瘤以 *# 或 *# 为靶点的淋巴瘤以路易斯 5 抗原或 *# 为靶点的急性髓系白血病目前为止研究最多的靶点是 *# 因为大部分的 1 细胞恶性肿瘤都表达 *# 而正常组织不表达 *# 不同于那些直接来源于 1 细胞系的表面抗原慢性淋巴细胞白血病有研究表明在例接受了 *#,- 细胞治疗的复发性难治性慢性淋巴细胞白血病患者中有 0 例体内的 *#,- 细胞能够产生免疫应答其中有例最终得到 6 完全缓解另外例得到部分缓解另有研究表明含有 *# 和 *# 分子的 *#,- 细胞能够在体内增殖清除高肿瘤负荷在体内保持有功能的持续存在时间超过年急性淋巴细胞白血病费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的一期临床实验表明例进行,- 细胞治疗的儿童和成人急性淋巴细胞白血 0 病患者中有 7 的患者获得完全缓解等报道表明 3 例急性淋巴细胞白血病的儿童和成人患者在美国国家癌症研究院经过治疗后经意向性治疗分析得出约 66)7 的患者获得完全缓解由于 *#,- 细胞治疗后容易复发所以 1 细胞性急性淋巴细胞性白血病的治疗仍然是一个难题淋巴瘤有研究表明用含有 *#3 和 *# 的,- 细胞治疗 6 例弥漫大 1 细胞淋巴瘤患者结果有例患者得到完全缓 3 解例患者得到部分缓解例患者病情稳定 4"8! 等报道用表达 *#, 的患者自身 - 细胞治疗的例弥漫大 1 细胞淋巴瘤和例惰性淋巴瘤的患者中例有效的弥漫大 1 细胞淋巴瘤患者中有例患者得到完全缓解例惰性淋巴瘤的患者例获得完全缓解另例获得部分缓解急性髓系白血病, "8 等报道例用路易斯 5,- 细胞治疗的急性髓系淋巴细胞白血病的患者中例获得完全缓解例获得短暂的瞬间缓解例获得细胞遗传学缓解另有研究表明 *#,- 细胞输入晚期急性髓性淋巴细胞白血病的患者体内能使该患者获得短暂的瞬间缓解多发性骨髓瘤最近 # 等检测了例化疗后发生骨髓抑制的难治性多发性骨髓瘤患者经过表达 *#, 自身 - 细胞的治疗后的治疗效果结果表明该患者获得完全的临床和分子学缓解这虽然只是一个病例但是可以作为 *#,- 细胞治疗多发性骨髓瘤的一种有前景的方法 ) 实体肿瘤虽然,- 细胞治疗 *# 阳性的恶性肿瘤在临床上取得不错的成果但是在实体肿瘤的临床应用中受到一定程度的限制大部分试验应用针对实体肿瘤的特异性第一代,- 细胞不能达到有效的抗肿瘤效应存在的问题如唯一的肿瘤相关抗原的缺失到达肿瘤位点的 - 细胞不足持续存在的,- 细胞有限肿瘤微环境的免疫抑制作用抑制了,- 细胞的功能三细胞的局限性及其改进方法 ) 局限性脱靶效应,- 细胞的脱靶效应能够导致表达靶抗原的正常组织发生免疫介导的损伤有报道显示一个接受第三代 9, 特异性,- 细胞治疗的患者 9, 抗原在几种正 6 常组织如心肺血管组织的表达量低产生急性毒性反应与此相似的,- 细胞治疗所致的脱靶效应的病例还有经针对碳酸酐酶的特异性 - 细胞治疗后所致的胆汁淤积细胞因子释放综合征,- 细胞输入机体识别抗原后大量活化瞬间释放促炎因子 6-(& 和 &( 等引起细胞因子释放综合征 0 其中 6 是细胞因子释放综合征中主要的促炎因子细胞因子释放综合征的主要临床表现是高热高血压呼吸困

3 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () +0, 难可能导致器官衰竭这些与促炎因子的产生有关尽管有研究表明 -./ 与严重细胞因子释放综合征相关可能作为检测严重细胞因子释放综合征的标志物但仍需要作进 *0, 一步的研究值得庆幸的是使用 1 受体拮抗剂能够在不影响细胞功能的情况下控制严重的细胞因子释放综合征神经毒性已有一些 -# 0-. 细胞治疗急性淋巴细胞性白血病患者所引起神经毒性的报道包括谵妄言语障碍症运动不能性缄默症癫痫发作这些不良反应可能是自限性的也 *, 可能留下永久性后遗症产生机制并不是很清楚因为阻断 1 后并不能消除这些不良反应所以需要进一步的研究 ) 改进方法提高 -. 的特异性需要激活转导细胞信号分子之间的两个单独 -. 这种方法在体外以及小鼠模型中已被证实是可行的肿瘤和正常细胞有相同的初始抗原受体但是设计的 -. 的亲和力低并且传递衰减信号同时使用活化性的 -. 和抑制性的 -. 在临床前期的模型中已经证实种 -. 能够有序表达因此当 -. 细胞遇到正常细胞时活化性 -. 的功能 *, 被抑制降低单链抗体的亲和力降低 -. 中单链抗体的亲和力使得细胞能够依赖于细胞表面抗原的密度来区分肿瘤细胞和正常细胞研究表明 -. 中单链抗体亲和力的降低能够使细胞区分正常细胞表面的正常水平抗原和肿瘤细胞表面过度表达的抗原通过将细胞因子受体与效应细胞结合或给药阻断 --.+ 趋化因子受体 --.+ 位于 - 表面在同种异体反应中发挥重要作用通过 --.+ 与细胞结合来降低组织运输可能降低毒性另有研究显示 --.+ 还对增强长期同种异 *, 体移植存活率发挥重要作用给药可阻断 --.+ 的作用 + 克服免疫抑制 -. 细胞可以通过表达 2& 受体克服 2& 的抑制作用也可以通过表达 (32# 来识别免疫抑制细胞表面的 (32# 配体还可以通过降低 & $ 诱导的细胞凋亡的敏感性以及利用生存基因 " 41 的表达来克服肿瘤微环境的免疫抑制作用最近的研究表明在临床前期的模型中将 -. 细胞与抗 /# 抗体结合能够提高 -. 细胞的抗肿瘤作用另外一种方法就是在 -. 的结构中引入 1 也就是第四代 -. 细胞.5-3$ 在不同类型的实体肿瘤中发挥抗肿瘤作用并能够改变肿瘤微环境四细胞的优点及临床应用 (3 细胞识别杀伤靶细胞不需要依赖于抗原特异性和 67- 限制性在肿瘤的发生发展过程中很多恶性肿瘤细胞能逃避 (3 细胞免疫监视或削弱 (3 细胞的功能与 -. 细胞相比 -.(3 细胞不分泌炎性细胞因子 1 有较好的 * 8, * 0, 体内安全性可应用于肿瘤的治疗例如 9":! 等报道了用 ' -.(30 细胞选择性抑制上皮来源的肿瘤的生长 6 等报道了用抗 -#-.(30 细胞系能够增强 (3 细胞的细胞毒性作用并且能够杀伤对 (3 细胞有抵抗作用的淋巴瘤和白血病细胞证明了 -.(3 细胞是有效的细胞免疫治疗方法 -. 细胞相关的移植需要自体细胞因为参与移植物抗宿主病主要由细胞介导而 (3 细胞的移植可以用异体的 (3 细胞因为 (3 细胞不参与移植物抗宿主病一系列的临床试验表明异体 (3 细胞在控制人类恶性肿瘤方面发挥极大的治疗作用到目前为止已经有很多临床前期试验应用了 -.(3 细胞或 -.(30 细胞其中有个试验已经获得专利一个是在圣犹达儿童医院研究复发性或难治性细胞性急性淋巴细胞白血病的患者能耐受基因修饰的 (3 细胞的最大剂量另一类似的研究是调查重新使用的 (3 细胞在治疗参与者化疗后残余细胞系 11 能够持续存在的时间和亚型另有一些急性髓系白血病的患者使用来自异体的单倍同一性的捐赠者细胞耗竭的造血细胞治疗急性髓系白血病结果表明 (3 细胞能够有效地控制疾病的复发以及在不引起移植物抗宿主病的情况下提高移植效果五总结运用 -. 细胞治疗肿瘤是目前过继性免疫治疗中具有前景的方法之一 -. 的结构已经从第一代发展到第四代功能也在一步步地完善虽然 -. 细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了一定的成就但仍然存在一些问题尤其是在实体肿瘤的治疗方面比如优化 -. 的信号转导优化靶抗原提高 -. 细胞体内的安全性等 -.(3 细胞比 -. 细胞更有优势比如 (3 细胞不产生 1 不会引起细胞因子释放综合征不会引起移植物抗宿主病等但 (3 细胞治疗的效果尤其是治疗实体肿瘤的效果仍然是不可预测的尽管目前仍有很多问题亟待解决但我们相信 -. 的应用将肿瘤治疗带入一个新时代参考文献 1 & 9 ;.1 ) 2 ' " " $$ "$ ) - - " ) 1 4 ; 9 & ; - )!! ' 2&. ":" ; " " $ : ' "$ :" ;$ $ ") - ".$ ) #)+8 8 +) - ( + +0) ) (3 " $ " " " ": " $ < "=$) (. - " 0) # )8")+)+) 5: = - 5: = ).; ;! = " " " " ' $$ ; " " " $ $ $

4 0 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期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