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女孙
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1 704 文章编号 : (2015) DOI: /CJPS.ISSN 乳腺癌分子分型与治疗策略赵毅, 邓鑫摘要随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高, 乳腺癌发病率日趋升高, 其病死率虽有所下降, 但仍是女性病死率最高的致死性疾病相同病理类型及相同临床分期的乳腺癌, 即使经历相同的治疗过程其预后仍然有较大差异, 表明乳腺癌存在高度的异质性作为分子高度异质性疾病, 沿用的解剖学分期和组织学分类已不能满足其目前的临床诊治需求, 尤其缺少能够标志肿瘤生物学行为并对临床治疗提供指导作用的乳腺癌组织学分类方法分子水平联合组织学分类研究乳腺癌的发病机制治疗及预后成为当前的研究热点, 标志着乳腺癌的治疗进入到个体化治疗的时代关键词乳腺癌 ; 分子分型 ; 个体化治疗中图分类号 :R6 文献标志码 :A Biological subtype of breast cancer and treatment as well as prognosis ZHAO Yi, DENG Xin. Department of Pancreatic and Breast Surgery, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang , China Corresponding author: ZHAO Yi, zhaoy5@sj-hospital. org Abstract With the development of early diagnosis and comprehensive treatment for breast cancer, the incidence of breast cancer is rising. Though the mortality of breast cancer declines, it remains one of the deadly diseases for woman. The prognosis of breast cancer with the same pathology type and clinical stage differs greatly even the treatment is same. It suggests highly heterogenicity of the breast cancer. The simply TNM stage based on anatomy and histology grade is not sufficient for the current breast cancer treatment. Especially need for breast cancer biological subtype based on molecular level which can suggest the clinical behavior and guide the treatment is the current research focus. It indicates that the treatment of breast cancer has entered the age of advocating individualized treatment on the basis of the standard multidisciplinary treatment. Keywords breast cancer; biological subtype; individualized treatment 作者单位 : 中国医科大学附属盛京医院胰腺乳腺外科, 辽宁沈阳通信作者 : 赵毅, zhaoy5@sj-hospital.org 目前, 乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤, 其在分子水平上表现出的高度异质性越来越受到关注乳腺癌的分子分型已被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标, 如何将传统临床病理指标和乳腺癌的分子分型更好的结合起来, 将对乳腺癌病人的个体化辅助治疗具有重要意义 1 乳腺癌分子分型肿瘤分子分型的概念首先由美国国家癌症研究所在 1999 年提出, 是通过使用分子分析的技术以分子特征为基础而对肿瘤进行分类的新的肿瘤 [1] 分类系统 2000 年,Perou 等第一次提出乳腺癌分子分型的概念, 将乳腺癌分为雌激素受体 (estrogen receptor,er) 阳性及阴性两组 ER 阳性组被称为腔上皮型乳腺癌 (Luminal 型 );ER 阴性组被分为 3 型 : 人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2,her2) 过表达型基底细胞样型及正常乳腺样型随后又有多名学者通过大量研究进一步证实并丰富了乳腺癌分子分型的理论, 取得了非常大的进步但是, 由于基因芯片技术对标本要求高, 操作过程复杂, 费用昂贵, 且无统一标准, 很难应用于临床工作之中 Carey [2] 等证实利用免疫组织化学的方法可以大致替代基因表达谱的分型, 而且免疫组织化学方法简单, 便于开展, 能被更多的医院所接受, 故目前临床上普遍使用免疫组织化学结果对乳腺癌进行分子分型虽然基于免疫组织化学结果的分子分型和基于基因芯片技术的结果不完全一致, 但前者也基本反映了各分子亚型的临床特征, 灵敏度为 76%, 特异度为 100% [3] 2011 年 3 月在 St.Gallen 国际乳腺癌会议上, 乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可 [4] Cheang 等用 ER 孕激素受体 (progesterone receptor,pr) HER2 Ki-67 指数 4 种免疫组织化学结果对乳腺癌进行近似分子分型, 将其分为 : Luminal A 型 Luminal B 型 HER2 过表达型基底细胞样型 (Basal-like) 和其他特殊类型 Luminal A 型指肿瘤 ER 和 ( 或 )PR 阳性, 并且 HER2 阴性,Ki-67 指数 <0.14;Luminal B 型又分为 HER2 阴性和 HER2 阳性两种 Luminal B 型 (HER2 阴性 ) 是指肿瘤 ER 和 ( 或 )PR 阳性, 并且 HER2 阴性 Ki-67 指数 0.14;Luminal B 型 (HER2 阳性 ) 指 ER 和 ( 或 )PR 阳

2 性, 并且 HER2 过表达 ;HER2 过表达型是指肿瘤 HER2 过表达, 并且 ER 和 PR 阴性 ; 基底细胞样型 (Basal-like) 是以 ER PR HER2 均为阴性表达为特征, 同时伴有 CK5/6 和 ( 或 )HER1 阳性表达因为三阴性乳腺癌 (TNBC) 与基底细胞样型多有重叠, 故临床工作中, 多数专家认为可以根据免疫组化检测的 ER PR HER2 和 Ki-67 的结果, 将乳腺癌同样划分为 4 个类型, 以作为近似替代, 包括 Luminal A 型 Luminal B 型 HER2 阳性和三阴性乳 [2] 腺癌 Carey 等报道各分子分型中 Luminal A 型 51.4% Luminal B 型 15.5% HER2 阳性型 6.7%, 三阴性乳腺癌 20.2% 2011 年 St.Gallen 会议同时对各型乳腺癌在内分泌治疗化疗靶向治疗等方面给出了详细的指导治疗 2013 年的 St.Gallen 共识又进一步定义了乳腺癌分子分型, 将 Luminal A 型中 (ER 阳性 PR 阴性 Ki-67<0.14) 归入 Luminal B 型, 并且在细胞毒性药物的应用方面有了理性的回归, 进一步强调了化疗的重要性 ( 表 1) 国内国际对于乳腺癌分子分型研究的重视, 意味着随着医学的进步以及分子生物学的进展, 医学研究已经进入分子水平时代, 不同分子分型的乳腺癌, 其疾病进程治疗方式及对治疗的反应以及预后都 705 不尽相同, 这些差异提示了传统的病理组织学分类已不能满足当前对乳腺癌研究及治疗的需求, 将分子分型和乳腺癌病理组织学分类更好的综合起来, 临床医生才能更科学的为乳腺癌病人制定有效的个体化治疗方案 2 不同分子分型乳腺癌的治疗 2.1 Luminal A 型此类型是乳腺癌最常见的分子亚型, 占乳腺癌的比例为 44.5% ~69.0% 除了高表达 ER PR 外, 还表达激素受体和腺上皮型细胞角蛋白以及表达转录因子 FOXA1 等,FOXA1 基因的表达与预后有关, 高表达者预后较好 Luminal A 型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型 ER 阳性, 内分泌治疗有效率为 50%~60%, 而且 ER 水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关, 因为 HER2 水平为阴性, 不适合进行分子靶向治疗如果 ER 和 PR 均阳性, 有效率可高达 80% 此型乳腺癌预后最好, 多属早期乳腺癌, 复发风险较低, 对化疗不敏感目前, 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南指出,ER 或 PR 阳性细胞数 1% 均认为 ER 或 PR 阳性, 有内分泌治疗指征 ; 并且建议, ER 阳性浸润性乳腺癌病人, 无论年龄淋巴结状态 Luminal A 型 Luminal B 型 (HER2 阴性 ) Luminal B 型 (HER2 阳性 ) HER2 阳性 ( 非 Luminal 型 ) 三阴性 ( 导管型 ) 特殊组织类型表年 St. Gallen 共识乳腺癌分子分型及推荐治疗方案的演变分子分型标准 2013 年推荐治疗方案年治疗方案变化 2011 年 2013 年 ER 和 ( 或 )PR 阳性 ER 和 PR 阳性 Ki-67 低表 Ki-67 低表达达基于多基因表达分析的低复发风险 ER 和 ( 或 )PR 阳性 ER 阳性 ;HER2 阴性, 并至 HER2 阴性 Ki 少具备如下一条 :Ki-67 高表达 PR 阴性或低表达基于多基因表达分析的低复发风险 ER 和 ( 或 )PR 阳性 ER 阳性任意 PR HER2 HER2 过表达或扩增任过表达或扩增任意 Ki-67 意 Ki-67 ER 和 PR 阴性 HER2 过 ER 和 PR 阴性 ;HER2 过表表达或扩增达或扩增 ER PR HER2 均阴性 ER PR HER2 均阴性内分泌敏感或内分泌不内分泌敏感或内分泌不敏敏感感内分泌治疗是最重要与 2011 年相比增加 Luminal A 的干预, 并经常单独接受化疗的情况 : 基因分析高应用危 Luminal A 型病人病理分对于高危病人推荐辅级 3 级淋巴结阳性 4 枚年助化疗龄 <35 岁所有病人均给予内分增加了一种 LuminalB 型的情泌治疗, 大部分病人况 :ER 阳性 /PR 阴性 /HER2 阴给予细胞毒治疗性 /Ki-67<0.14, 并且从 2011 年版 ± 化疗, 修改为 2013 年版 : 大部分病人需要化疗, 强调化疗地位细胞毒治疗 + 抗 2013 年版将仅有 PR 阳性的 HER2+ 内分泌治疗情况删除, 高度支持这群病人给予细胞毒药物治疗细胞毒治疗 + 抗 HER2 抗 HER2 治疗定义为 pt1b 或肿瘤较大或淋巴结阳性细胞毒治疗蒽环联合紫杉为核心的辅助治疗内分泌治疗或细胞毒髓状与顶浆分泌腺癌可能不治疗需要任何辅助化疗 ( 如淋巴结阴性 )

3 706 或是否行辅助化疗, 都应考虑行辅助内分泌治疗他莫昔芬曾是 ER 阳性乳腺癌病人绝经前内分泌治疗的金标准, 且 5 年他莫昔芬治疗是其标准治疗但是 ATAC 和 TEAM 实验的长期随访结果使他莫昔芬金标准治疗的地位受到动摇, 这 3 项研究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的 [5-7] 治疗中优于他莫昔芬但是并不意味着绝经前病人应用芳香化酶抑制剂有优势 2013 年版 NCCN 指南中指出, 除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病, 内分泌治疗仍是内分泌敏感型乳腺癌治疗的首选由于 Luminal A 型乳腺癌对化疗不敏感, 肿瘤复发后仍首选更改方案的内分泌治疗, 原则上无器官转移的病人在一线解救治疗时仍以内分泌治疗为主, 如果疾病进展较快同时伴有内脏转移, 可首选全身化疗, 疾病控制后行内分泌治疗维持实践中经常会发现有些早期 Luminal A 型病人虽经正规内分泌治疗, 仍有部分病人出现复发转移, 表明这部分病人可能存在治疗上的缺陷, 若对所有病人进行辅助化疗, 则将有相当一部分病人存在过度化疗的问题因此,2013 年 St.Gallen 专家共识从专注于内分泌治疗方面有了理性的回 [8] 归,Luminal A 型乳腺癌病人若 21 基因评估高 RS ( 复发指数 ) 70 基因评估高复发状态组织学分级 3 级淋巴结转移 >4 枚有脉管癌栓年龄 <35 岁 ( 专家支持反对各半 ) 等高危因素, 可考虑术后行规范的辅助化疗, 化疗后行内分泌治疗 2013 年版 NCCN 指南对该亚型的辅助化疗进一步进行了规范, 在激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌的辅助治疗方案中, 伴有腋窝淋巴结转移者, 需行化疗和内分泌治疗 ; 无腋窝淋巴结转移肿瘤直径 0.5 cm 者只需行内分泌治疗, 肿瘤直径 >0.5 cm 者行 21 基因检测分析复发风险评分风险评分 <18 分者为低度复发风险, 只需行内分泌治疗 ; 风险评分 18~30 分者为中度复发风险, 行内分泌治疗和 ( 或 ) 化疗, 其能否从化疗中获益尚无定论 ; 风险评分 >30 分者为高度复发风险, 需行化疗和内分泌治疗, 且病人能从辅助化疗中获益未行 21 基因 [9] 检测分析者可考虑行内分泌治疗和 ( 或 ) 化疗因此, 针对 Luminal A 型病人有必要根据基因和生物学特征进行有针对性的个体化治疗, 从而避免 [10] 过度治疗 2.2 Luminal B 型此型分为两个亚型,Luminal B 型 (HER2 阳性 ) 也属内分泌治疗敏感型, 但是因为此型存在 HER2 扩增, 对他莫昔芬的反应较 Luminal A 型差, 而对芳香化酶抑制剂类药物有效率高达 88% [11] 因此, 对绝经后 Luminal B 型病人应首选芳香化酶抑制剂, 绝经前病人应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗, 同时联合针对 HER2 的靶向治疗才能获得最佳疗效而对于 Luminal B 型 (HER2 阴性 ) 病人, 因为细胞增殖速度快, 推荐大部分病人在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗临床上对于肿瘤分期较晚需要通过降期达到手术条件, 而且对于有保乳要求的病人为了达到保乳条件, 常需给予病人新辅助化疗研究证实病人如经新辅助化疗后达到病理完全缓解 (pcr), 其预后将明显改善因此, 通过新辅助化疗达到 pcr 是很多乳腺科医生追求的目标之一由于 Luminal 型病人对化疗反应性较差, 其新辅助化疗总体 pcr 率并不高, 为 6%~12%, 但是由于 Luminal B 型乳腺癌增殖特点与 Luminal A 型乳腺癌存在差异, 有研究表明 Luminal B 型可能通过新辅助化疗获得较 Luminal A 型更好的疗效 [12] 周波 [13] 等报道, 经过紫杉类与蒽环类联合新辅助化疗后,Luminal A 型的 pcr 率为 10.3%,Luminal B 型的 pcr 率为 25%,Luminal B 型新辅助化疗后效果 [14] 显著优于 Luminal A 型 Carey 等对 Luminal A 型 Luminal B 型 HER2 阳性及三阴性 4 个亚型乳腺癌进行新辅助化疗比较, 也提示 Luminal B 型化疗敏感性优于 Luminal A 型, 而 Luminal B 型乳腺癌中 HER2 阳性者在新辅助化疗时同时联合抗 HER2 靶向治疗能够进一步大幅度提高 pcr 率, 与 HER2 阳性的疗效比较差异无统计学意义 2.3 HER2 阳性 HER2 阳性病人由于 ER PR 低表达或无表达, 对内分泌治疗无效尽管预后较差, 但其对化疗及抗 HER2 靶向治疗均具有良好的反应性故目前临床上以化疗及抗 HER2 靶向治疗为主但化疗方案并不统一,CALGB9344 试验结果提示,HER2 阳性乳腺癌从以紫杉类为基础的 [15] [16] 辅助化疗中有显著的生存获益 Press 等临床研究提示,HER2 过表达可以作为以蒽环类为基础辅助化疗疗效的预测指标但是两项研究都不是大样本随机前瞻性研究, 随着大样本随机前瞻性临床试验 BCIRG006 和 HERA 等研究结果的公布, 奠定了化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗已成为

4 HER2 阳性乳腺癌标准的辅助治疗模式对于 HER2 阳性乳腺癌, 靶向治疗的应用在其新辅助治疗策略中至关重要 HER2 阳性乳腺癌病人的新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗, 能使 pcr 率提高约 20% 5 年随访结果亦显示新辅助治疗及辅助治疗中应用靶向治疗的病人较对照组病人具有更高的无事件存活率 (EFS) [17] 荟萃分析结果显示, 对于 HER2 阳性乳腺癌病人, 无论 HR 阳性或阴性, 新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗 [18] 均能提高 pcr 率鉴于上述循证医学证据, 靶向治疗已成为 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗提升疗效改善预后的关键 Neosphere 临床试验证实 HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗中, 化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗所组成双靶向治疗, 较以往 [19] 化疗联合曲妥珠单抗能进一步提高 pcr 率随着 TRYPHAENA 临床试验以及晚期乳腺癌 CLEOPATRA 临床试验的成功开展, 化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向治疗已成为 NCCN 指南中 HER2 阳性乳腺癌的可选新辅助治疗方案 [20] 之一然而, 反观曲妥珠单抗和拉帕替尼所组成的双靶向治疗, 尽管 NeoALTTO 研究中拉帕替尼提高 pcr 率约 20%, 但 NSABP B-41 CAL-GB ALLTO 临床试验的阴性结果使得该组双靶 [21-22] 向治疗方案的应用尚存异议 2.4 三阴性乳腺癌 (TNBC) TNBC 免疫表型为低表达 ER PR 及 HER2, 对内分泌治疗与曲妥珠单抗靶向治疗均不敏感 TNBC 约占乳腺癌的 15% 左右,TNBC 基因分型主要为基底细胞型 (Basal-like), 二者之间有约 85% 的重叠, 但 TNBC 还包含一些其他组织学类型, 如低危 ( 典型 ) 髓样癌及腺样囊性癌, 该肿瘤恶性程度低, 预后较好 Basal-like 型起源于乳腺导管上皮外层肌上皮细胞, 病理组织学分级较差, 多为 3 级, 细胞增殖比例较高, 且多伴 p53 及 BRCA1 突变, 基底细胞标记物 CK5/6 CK-17 也多为阳性其 5 年存活率不到 15%, 临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表, 多见于绝经前年轻病人, 内脏转移脑转移率较高, 其预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大, 复发迅速由于缺乏特异的治疗靶点, 该类型乳腺癌病人往往不能从内分泌治疗及抗 HER-2 的靶向治疗中获益, 所以化疗在 TNBC 的治疗中占有重要地位多项大规模国际多中心临床试验证实紫杉类联合或序贯蒽环类的化疗方案对 TNBC 显示出优于传统蒽环类联合化疗方案但对此类型仍无敏感的化疗药物报道, 目前针对 TNBC 的靶向治疗成为研究热点, 包括 EGFR 抗体类药物小分子单靶点和多靶点酪氨酸激酶抑制剂抗血管生成类药物等联合应用靶向药物与化疗药物有望给病人提供更有效的治疗手段, 从而提高治愈率, 改善预后 3 不同分子分型的预后研究不同分子分型的乳腺癌临床特征及预后均不同国外文献报道,Luminal A 型乳腺癌是最常见的分子亚型, 通常是早期乳腺癌, 且复发风险较低, 对内分泌治疗敏感, 对化疗不敏感, 预后较好 ; Luminal B 型多见于高龄乳腺癌病人, 对内分泌治疗 ( 包括选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂 ) 敏感, 但其化疗敏感性易变, 且无明显集中的临床分期 ;HER2 阳性乳腺癌多为晚期, 有腋窝淋巴结转移倾向, 恶性程度高, 对化疗敏感, 预后差 ; 三阴性乳腺癌常见于晚期年轻和绝经前女性病人, 具有对化疗敏感及易复发转移等特点 [23] 有报道提出,720 例乳腺癌中位随访 70 个月后, Luminal A 型和 Luminal B 型局部复发率差异无统计学意义,HER2 阳性型和三阴性乳腺癌局部复发风险高于 Luminal A 型和 Luminal B 型, 其 5 年局部复发率 Luminal A 型 0.8%(95% CI 0.3%~2.2%), Luminal B 型 1.5%(95% CI 0.2%~10%),HER2 阳性型 8.4%(95% CI 2.2%~30.0%), 三阴性乳腺癌 7.1% (95% CI 3.0% ~16.0%) 与 Luminal A 型相比, HER2 阳性型和 Luminal B 更趋向于多发病灶和腋窝淋巴结转移, 但三阴性乳腺癌的远处转移率 (42.9%) 明显高于 Luminal A 型 (37.1%) HER2 阳性型 (11.4%) 和 Luminal B 型 (8.6%), 且三阴性乳腺癌是预测远处转移的独立预后因素 [24] Carey [25] 等报道,496 例随访期为 8.1~11.2 年乳腺癌病人中 HER2 阳性型和三阴性乳腺癌预后最差,Luminal A 型预后最好分子分型不同的乳腺癌其存活率显著不同 :Luminal A 型最长,Luminal B 型次之, 三阴性乳腺癌最短 [26] 707 综上所述, 乳腺癌是并非由单一因素所导致的疾病, 各分子分型间发病年龄临床特征恶性程度及预后等方面各不相同其中, 发病时淋巴结状况及分子分型是决定预后的主要因素, 淋巴结阳性病人较淋巴结阴性病人的预后差, 类

5 708 Luminal A 型类 Luminal B 型类 HER2 阳性及类三阴性乳腺癌病人的预后依次变差应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案, 最大限度地提高治疗的安全性和有效性, 避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害参考文献 [1] Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,et al. Molecular portraits of human breast tumors[j]. Nature,2000,406( 6797) : [2] Carey LA,Perou CM,Livasy CA,et al. Race,breast cancer subtypes,and survival in the Carolina breast cancer study[j].ja- MA,2006,295(21) : [3] Nielsen TO,Hsu FD,Jensen K,et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma [J]. Clin Cancer Res,2004,10(16) : [4] Cheang MC,Chia SK,Voduc D,et al. Ki67 Index,HER2 status,and prognosis of patients with Luminal B breast cancer[j]. J Nati Cancer Inst,2009,101( 10) : [5] Cuzick J,Sestak I,Baum M,et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[j]. Lancet Oncol,2010,11 (12): [6] Huober J,Cole BF,Rabaglio M,et al. Symptoms of endocrine treatment and outcome in the BIG 1-98 study[j]. Breast Cancer Res Treat,2014,143(1): [7] van de Velde CJ,Rea D,Seynaeve C,et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM):a randomized phase 3 trial[j]. Lancet,2011,377(9762): [8] Goldhirsch A,Wood WC,Coates AS,et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol,2011,22 (8): [9] 李挺. 乳腺癌分子分型及临床意义 [J]. 中国实用外科杂志, 2011,31(10): [10] 刘荫华, 徐玲. 再谈早期乳腺癌诊治需要重视的几个问题 [J]. 中国实用外科杂志,2011,31(10): ,907. [11] Ellis MJ,Coop A,Singh B,et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1-and/ or ErbB-2-positive,estrogen receptor-positive primary breast cancer:evidence from a phase Ⅲ randomized trial[j]. J Clin Oncol,2001,19(18): [12] Kong X,Moran MS,Zhang N,et al. Meta-analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients[j]. Eu J Cancer,2011,47(14): [13] 周波, 谢菲, 杨德启. 乳腺癌分子亚型预测新辅助化疗疗效的研究 [J]. 中国肿瘤临床,2009,36(4): ,206. [14] Carey LA,Perou CM,Livasy CA,et al. Race,breast cancer subtypes,and survival in the Carolina Breast Cancer Study[J]. JAMA,2006,295(21): [15] Hayes DF,Thor AD,Dressler LG,et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer[j]. N Engl J Med, 2007,357(15): [16] Press MF,Sauter G,Buyse M,et al. Alteration of topoisomerase Ⅱ -alpha gene in human breast cancer:association with responsiveness to anthracycline-based chemotherapy[j]. J Clin Oncol,2011,29(7): [17] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadju-vant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): followup of a randomised controlled superiority trial with aparallel HER2-negative cohort [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(6): [18] Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CT- NeoBC pooled analysis[j]. Lancet, 2014, 384(9938): [19] Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[j]. Lancet Oncol, 2012, 13(1): [20] Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase Ⅱ cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): [21] Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial [J]. Lancet, 2012, 379(9816): [22] Robidoux A, Tang G, Rastogi P, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open label, randomised phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(12): [23] Ihemelandu CU, Leffall LD Jr, Dewitty RL, et al. Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal African -American women: age-specific prevalence and survival[j]. J Surg Res, 2007,143(1): [24] Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breastconserving therapy [J]. J Clin Oncol, 2008,26(14): [25] Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al. The triple negative paradox: Primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes [J]. Clin Cancer Res, 2007,13(8): [26] Nakajima H, Fujiwara I, Mizuta N, et al. Prognosis of Japanese breast cancer based on hormone receptor and HER2 expression determined by immunohistochemical staining [J]. World J Surg, 2008,32(11): ( 收稿 )

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的