754 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2018, 43(7) http://www.csumed.org DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2018.07.009 www.csumed.org/xbwk/fileup/pdf/201807754.pdf NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效 黄程辉, 吴慧, 朱海花, 刘兰, 田瑞芳, 许聪, 李晓菲, 王丽惠, 曹科, 曹培国 ( 中南大学湘雅三医院肿瘤科, 长沙 410013 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 NAPD 方案 ( 长春瑞滨 阿糖胞苷 顺铂及地塞米松 ) 治疗复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效和不良反应 方法 :30 例经一线方案化学治疗 ( 以下简称化疗 ) 后的复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者被纳入研究 所有患者采用 NAPD 方案治疗 连续行 2 个化疗周期后评价疗效,1 个周期后评价不良反应, 并进行随访 计算客观有效率 (objective response rate,orr) 临床获益率(clinical benefit rate,cbr) 总生存期(overall survival,os), 无进展生存期 (progress free survival,pfs) 及 1,2,4 年 OS 和 PFS 等, 并行单因素分析确定影响因素 结果 :2 个化疗周期后,ORR 为 56.7%,CBR 为 83.3% 其中 5 例获得完全缓解,12 例获得部分缓解,8 例获疾病稳定 中位 OS 22(1.5~140) 个月,1, 2,4 年 OS 率分别为 59.1%,48.2% 和 40.2% 中位 PFS 为 14(1.5~140) 个月 ;1,2,4 年 PFS 率分别为 56.3%,42.2% 和 31.7% 不良反应主要为骨髓抑制, 分别有 3 例和 1 例发生 III~IV 级白细胞减少和血小板减少, 其中 1 例出现 IV 度血小板下降后脑出血引起化疗相关性死亡 消化道反应主要为 I~II 度 无 III~IV 度心 肝和肾功能损害 结论 :NAPD 方案对复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤疗效确切, 患者对不良反应耐受好, 是一个值得进一步验证的挽救性化疗方案 [ 关键词 ] 长春瑞滨 ; 阿糖胞苷 ; 顺铂 ; 复发难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 ; 挽救化学治疗 NAPD regimen for patients with recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma HUANG Chenghui, WU Hui, ZHU Haihua, LIU Lan, TIAN Ruifang, XU Cong, LI Xiaofei, WANG Lihui, CAO Ke, CAO Peiguo ( Department of Oncology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410013, China ) ABSTRACT Objective: To investigate the clinical efficacy and toxicities for the NAPD regimen (vinorelbine, cytarabine, cisplatin, and dexamethasone) in the treatment of recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma. Methods: A total of 30 patients identified with recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma 收稿日期 (Date of reception):2018-03-05 第一作者 (First author): 黄程辉,Email: hchdoctor@sohu.com, ORCID: 0000-0003-2110-2172 通信作者 (Corresponding author): 曹培国,Email: caopeiguo@csco.org.cn, ORCID: 0000-0002-8828-9755 基金项目 (Foundation item): 湖南省科技计划项目 (2012FJ4344); 中南大学中央高校基本科研业务费专项资金 (1053320171044) This subject was supported by the Science and Technology Project of Hunan Province (2012FJ4344) and the Fundamental Research Funds for the Central Universities of Central South University (1053320171044), China.
NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效黄程辉, 等 755 were enrolled in this retrospective study. The curative efficacy of NAPD regimen was evaluated after 2 consecutive cycles. The toxicities and adverse reaction were evaluated after 1 cycle. The objective response rate (ORR), overall survival (OS), progress free survival (PFS), and the rates of 1, 2, and 4-year OS and PFS were analyzed. The prognosis was evaluated with univariate analysis. Results: The ORR was 56.7% and clinical benefit rate (CBR) was 83.3% after 2 cycles. Five patients achieved complete remission, 12 achieved partial remission, and 8 achieved stable disease. The median OS was 22 (1.5 140) months. The 1, 2, and 4-year OS rates were 59.1%, 48.2%, and 40.2%, respectively. The median PFS was 14 (1.5 140) months. The 1, 2 and 4-year PFS rates were 56.3%, 42.2%, and 31.7%, respectively. The main adverse reaction was myelosuppression. Three patients suffered from grade III IV leukopenia and 1 thrombocytopenia. Grade I II gastrointestinal toxicity was 20%. No heart, liver, and kidney damages at grade III IV were observed. Conclusion: The NAPD regimen is effective and its toxicity is well tolerated for the treatment of recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma. It is a salvage chemotherapy regimen worth to be verified. KEY WORDS vinorelbine; cytarabine; cisplatin; recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma; salvage chemotherapy 近年恶性淋巴瘤尤其是非霍奇金淋巴瘤 (non- Hodgkin lymphoma,nhl) 的发病率有明显的上升趋势, 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 是最常见的病理类型 I~II 期 DLBCL 患者主要治疗手段为化学治疗 ( 以下简称化疗 ) 联合放射治疗 ( 以下简称放疗 ), 晚期 (III~IV 期 ) 患者则以化疗为主 对于复发难治的 DLBCL, 大剂量化疗加自体造血干细胞移植虽然能得到较高的存活率, 但移植条件苛刻, 不良反应较大 [1-2] 靶向治疗和免疫治疗是目前最具前景的治疗手段, 但也因技术要求高 花费大 适用范围有限等而不能广泛实施 [3] 因此常规有效的化疗仍然至关重要 然而由于复发难治性 DLBCL 患者既往接受反复治疗, 不良反应蓄积, 骨髓造血能力和一般状态较差, 可选择的治疗措施有限 目前针对复发难治性 DLBCL 仍无标准的二线化疗方案 本研究回顾性分析 30 例应用 NAPD( 长春瑞滨 阿糖胞苷 顺铂及地塞米松 ) 方案治疗的复发难治性 DLBCL 患者的临床资料, 评价该方案的疗效和安全性, 以期为复发难治性 DLBCL 的二线治疗提供更多的选择 1 对象与方法 1.1 对象回顾性收集 2004 年 1 月至 2016 年 2 月中南大学湘雅三医院收治的经 2~8 个周期 CHOP( 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 ) 或 CHOP 样方案治疗后的复 发难治性 DLBCL 患者 选取具有完整的一般资料, 经病理确诊 免疫组织化学报告完整 并符合纳入标准及排除标准的使用过 NAPD 方案的 DLBCL 患者 30 例 1.2 病例选择及入排标准复发难治 DLBCL 患者的诊断及纳入标准参考文献 [4-5] 复发性 DLBCL 的确定标准 :CHOP 或 CHOP 样方案化疗 2 周期以上达到完全缓冲 (complete remission,cr) 并且持续应用至第 6~8 个周期后停药, 停药至少 1 个月后复发 难治性 DLBCL 的确定标准 : 1) 在治疗的任何时间不能达到 CR;2) 在治疗过程中达到部分缓解 (partial remission,pr) 后 1 个月内疾病进展 (progressive disease,pd);3) 达 CR 后 1 个月内复发者 病例纳入标准如下 :1) 均有可评估病灶者 ;2) 均经病理 免疫组织化学确诊为 DLBCL 且无化疗禁忌证者 ;3) 规律使用 NAPD 方案 2 个化疗周期的患者 ;4) 都曾经使用 CHOP 或 CHOP 样方案化疗 2 个周期者 排除标准 :1) 不符合上述诊断标准者 ;2) 有严重的内科疾病或正处在活动期的传染性疾病, 不能够耐受化疗者 ;3) 精神疾病患者 孕妇 ;4) 病历资料及随访资料不完备者 1.3 治疗方法 30 例患者均接受 NAPD 方案化疗, 具体如下 : 长春瑞滨 25 mg/m 2, 第 1,8 天, 静脉滴注 ; 阿糖胞苷 500 mg, 每日 1 次, 第 2,7 天, 或 200 mg/d, 第 2,6
756 中南大学学报 ( 医学版 ), 2018, 43(7) http://www.csumed.org 天, 静脉滴注 ; 顺铂 20~30 mg/m 2, 第 2~5 天, 静脉滴注 每 3~4 周为 1 个周期 常规对症处理 连续化疗 2 个周期后评价疗效 同步放疗采用美国瓦里安直线加速器 6 MV 光子线, 受累野适形调强照射, 放疗剂量 40~46 Gy 患者对治疗均知情同意 1.4 疗效评价及随访患者在 2 个周期的化疗结束后进行复查 采用 RECIST1.1 疗效评价标准对目标病灶进行评价 客观有效率 (objective response rate,orr) 为 CR+PR 患者所占的比例, 临床获益率 (clinical benefit rate,cbr) 为 CR+PR+SD 患者所占比例 毒性反应参照文献 [6-7] 进行分度 无进展生存期 (progression free survival, PFS) 定义为从 NAPD 方案治疗开始至出现以下任何事件 :1)PD;2) 复发 ;3) 应用任何新的抗淋巴瘤治疗 ;4) 任何原因导致的死亡 总生存期 (overal l survival,os) 定义为从 NAPD 方案治疗开始至最后一次随访或死亡的时间 随访全部入组的患者, 通过电话 住院复查或门诊随访相结合的方式进行, 2016 年 2 月 1 日为随访截止时间, 中位随访时间为 36.2 个月 1.5 统计学处理采用 SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析 近期疗效的比较采用 χ 2 检验, 患者生存率使用 Kaplan- Meier(K-M) 生存曲线, 单因素分析使用 Log-rank 检验, 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 近期疗效在 30 例患者中,5 例 CR,12 例 PR,8 例疾病稳定 (stable disease,sd),5 例 PD ORR 56.7%,CBR 83.3% LDH 值正常的淋巴瘤患者 CBR 高于 LDH 值高者 (94.4% vs 66.7%) 12 例血清 LDH 升高的 DLBCL 患者经两周期 NAPD 方案治疗后,4 例恢复正常,4 例显著降低 ( 表 1) 4 例有 B 症状的患者应用 2 个疗程后症状消失 表 1 30 例 DLBCL 患者临床资料及经过 NAPD 方案治疗的疗效 Table 1 Clinical data of 30 DLBCL patients treated with NAPD regimen 临床特征 n CR/ 例 PR/ 例 SD/ 例 PD/ 例 客观有效 / 例 P 临床获益 / 例 P 性别男 14 2 4 4 4 6 0.153 10 0.102 女 16 3 8 4 1 11 15 年龄 / 岁 <60 19 2 8 7 2 10 0.558 17 0.236 60 11 3 4 1 3 7 8 疾病状态复发 11 3 5 0 3 8 0.177 8 0.236 难治 19 2 7 8 2 9 17 LDH 值正常 18 2 8 7 1 10 0.880 17 0.046 高 12 3 4 1 4 7 8 Ann Arbor 分期 I~II 15 1 7 5 2 8 0.713 13 0.624 III~IV 15 4 5 3 3 9 12 IPI 评分 0~2 18 2 9 6 1 11 0.511 17 0.289 3~5 12 3 3 2 4 6 8 有否同步放疗有 9 3 3 2 1 6 0.469 8 0.593 无 21 2 9 6 4 11 17 原发部位淋巴结内 18 4 7 5 2 11 0.547 16 0.317 淋巴结外 12 1 5 3 3 6 9 合计 30 5 12 8 5 17 25 IPI: 国际预后指数 (international prognostic index)
NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效黄程辉, 等 757 2.2 生存分析 随访至 2016 年 2 月 1 日,30 例患者中 14 例死亡,8 例失访,8 例存活 中位 OS 为 17(1.5~140) 个月,1, 2,4 年的 OS 率分别为 59.1%,48.2% 和 40.2%( 图 1) 中位 PFS 为 13(1.5~140) 个月,1,2,4 年 PFS 率分别为 56.3%,42.2% 和 31.7%( 图 2) 截至 2016 年 2 月 1 日有 5 例 存活期超过 5 年 累积生存率 /% 100 80 60 40 20 0 图 1 30 例复发难治性 DLBCL 患者使用 NAPD 方案化疗后的 OS 曲线 (K-M 曲线 ) Figure 1 OS curve of 30 recurrent refractory DLBCL patients treated by NAPD (K-M curve) 生存函数 删失 24 48 72 96 120 144 OS/ 月 常 Ann Arbor 分期 I~II 期 IPI 0~2 分的患者 OS 及 PFS 情 况明显优于 LDH 值高 Ann Arbor 分期 III~IV 期及 IPI 3~5 分的患者 2.4 不良反应 不良反应主要为骨髓抑制, 其次为消化道反应 及轻度肝 肾功能损害 1 例出现 IV 度血小板下降后 脑出血引起化疗相关性死亡 消化道反应均为 I~II 度, 其他不良反应在停药或对症处理后均好转或消 失 ( 表 3) 表 2 单因素分析结果 (log-rank 检验 ) Table 2 Univariate analysis results (log-rank test) 影响因素 P(OS) P(PFS) 性别 0.220 0.285 年龄 0.209 0.266 疾病状态 0.932 0.868 LDH 值 0.016 0.040 Ann Arbor 分期 0.018 0.042 IPI 评分 0.007 0.048 有无同步放疗 0.211 0.253 原发部位 0.637 0.335 累积生存率 /% 100 80 60 40 20 0 图 2 30 例复发难治性 DLBCL 患者使用 NAPD 方案化疗后的 PFS 曲线 (K-M 曲线 ) Figure 2 PFS curve of 30 recurrent refractory DLBCL patients treated by NAPD (K-M curve) 生存函数 删失 24 48 72 96 120 144 PFS/ 月 表 3 NAPD 方案化疗不良反应 Table 3 Adverse reaction of NAPD regimen 不良反应 I~II 度 III~IV 度总发生率 /% 血液学毒性 III~IV 发生率 /% 白细胞减少 12 3 50.0 10.0 血小板减少 4 1 16.7 3.3 血红蛋白下降 5 0 16.7 0 非血液学毒性恶心 呕吐 6 0 20.0 0 静脉炎 0 0 0 0 肝功能损害 3 0 10.0 0 肾功能损害 3 0 10.0 0 心功能损害 0 0 0 0 中性粒细胞缺乏伴发热 1 0 3.3 0 2.3 不同临床因素对 OS 及 PFS 影响的单因素分析 单因素分析显示 : 患者的 LDH 值 Ann Arbor 分 期 IPI 评分为影响 OS 及 PFS 的因素 ( 表 2) LDH 值正 3 讨论 长春瑞滨属第 3 代长春碱类抗肿瘤药物, 近几年 来应用于多种肿瘤的治疗 顺铂 阿糖胞苷一直都
758 中南大学学报 ( 医学版 ), 2018, 43(7) http://www.csumed.org 是 NHL 二线化疗的主要药物 [8-9] NAPD 方案单药治疗 淋巴瘤有效, 且少有交叉耐药发生及相似的不良反 应, 符合联合化疗的原则 NAPD 方案为一新的化疗 方案组合, 用于 DLBCL 的治疗在国内外鲜见报道 [10] 蔡正文等观察和评价 DHAP( 顺铂 阿糖胞 苷 地塞米松 ) 方案治疗 16 例复发或难治性 NHL 患者 的疗效及不良反应, 结果提示中位 OS 为 12(5~30) 个 [11] 月 李佳等应用 ESHAP( 顺铂 依托泊苷 阿糖胞 苷 甲基泼尼松龙 ) 治疗 39 例复发难治性 NHL 患者, [12] 中位 PFS 为 7(2~20) 个月 Velasquez 等采用 ESHAP 方 案治疗 122 例复发难治性淋巴瘤患者, 中位 OS 为 14 个月 在本研究中经 NAPD 方案化疗后, 复发难治 性 DLBCL 病例获得的中位 OS 和 PFS 分别为 17 和 13 个 月, 均高于上述报道的 DHAP 和 ESHAP 等方案, 提 示 NAPD 方案可有效延长复发难治性 DLBCL 患者的 [13] 生存期, 改善预后 鲁明骞等采用 DHAP 方案治 疗 34 例复发难治性 NHL 患者,ORR 为 50% 本研究 观察 NAPD 方案治疗 30 例复发难治 DLBCL 患者 ORR 为 56.7%,CBR 为 83.3%, 提示 NAPD 方案与 DHAP 方案疗 效相当 在本研究中,χ 2 检验结果显示 : 在各项临床因 素中,LDH 值对 CBR 有明显影响, 推测可能是 LDH 正常的淋巴瘤患者肿瘤负荷较 LDH 高的患者低, 更 容易达到 SD 而增加了 CBR 行同步放 化疗的患者 与单纯化疗的患者比较,ORR,CBR 及生存率等差异 无统计学意义 (P>0.05), 分析可能与难治复发患者放 疗多为姑息性照射, 以控制局部症状为主要目的, 相比初治患者同步放疗剂量偏低, 照射范围偏小有 关 此外, 由于入组病例数偏少, 可能会造成统计 学结果偏倚, 因此需要进行大样本及多中心的临床 验证 NAPD 方案的不良反应主要为骨髓抑制,III~IV 度白细胞 血小板分别减少 10% 和 3.3% 消化道反 应以 I~II 度为主 本研究 30 例患者无 1 例出现严重 [14] 肝 肾功能损害, 均为 I~II 度且可逆 李宇红等 应用的 DHAP 方案治疗复发难治性淋巴瘤,III~IV 度中性粒细胞和血小板分别减少 57.7% 和 80.8% [12] Velasquez 等应用 ESHAP 治疗复发难治性淋巴瘤, 30% 的患者出现中性粒细胞缺乏伴发热,6 例化疗 [15] 相关性死亡,5 例出现永久性肾损害 吴晓雄等 应用 ESHAP 方案治疗 36 例复发难治淋巴瘤患者, 25% 的患者出现 IV 度白细胞减少,55.6% 出现 III 度白 细胞减少,22.2% 的患者血小板低于 30 10 9 个 /L 与 DHAP 或 ESHAP 方案相比,NAPD 方案的骨髓抑 制明显减轻 常规二线化疗方案中阿糖胞苷常为 大剂量使用, 骨髓抑制明显 本研究采用中等剂 量阿糖胞苷连续给药的方式可减轻骨髓抑制, 更 适合既往反复治疗过的复发难治性淋巴瘤患者 本方案将顺铂的用法调整为每天 20~30 mg/m 2, 第 2~5 天连续使用, 明显减轻患者的消化道反应及肾毒性 提示 NAPD 方案治疗复发难治性 DLBCL 患者的不良反应耐受性良好, 是一个低毒的挽救性治疗方案 如何进一步提高 NAPD 方案的有效率 延长患者生存期 改善预后 降低不良反应, 让更多复发耐药患者获益是值得我们进一步探讨的问题 如 CD20 阳性联合利妥昔单抗用药, 改变给药方式等都值得进一步尝试及研究 本研究为单中心回顾性病例分析, 符合纳入标准的样本量较少, 有一定的局限性 为进一步验证 NAPD 方案对复发难治性 DLBCL 的疗效, 应开展临床多中心 前瞻性随机对照研究并进一步做好病例的随访工作 利益冲突声明 : 作者声称无任何利益冲突 参考文献 [1] Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin's lymphoma[ J]. N Engl J Med, 1995, 333(23): 1540-1545. [2] Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-hodgkin's lymphoma[ J]. N Engl J Med, 2013, 369(18): 1681-1690. [3] Chiappella A, Santambrogio E, Castellino A, et al. Integrating novel drugs to chemoimmunotherapy in diffuse large B-cell lymphoma[ J]. Expert Rev Hematol, 2017, 10(8): 697-705. [4] 李明, 王子安. 复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗的新进展 [ J]. 中华全科医学, 2015, 13(6): 1000-1003. LI Ming, WANG Zi an. New progress in the treatment of recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma[ J]. Chinese Journal of General Practice, 2015, 13(6): 1000-1003. [5] 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准 [M]. 2 版. 北京 : 科学出版社, 1998: 349-360. ZHANG Zhinan, SHENG Ti. Diagnostic and therapeutic criteria for blood disease[m]. 2nd ed. Beijing: Science Press, 1998: 349-360. [6] 王冠军. 肿瘤学概论 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2013: 271-272. WANG Guanjun. Introduction to oncology[m]. Beijing: People s Medical Publishing House, 2013: 271-272. [7] 董菲, 庞一帆, 王晶, 等. R±BEACOP 方案对预后不良淋巴瘤的疗效研究 [ J]. 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(8): 858-863. DONG Fei, PANG Yifan, WANG Jing, et al. Efficacy of R±BEACOP
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