2014/07/25 攝護腺癌的全身性治療 台大醫院腫瘤醫學部蔡育傑醫師
攝護腺癌的治療之路 早期 - 密切追蹤 - 手術 ( 傳統 / 腹腔鏡 / 機械手臂 ) - 放射治療 - 其他 : 包括冷凍治療 經直腸高能量超音波 等 復發或晚期 ( 包含轉移 ) - 會先考慮賀爾蒙治療 - 去勢療法出現抗性的攝護腺癌
男性賀爾蒙的作用 下視丘 腦下垂體 睪丸腎上腺 ( 次要 ) 攝護腺 Nat Rev Cancer 2002
1966 年諾貝爾醫學獎得主 for his discoveries concerning hormonal treatment of prostatic cancer ( 因為他在攝護腺癌賀爾蒙治療的發現..) Charles Brenton Huggins
攝護腺癌用賀爾蒙治療的歷史 1941: Huggins and Hodges first treated men with PCa with either orchiectomy or estrogen -> Changes in prostate size and observed that improvements in acid and alkaline phosphatases were associated with cancer-related symptom relief -> Many patients continued to have measurable levels of serum acid phosphatase, following medical or surgical castration -> They considered this a clear indication that androgen production by the adrenal glands was ongoing
賀爾蒙治療的策略 減少血液中雄性素 - 睪丸切除 - 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激 ( 打針 : Leuplin, Diphereline, Zoradex) - 抑制腎上腺分泌雄性素 ( 二側腎上腺切除, ketoconazole, abiraterone) 阻止雄性素與雄性素受體結合 - 口服抗雄性素 : Casodex, Fugerel, Androcur - 新型賀爾蒙 : enzalutamide
睪丸切除 根除性睪丸切除術乃針對睪丸癌的患者 單純性睪丸切除術則是針對攝護腺癌的病患, 要達到荷爾蒙治療的目的 - 不方便出門打針的患者 - 使用注射劑仍無法達到療效的病人 睪丸切除手術可能發生之併發症 : - 傷口血腫 (<1%) - 傷口感染, 疼痛 (<1%) - 陰囊水腫 (<1%) - 其他因內科疾病 老年或麻醉等原因引起之併發症
作用在下視丘的藥物
以柳菩林為例 作用 : 抑制腦下垂體功能及睪丸激素分泌 作用, 來造成血清中男性荷爾蒙降低至去勢濃度, 因此可改善症狀, 並使腫瘤消退 治療 : 每個月注射一次 ( 有的醫院為三個月一次的劑型 ) 禁忌 : 對 GnRH-a 過敏者
注意事項 治療的初期, 體内睪固酮的分泌會有短暫的增加, 比較原有的症狀會有輕微的惡化現象, 但此種情況通常只維持數天 在治療期間, 因為睪固酮的下降, 會引起下列症狀出現 例如 : 熱潮紅 性慾降低 腸胃不適等現象, 但不嚴重 在治療時, 應該按月準時接受注射, 即每間隔 28 天注射一次, 若有遲誤, 只允許在 5 天之内, 這樣才不會對治療效果產生影響 本劑以添附的溶解液調製後, 應立即使用, 以普通注射針筒皮下注射給藥, 每次注射時, 宜變換注射部位, 勿對同一部位反覆注射
攝護腺癌病人賀爾蒙治療的預後 EAU Guideline 2013
( 桃紅色 : 還對去勢療法有效 ) ( 土色 : 去勢療法出現抗性 ) Prostate Cancer Disease Stages<br /> Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting
HRPC versus CRPC Hormone-refractory prostate cancer ( 賀爾蒙無效的攝護腺癌,HRPC): Prostate cancer that is no longer helped by any form of hormone therapy. Castrate-resistant prostate cancer ( 去勢療法出現抗性的攝護腺癌,CRPC): Prostate cancer that is still growing despite the fact that hormone therapy (orchiectomy/ LHRH agonist/ LHRH antagonist) is keeping the testosterone in the body at very low, "castrate" levels. The cancer may still respond to other forms of hormone therapy. American Cancer Society
去勢療法出現抗性的攝護腺癌 (CRPC) 歐洲泌尿醫學會 (EAU) 在 2010 年的定義 Castrate seam levels of testosterone (testosterone < 50 ng/dl or < 1.7 nmol/l) ( 血清中男性賀爾蒙的濃度已經達到閹割值 ) Three consecutive rises of PSA, 1 week apart, resulting in two 50% increases over the nadir, with a PSA > 2 ng/ml ( 每隔一週, 連續三次血清中 PSA 值增加 50% ) Anti-androgen withdrawal for at least 4 weeks for flutamide and for at least 6 weeks for bicalutamide ( 口服男性賀爾蒙對抗治療停止達 4 週或以上 ) PSA progression, despite consecutive hormonal manipulations ( 使用第二線荷爾蒙治療, 血清中 PSA 值仍持續增加 )
美國泌尿學會治療指引 沒有轉移 有轉移 沒有接受過化療 有接受過化療 J Urol. 2013
Index Patient 3: Symptomatic mcrpc with good performance status and no prior docetaxel chemotherapy ( 有症狀, 身體狀況良好, 未接受過化療 ) Clinicians should offer docetaxel. ( 標準 ) Clinicians may offer abiraterone+prednisone. ( 建議 )
結構式及物理性質 Docetaxel 是由天然產生的 taxane (10-DAB) 經化學合成而來, 而 10-DAB 是由歐洲紫杉 (European yew) 的針葉分離所得 Docetaxel 有兩個顯著的優點: 第一 紫杉針葉產生的前驅物足以供給原料來源 第二 docetaxel 比 paclitaxel 較具水溶性, 這性質允許在製劑的處方中可含有良好耐受性之化合物 polysorbate 80
Docetaxel Improves Overall Survival vs Mitoxantrone in mcrpc (TAX 327) Docetaxel q3w HR 0.76 (95% CI 0.62 0.94) p=0.009 Survival benefit despite 20% cross-over to docetaxel in mitoxantrone arm Docetaxel q3w (N=335) Docetaxel q1w (N=334) Mitoxantrone q3w (N=337) 3-year survival rate 18.6% 16.8% 13.5% Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12 Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26:242-5 Berthold D et al Ann Oncol 2008; 19:1749-53
Docetaxel 的臨床療效 Docetaxel q3w + Prednisone Docetaxel weekly + Prednisone Mitoxantrone + Prednisone PSA 下降 45% P=0.0005 48% P<0.0001 32% 疼痛緩解 35% p=0.01 31% P=0.07 22% 生活品質改善 22% p=0.009 23% P=0.005 13% * > 16 points FACT-P score from baseline Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; N Engl 351: J 1502 1512. Med. 2004
Docetaxel (Taxotere, 剋癌易 ) 常見副作用 : 比較容易會有感染的危險性 噁心 嘔吐 比較容易出血 落髮 腹瀉 手腳麻木或腫脹
Index Patient 5: (Symptomatic) mcrpc with good performance status and prior docetaxel chemotherapy ( 有症狀, 身體狀況良好, 有接受過化療 ) Clinicians should offer treatment with abiraterone + prednisone, enzalutamide or cabazitaxel. ( 標準 )
Carbazitaxel (Jevtana) 臨床使用適應症 : 美國 FDA 核准使用在末期轉移性攝護腺癌接受 Docetaxel 治療無效後之第二線化學治療用藥 用法 : 每三星期給藥一次, 每次 25mg/m2, 再加上 prednisone 10mg/ 天 副作用 骨髓抑制 : 嗜中性白血球減少 血小板減少 胃腸反應 : 噁心 嘔吐 腹瀉 掉髮反應 其他反應 : 疲倦 味覺不佳 周邊神經炎 關節疼痛 效果 : 與 mitoxantrone + prednisone 做比較, 平均存活期可以增加 2.4 個月 (15.1 vs 12,7 months) 可以改善 PSA 指數及減輕骨轉移之疼痛 (14.4% vs 4.4%)
正常情況下雄性素分泌的比例 性腺功能正常的男性 大約 10% 的雄性素才是由腎上腺所分泌 腎上腺 攝護腺腫瘤 大部分雄性素於睪丸內合成 ( 約 90%) 睪丸 Ref: Zytiga monograph
去勢男性雄性素分泌的情形 腎上腺 去勢男性去勢之後, 腎上腺是雄性素的主要來源 攝護腺腫瘤細胞會將腎上腺的雄性素前驅物 (DHEA 和 androstenedione) 轉變成睪固酮和 DHT, 並產生內源性的雄性素, 以刺激其生長 攝護腺腫瘤 大部分雄性素於睪丸內合成 ( 約 90%) 睪丸 Ref: Zytiga monograph
(Abiraterone: 抑制腎上腺及癌細胞內雄性素分泌 ) Abiraterone inhibits CYP17:<br />17α-hydroxylase/17,20-lyase Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting
認識澤珂 (Zytiga ) ( 又稱阿比特龍 ) 澤珂 Zytiga (abiraterone acetate) 為治療晚期轉移性攝護腺癌的處方藥物, 必須與類固醇 (prednisone 或 prednisolone) 合併服用 而併用類固醇的目的在於減緩澤珂 Zytiga 造成的不良反應 澤珂 Zytiga 的作用機轉為抑制類固醇生成途徑中的 CYP17A 酵素, 進而抑制睪固酮 ( 男性荷爾蒙 ) 生成, 而澤珂 Zytiga 是全世界上市藥品中, 第一個能同時抑制睪丸 腎上腺及攝護腺腫瘤三處的睪固酮分泌, 從而抑制腫瘤生長的口服抗癌藥物
澤珂 Zytiga 的建議劑量及服藥方式 在澤珂 Zytiga 治療期間, 正在接受定期 ( 如每個月或每 3 個月 ) 荷爾蒙針劑 (GnRH 促進劑 ) 注射者, 仍應持續打針
高血壓 低血鉀及體液滯留 澤珂 Zytiga 的作用機轉會促使體內礦物皮質激素濃度升高, 並可能導致高血壓 低血鉀和體液滯留 和類固醇併用, 可降低這些不良反應的發生率與嚴重度 原本患有心臟衰竭 最近曾發生心肌梗塞, 或患有心室心律不整的病患, 可能會因藥物影響, 導致血壓升高 低血鉀或體液滯留, 而使病況惡化, 所以接受治療時應特別留意, 應至少每個月接受一次監測 建議在服甩澤珂 Zytiga 之前與治療期間, 先將高血壓控制好, 並矯正低血鉀的問題
肝指數上升 接受澤珂 Zytiga 治療的病人, 有少部分會出現肝功能指數 (ALT 或 AST) 異常升高的現象, 而且通常發生在開始治療後的最初 3 個月內 治療前指數就異常升高的病人, 比較容易出現肝功能異常 服用澤珂 Zytiga 前, 應先檢測 ALT 與 AST 及總膽紅素, 並於最初三個月治療期間每兩週檢測一次, 之後亦應每月檢測一次
賀爾蒙治療的策略 減少血液中雄性素 - 睪丸切除 - 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激 ( 打針 : Leuplin, Diphereline, Zoradex) - 抑制腎上腺分泌雄性素 ( 二側腎上腺切除, ketoconazole, abiraterone) 阻止雄性素與雄性素受體結合 - 口服抗雄性素 : Casodex, Fugerel, Androcur - 新型賀爾蒙 : enzalutamide
口服抗雄性素
(Enzalutamide/MDV3100: 阻斷雄性素受體功能 ) 1. 為傳統抗雄性素作用 2.+3. 為 Enza 新的作用 <br />Enzalutamide an AR signalling inhibitor: targets multiple steps in the (AR) signaling pathway<br /> Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting
Index Patient 2: Asymptomatic or minimallysymptomatic mcrpc without prior docetaxel chemo ( 沒有症狀, 身體狀況良好, 沒有接受過化療 ) Clinicians should offer abiraterone+prednisone, docetaxel or sipuleucel-t. ( 標準 ) *2014 新增 : enzalutamide
Principle of Sipuleucel-T (APC8015) (PA2024) - Patients receive 3 leukapheresis procedures (at weeks 0, 2, and 4) and infusion of sipuleucel-t or placebo 3 days later - After acetaminophen and an antihistamine, patients receive iv sipuleucel-t or placebo approximately 60 min and observation > 30 min Nat Rev Immunol. 2010
結論 對於轉移或復發的攝護腺癌, 賀爾蒙治療是第一線的標準治療 針對去勢療法出現抗性的攝護腺癌 (CRPC) 有很多新藥 - 健保有給付的 : 歐洲紫杉醇 ( 剋癌易 ) - 可自費使用的 : 澤珂 ( 阿比特龍 ) Jevtana
謝謝大家 歡迎發問