血液腫瘤健康講座 慢性骨髓性白血病的過去 與未來對策 馬偕醫院血液腫瘤科 張明志醫師 2015-7-4 階梯教室
脾腫大 白血病
認識白血病 人體內有許多白血球, 可以幫助抵抗外來病毒和細菌 若未成熟的白血球大量增生, 導致正常血球數量降低 功能衰退, 就稱為白血病 依據異常增生的白血球種類以及發病程度, 可細分為四種白血病 : 急性淋巴性白血病 (ALL) 慢性淋巴性白血病 (CLL) 急性骨髓性白血病 (AML) 慢性骨髓性白血病 (CML)
Epidemiology of Haematological Malignancies in Taiwan (2003) Rank New Case (number) Incidence (/10 5 persons) Mortality (/10 5 persons) In All Cancer (%) 1 NHL 1593 6.60 4.36 2 2 AML 489 2.03 NA NA 3 MM 345 1.41 1.12 0.5 4 ALL 217 1.15 NA NA 5 CML 181 0.74 NA NA 6 HL 128 0.55 NA NA 7 CLL 81 0.33 NA NA NA, not available Huang et al, Cancer 2007
Leukemia Patients (2008 Taiwan Cancer Registry) 17% 19% ALL 10% CLL AML CML 54%
盛行率 標靶治療率
主要診治重點 慢性骨髓性 CML 如何診斷 骨髓穿刺, 切片 : 病理及細胞檢查 染色體分析 分子細胞測定 QT-PCR, RQ-PCR 血中濃度測定 基因突變分析
慢性骨髓性白血病發病原因 人體內有 23 對染色體, 染色體上面有許多基因, 基因會決定人體各種細胞的表現方式 若染色體發生異常, 使得第 9 號染色體上的 ABL 基因改接到第 22 對染色體上的 BCR 基因, 就會產生新的 費城染色體 費城染色體上帶有 BCR-ABL 基因, 會造成體內白血球異常增生及分裂 t(9;22) 費城染色體
慢性骨髓性 CML 亞型 費城染色體陽性 : 95%, t(9;22)(q34;q11) b2a2: p190 b3a2: p210 e19a2: p230 e1a2 費城染色體陰性 : 5%, CNL, atypical CML CML/MPN( TET2, ASXL1, IDH1/2)
慢性骨髓性白血病 (CML) 的症狀 20-40% 毫無症狀 非特異性症狀 : 容易倦怠 體重減輕 食慾不振 發燒 頭痛頭暈聽力視力障礙 脾臟腫大 : 八成 ; 腹脹 腹痛 抽血異常 : 白血球過多 血小板過多 不成熟的白血球
慢性骨髓性白血病的病程變化 慢性期 加速期 血液或骨髓中有 10 19% 芽細胞 血液或骨髓中有 >20% 白血球 血小板 <10 萬或 > 1 百萬 出現其他新的染色體異常 急性期 >20% 的芽細胞 其他器官組織有芽細胞侵犯浸潤 萬一疾病惡化至加速期或急性期, 將大幅衝擊 CML 存活時間!! 應積極接受治療, 遵從醫囑服藥, 以避免疾病惡化!!!!
CML 治療史 (1) 1845 Dr Bennett, Virchow Dx CML 1850 砒霜 (1882 Conan Doyle,Lancet) Fowlers solution 1920 脾臟放射治療 1960 busulfan 1975 hydroxyurea 1985 干擾素 1990 骨髓移殖 1997 homoharrintonine(hht) 2000 一代標靶藥物基立克 imatinib( 口服, 一天一次 ) 2005 二代標靶藥物泰息安 tasigna ( 口服, 一天二次 ) 2006 柏萊 sprycel( 口服, 一天一次 ) 2011 ponatinib (T315i), bosutinib
CML 治療史 (2) 基利克
Survival Probability (All Ph+ CML Disease Phases) 標靶藥物治療顯著地延長 CML 存活時間 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 一線第二代標靶治療 2008-2014 2002-2008, imatinib a 一線第一代標靶治療 二線標靶骨髓移殖 1997-2008, IFN- or SCT plus 2nd - line imatinib b 骨髓移殖 1995-2008, IFN- or SCT c 干擾素 Best available therapy 5-year OS Imatinib a 93% IFN- or SCT plus 2nd - line imatinib b 71% IFN- or SCT c 63% IFN- 53% Hydroxyurea 46% Busulfan 38% 化療 1986-2003, IFN- 1983-1994, Hydroxyurea 2010 2000 1990 1980 1970 0.0 1983-1994, Busulfan 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Years After Diagnosis 1960 a CML IV; b CML IIIA; c CML III. IFN-, interferon-alpha; OS, overall survival; SCT, stem cell transplant. Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.
CML 標靶治療歷史 Signal transduction therapy 1992 Alexander Levitzki proposed small molecule tyrphostins 抑制 ABL-1 1996 Ciba-Geigy synthesize STI-571, Matter, Zimmermann Oregon Univ: Brian Druker established the role of TKI in CML
June Brian Druker, M.D., launches Phase I of the clinical trial for STI571 (which would later become Gleevec) John Kuriyan Discover Why Experimental Leukemia Drug, STI-571, is Effective September 15, 2000 Science News
tyrphostins STI-571 高三尖杉酯碱
CML 的口服標靶藥物 (TKI) 基利克 泰息安 柏萊 19
CML 治療史 (3) 90 年代以前 : 化療 干擾素 90 年代 : 化療 干擾素 骨髓移植 21 世紀 : 標靶藥物 平均存活 3.5-5 年 十年平均存活 45% 十年平均存活 88%
存活率大大提升 預估 8 年總生存率為 85% ( 參考慮 CML 相關死亡為 93%) 生存 : 與 CML 相關死亡總生存 自隨機分組開始的時間 ( 月 ) 臨床研究 IRIS 試驗結果
慢性骨髓性白血病 該做哪些追蹤檢查 3. 分子學檢查 分子檢查可確認體內癌症基因減少的情況 檢查方式為採取血液細胞, 進行基因分析 通常每 3 個月抽血檢查 1 次 癌症基因的檢查結果, 有 2 種方式表示 : BCR-ABL 基因數量的百分比 BCR-ABL 基因減少的對數值 理想目標為 12 個月內控制血液中癌症基因含量低於 1/1000 ( 癌症基因減少 3 個對數值 ), 稱為 主要分子學緩解 (MMR) 達到主要分子學緩解前, 建議每 3 個月做一次檢測 ; 之後每 6 個月做一次
分子學反應監測 治療反應較差 治療反應較佳 血液中癌症基因的含量比例 癌症基因減少的對數值 1/1 0 1/10 1 1/100 2 1/1000 3 1/10000 4 3.2/100000 4.5 > 1/100000 >5 相對應的療效反應 部分染色體緩解 (PCyR) 完全染色體緩解 (CCyR) 主要分子學反應 (MMR) 深度分子學反應 (MR4) 深度分子學反應 (MR4.5) 完全分子學反應 (CMR)
慢性骨髓性白血病 (CML) 的治療要求 血液相緩解 染色體緩解 基因緩解 完全基因緩解 CMR Hughes TP, 2010 ASH
越深度的療效反應, 越能有效降低 CML 疾病惡化的風險 C M L 疾病惡化的發生案件數 12 10 8 6 4 2 0 ENESTnd 追蹤四年 CML 疾病惡化之案件數統計 11 4 未達 CCyR CCyR MMR/MR4 MR4.5 2 唯一沒有疾病惡化的案例 0 Kantarjian et al., Lancet 2011;12:841-851.; Saglio et al. Blood. 2009;114 [LBA-1].; Hughes et al. Blood. 2010;116 [abstract 207].; Saglio et al. Blood. 2011;118 [abstract 452].; Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;120(21):[abstract 1676].
Molecular Monitoring Experience in NTUH MMR at 18M improves EFS and PFS Imatinib first-line treatment in CML-CP patients in NTUH, n=87 (2004-2009) EFS PFS MMR, 95% (n=32) No MMR, 48% (n=27) PFS P=0.003 OS MMR, 100% (n=32) No MMR, 76% (n=27) P=0.014 * One MMR patient DC IM to get pregnant, then lost MCR; after delivery, achieved CMR again with IM
Expectations on Imatinib: IRIS 8-Yr Update Shows 37% Have Unacceptable Outcome No CCyR: 17%* Sustained CCyR on study: 53% Lost CCyR: 15%* Safety: 5%* *Unacceptable outcome. Deininger M, et al. ASH 2009. Abstract 1126. CCyR + other: 7% Lost & regained CCyR: 3%
3 個月內癌症基因含量低於 1/10, 日後達到 MMR 的機率相對提高! 100% 兩年後達 80% 到主要 60% 分子學緩 40% 解 20% (MMR) 的比例 0% 三個月內癌症基因含量低於 1/10 三個月內癌症基因含量高於 1/10 80% 29% 58% 21% 76% 16% 66% 19% 泰息安 600mg/d 基利克 400mg/d 柏萊 100mg/d 基利克 400mg/d ENESTnd 1 DASISION 2 1. Hochhaus A, et al. ASH 2012, Abstract 0167; 2. Hochhaus et al, ASH 2011, Abstract 2767
CML 治療標的為何? 一個月 CHR 血液學緩解 三個月基因量 <10% (McyR, PcyR) 六個月基因量 <1% (CcyR) 十二個月基因量 < 0.1%( MMR, 0.032%) MR 4.0, MR4.5 CMR: undetectable or over MR5.0 維持 ELN 指南反應里程碑, 基因穩定
維持在主要分子學緩解 (MMR) 能顯著降低不良事件與疾病惡化 無事件存活率 疾病惡化 MMR no MMR MMR no MMR 100% 80% 85% 84% 91% 79% 95% 75% 100% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 0% 6 個月 12 個月 18 個月 20% 0% 3.8% 7.0% 10.1% 9.9% 1.0% 0.9% 6 個月 12 個月 18 個月 Blood. 2010;116(19):3758-3765
仍有多數病患無法靠基立克達到理想的治療反應... 需更換治療! 61% 31% 8% Saglio G, et al. EHA 2011. Abstract 145.
慢性骨髓性白血病的治療目標 根據 2013 年最新公布的歐洲 CML 治療指引, 建議要儘早達到理想的治療目標 治療後 3 個月 : 異常細胞量應降至不多於百分之十 (PCyR) 治療後 6 個月 : 異常細胞量應降至低於百分之一 (CCyR) 治療後 1 年 : 異常細胞量應降至低於千分之一 (MMR) 不多於百分之十也可以接受 2014 MDACC 務必掌握 3-6 個月治療關鍵時刻!!!
PFS according to BCR-ABL transcript levels at 6 months. 6m: McyR 3Yr PFS: 94%(+) vs 83%(-) (p=0.028) 12m: MMR OS : 97% (+)vs 94%(-) (p=0.664) 69% 19% 11% 49% 34% 17% Elias Jabbour et al. Blood 2014;123:494-500 2014 by American Society of Hematology
CML 治療最應擔心的事 反應遲緩 達不到三及六個月里程碑 無法達到 CcyR, MMR 中途失去分子反應,>1log 上升 原本良好反應者失去 CcyR, 良好反應者, 卻失去血液學反應, 產生基因突變 轉變為加速期或急性芽細胞危象
Annual Event Rates on the Imatinib Arm (IRIS): Majority Occur Relatively Early % With Event KM estimated EFS at 8 years = 81% KM estimated rate without AP/BC at 8 years = 92% 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3.3 1.5 7.5 2.8 4.8 1.6 1.7 0.9 0.8 1 2 3 4 5 6 7 8 Year 0.5 0.3 0 Event Loss of CHR, Loss of MCR, AP/BC, Death during treatment AP/BC *Total events (n=3) including two CML-unrelated deaths (n=2), and one patient with progression to AP/BC Deininger et al. ASH 2009, Abstract 1126 2.0 0.4 1.2 * 0.4
CML 失去療效可能原因 高 Sokal 危險群 OCT1: 血中濃度不足 (PK) TKI 療效不足 服藥順從性不佳 藥物耐受性不佳 : intolerance 自行停藥 長期服藥後產生抗藥性 基因突變 其他共病因素影響
CML 失去療效解決方法 加強服藥順從性 提高劑量, 加強副作用控制 服藥方法與食物進食影響 換藥 : 二代標靶藥 基因突變圖譜測定 發生費城染色體以外其他之突變 三代標靶藥 幹細胞移植 加入臨床試驗
順從性好 順從性差
Mr 27 y/o xxxx Sprycel 柏萊 100mg/d 三個月 六個月
台大 + 馬偕 + 成大醫院 100% 6 9 12 18 24 36 48m 80% 60% 40% 20% <CCR CCR MMR CMR 0% 6m 9m 12m 18m 24m 36m 48m N= 133 130 158 131 121 88 70
Patients Alive, % Impact of Survival after CML Progression to AP/BC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 轉變為加速期或急性芽細胞危象 Median survival 10.5 months Progressed = 34 Died = 23 Alive = 11 0 0 6 12 18 24 30 36 Time Since Progression, Months Data cutoff: 27Jul2011. 45 Kantarjian HM, et al. JCO. 2012;30(15s):418s [abstract 6509].
標靶藥物已成為 CML 的主要治療用藥 標靶藥物 ( 酪胺酸激酶抑制劑,Tyrosine Kinase Inhibitor, TKIs): CML 患者體內多了異常的癌症基因 (BCR-ABL), 導致酪胺酸激酶過度活化, 因而產生癌化的白血球 酪胺酸激酶抑制劑可藉由阻斷酪胺酸激酶的活性, 來防止癌化的白血球增生, 達到治療目的 目前台灣健保已給付三種標靶藥物用於第一線或第二線治療第一代 : 基立克第二代 : 泰息安 柏萊
第二代 TKI 能更有效的抑制 CML 癌症基因 dasatinib 第二代的 TKI 針對基因突變的情況做了部分修正, 使新的藥物分子可以更專一的與 BCR-ABL 結合, 故更能克服抗藥性問題
年齡服藥習慣心臟血壓糖尿病高血脂 PAOD 水腫 如何選擇 TKI 標靶藥 一線 基立克泰息安柏萊 二線 泰息安 柏萊 柏萊 基立克 泰息安 三線 柏萊 骨髓移殖 泰息安 ponatinib 骨髓移殖 Ponatinib 臨床試驗
第二代 TKI 效果快, 幫助較多的病患掌握 3 個月關鍵治療時刻 基立克 400mg/ 天泰息安 600mg/ 天柏萊 100mg/ 天 ENESTnd 1 DASISION 2 1. Saglio G, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 92; 2. Cortes J, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 653
第二代 TKI 顯現較好的治療反應 基立克 400mg/ 天泰息安 600mg/ 天柏萊 100mg/ 天 ENESTnd 1 DASISION 2 1. Saglio G, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 92; 2. Cortes J, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 653
第二代 TKI 降低疾病惡化與基因突變的風險 基立克 400mg/ 天泰息安 600mg/ 天柏萊 100mg/ 天 (%) ( 人 ) CML 疾病惡化 BCR-ABL 基因突變 ENESTnd 1 DASISION 2 ENESTnd 1 DASISION 2 1. Saglio G, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 92; 2. Cortes J, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 653
是否有機會完全治癒慢性骨髓性白血病? 達到完全分子學反應 (CMR)? 完全清除體內的癌症基因 (BCR-ABL)? 不用繼續服藥? 疾病完全緩解, 永遠不再復發?
接受第一代 TKI 治療, 達到並維持 CMR 兩年後停藥, 仍有六成病人會復發 STIM 接受基立克治療三年以上, 達到並維持完全分子學反應 (CMR) 且體內無殘存 BCR-ABL 基因至少兩年的 CML 病人 追蹤觀察停藥後, 失去 CMR / BCR-ABL 復發的機率 100 位病人停止服用基立克 停藥第一年每 1 個月追蹤 RT-PCR 停藥第二年每 2 個月追蹤 RT-PCR 停藥二年後每 3 個月追蹤 RT-PCR 必須持續接受 TKI 治療, 達到並維持 MR4.5 或 CMR 兩年以上, 才有停藥或治癒的機會 在最新臨床證據發表前, 無法證實停藥的安全性, 治療期間千萬不可隨意 停止服用藥物, 以避免 疾病突然惡化威脅生命 失去完全分子反應的比例 (%) 55% 57% 59% 61% 停藥後復發 停止基立克治療的時間 ( 月 ) Mahon F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1029-35; Mahon F, et al. Blood. 2013;122(21), Abstract 255
CML 已經是慢性病 CML 可不可以治癒? 需不需要移植? 可不可以隨便停藥 劑量不足會如何? 可不可以生小孩? 服藥有副作用該如何? 需更換治療! 時機為何? 3m>10%, 6m>1%, 12m<CCyR, 18m<MMR, any time loss MMR( 三對數 ) Any time increase 1 log RQ-PCR 分子反應 出現特殊基因突變
CML 的未來 維持 MMR 者 : 90-95% 沒事 CMR 者 : 或許 20% 嘗試停藥, 一半成功 預估 10-20% 一生中有基因突變可能 第三代 TKI 上市針對 T315i 突變 學名藥在台灣上市 六個月指標比三個月重要 新增病例逐漸攀升
謝謝聆聽