496 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(6) http://www.gjbl.net DOI:10.3969/j.issn.1673-2588.2013.06.009 http://www.gjbl.net/gjblkx/fileup/pdf/201306496.pdf 贝伐单抗联合化学药物治疗耐药晚期非小细胞肺癌 刘显红, 张爽, 王俊凤, 王胜, 张蕊, 张洋, 张良, 程颖 ( 吉林省肿瘤医院内科, 长春 130012) [ 摘要 ] 目的 : 探讨贝伐单抗联合化学药物治疗耐药晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 的疗效及安全性 方法 : 对 2011 年 1 月至 2012 年 9 月收治的 9 例耐药晚期 NSCLC 患者给予贝伐单抗联合化疗治疗, 其中多西他赛联合贝伐单抗 3 例 培美曲塞二钠联合贝伐单抗 5 例 紫杉醇联合贝伐单抗 1 例 每例患者均完成 2 个周期以上治疗, 观察其近期疗效及安全性 结果 : 9 例患者中,3 例部分缓解 无进展生存期 2~12 个月, 总生存期 4~16 个月 主要不良反应有骨髓抑制 下肢静脉血栓 充血性心力衰竭 血压升高 消化道反应以及脱发 结论 : 贝伐单抗联合化疗治疗耐药晚期 NSCLC 取得较好疗效, 毒性可以耐受 [ 关键词 ] 非小细胞肺癌 ; 化学药物治疗 ; 贝伐单抗 ; 耐药 Combination of bevacizumab with chemotherapy for treating drug-resistant advanced non-small cell lung cancer LIU Xianhong, ZHANG Shuang, WANG Junfeng, WANG Sheng, ZHANG Rui, ZHANG Yang, ZHANG Liang, CHENG Ying (Department of General Medicine, Cancer Hospital of Jilin, Changchun 130012, China) Abstract Key words Objective: To evaluate efficacy and safety of chemotherapy combined with bevacizumab for drug-resistant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: Nine patients with resistant advanced NSCLC were treated by bevacizumab combined with chemotherapy from Jan. 2011 to Sep. 2012, whereas 3, 5 or 1 patient was chosen for chemotherapy with docetaxel, pemetrexed disodium or paclitaxel, respectively. Each patient had completed 2 or more treatment cycles. The clinical efficacy and safety of the treatment were evaluated according to RECIST1.1. Results: Three of 9 patients showed partial remission. The progression-free survival varied from 2 to 12 months, and overall survival varied from 4 to16 months. The main side-effects were bone marrow inhibition, lower limb vein thrombus, congestive heart failure, hypertension, gastrointestinal tract reaction and alopecia. Conclusion: Combination of bevacizumab with chemotherapy is an alternative treatment for drug-resistant advanced NSCLC and the toxicity can be tolerated. non-small cell lung cancer; chemotherapy; bevacizumab; drug resistance 收稿日期 (Date of reception):2013 08 12 作者简介 (Biography): 刘显红, 主任医师, 主要从事肿瘤内科方面的研究 通信作者 (Corresponding author): 程颖,Email: chengying@csco.org.cn
贝伐单抗联合化学药物治疗耐药晚期非小细胞肺癌刘显红, 等 497 肺癌是当今世界上发病率及病死率最高的恶 性肿瘤之一 [1], 其中非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 占肺癌总发病率的 80% [2] 对 于一线及二线全身化学药物治疗 ( 化疗 ) 及小分子 络氨酸激酶抑制药 (tyrosine kinase inhibitors,tki) 治疗失败后再复发或再进展的三线及三线以上药物治疗的晚期 NSCLC 治疗的有效率极低 如何提高耐药的晚期 NSCLC 的疗效是目前研究的热点 抗血管生成药物异军突起 [3-5], 贝伐单抗作为一种半衰期较长的人源化单克隆抗体, 可抑制血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 阻断肿瘤血管生成从而达到抗肿瘤作用 2006 年 10 月, 贝伐单抗被美国食品药品管理局 (FDA) 批准联合紫杉醇 卡铂化疗方案用于晚期非鳞型 NSCLC 的一线治疗 吉林省肿瘤医院自 2011 年 1 月至 2012 年 12 月采用贝伐单抗联合化疗治疗耐药的晚期 NSCLC9 例, 取得一定疗效, 现报告如下 1 资料与方法 1.1 一般资料采用贝伐单抗联合化疗治疗耐药晚期 NSCLC 9 例, 男性 5 例, 女性 4 例 ; 年龄 47~79( 中位年龄 58) 岁 ; 均经病理及细胞学证实为 NSCLC, 其中腺癌 8 例, 鳞癌 1 例 ; 其中 EGFR 突变 3 例, 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 野生型 4 例,EGFR 突变未知 2 例 转移情况 : 淋巴结转移 7 例 胸膜转移 3 例 双肺转移 2 例 脑转移 2 例 骨转移 2 例 二线药物化疗 9 例 既往一线 二线 三线及三线以上药物治疗情况见表 1: 以多西他赛为主的方案 4 例, 以紫杉醇为主的方案 1 例, 以长春瑞滨为主的方案 1 例, 以培美曲塞二钠为主的方案 4 例, 以吉西他滨的为主的方案 4 例, 口服吉非替尼后出现病情进展 5 例, 口服厄洛替尼治疗进展 3 例,1 例患者先口服吉非替尼进展后换药口服厄洛替尼进展 ; 合并高血压 2 例, 冠状动脉硬化性心脏病 2 例, 糖尿病 1 例 表 1 患者既往治疗情况 Table 1 Patients with previous treatment 患者编码 病理类型 EGFR 状态 一线药物治疗方一线药物治疗时二线治疗药物三线 三线以上药二线药物治疗案间 / 月时间 / 月物治疗 1 腺癌 野生 紫杉醇 + 顺铂 2 厄罗替尼 7 2 腺癌 未知 厄罗替尼 6 吉西他滨 + 顺铂 + 卡氮芥 1 多西他赛 + 顺铂 + 卡氮芥 替莫唑胺 3 腺癌 突变 培美曲塞 + 卡铂 4 吉非替尼 24 4 腺癌 突变 培美曲塞 + 顺铂 5 吉非替尼 6 厄罗替尼 5 鳞癌 野生 长春瑞滨 + 顺铂 9 多西他赛 4 吉非替尼 6 腺癌 野生 吉西他滨 + 顺铂 8 培美曲塞 4 厄罗替尼 7 腺癌 野生 吉西他滨 + 顺铂 2 多西他赛 3 吉非替尼 8 腺癌 未知 培美曲塞 + 卡铂 2 吉非替尼 3 9 腺癌 突变 吉西他滨 + 顺铂 4 多西他赛 4 吉非替尼 1.2 治疗方法 9 例患者中多西他赛联合贝伐单抗 3 例 培美曲塞二钠联合贝伐单抗 5 例 紫杉醇联合贝伐单抗 1 例 贝伐单抗 7.5 mg/kg, 培美曲塞二钠 500 mg/m 2 紫杉醇 175 mg/m 2, 多西他赛 75 mg/m 2, 每例患者均完成 2 个周期以上的治疗 1.3 评价标准治疗 2 个周期后评价近期疗效, 实体瘤近期疗效评价采用 RECIST1.1 [6] 版标准, 分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解(partial response,pr) 稳定(stable disease,sd) 进展 (progressive disease,pd) 不良反应评价根据美国国立癌症协会通用毒性标准 NCI CTC V3.0 版分为 1~4 级 [7] 无进展生存期(progression-free survival, PFS) 为治疗开始至疾病进展时间 ; 总生存期 (overall survival,os) 为患者自接受贝伐单抗联合化疗起至患者死亡或末次随访时间 2 结果 2.1 客观疗效 9 例患者中完成 2 个周期治疗 2 例 完成 4 个周期治疗 4 例 完成 6 个周期治疗 3 例 无 1 例 CR 患
498 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(6) http://www.gjbl.net 者,3 例 PR,4 例 SD,2 例 PD PFS 2~12 个月 ; 随访到 2013 年 4 月 1 日为止 OS 4~16 个月 EGFR 突变情况与近期疗效 PFS 及 OS 关系见表 2 随访时间截止至 2013 年 4 月 1 日, 至随访结束时仍有 4 例患者处于生存状态,1 例患者仍处于无进展生存状态 2.2 不良反应主要不良反应见表 3, 表现为乏力 血液学毒性 脱发 消化道不良反应 血压升高 下肢静脉血栓 心力衰竭 表 2 EGFR 突变情况与近期疗效 PFS 及 OS 的关系 Table 2 Relation of EGFR mutations with the short-term efficacy, PFS, and OS 突变类型 n CR/ 例 PR/ 例 SD/ 例 PD/ 例 PFS/ 月 OS/ 月 突变型 3 0 2 1 3.0,5.0,9.0 4.0,13.0,13.0 野生型 4 0 0 2 2 2.0,2.0,5.0,6.0 7.0,8.0,8.5,8.5 未知 2 0 1 1 0 10.0,12.0 15.0,16.0 随访时间截止至 2013 年 4 月 1 日, 至随访结束时仍有 4 例患者处于生存状态,1 例患者仍处于无进展生存状态 表 3 9 例患者治疗后的不良反应 / 例 Table 3 Side-effects after treatment in 9 patients/no. 不良反应 1 级 2 级 3 级 4 级 粒细胞下降 0 1 2 0 血小板下降 3 2 0 1 下肢静脉血栓 1 0 0 0 充血性心力衰竭 1 0 0 0 高血压 1 0 0 0 恶心 呕吐 1 0 0 0 脱发 3 0 0 0 3 讨论 目前晚期 NSCLC 治疗经全身化疗及小分子 TKI 靶向治疗后均会出现继发性耐药, 如何解决继发耐药为目前亟待解决的问题 对于三线及三线以上药物治疗耐药的晚期 NSCLC 的治疗缺乏有效的治疗手段 2013 版美国国家癌症综合网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南中对于晚期 NSCLC 患者采用三线及三线以上的药物治疗被推荐为最佳支持治疗 在临床工作中对于三线及三线以上的药物治疗可以选择以下几种方法 :1) 一线及二线未应用的药物 ;2) 不可逆 TKI;3) 多靶点的药物 ;4) 不同靶向药物的联合应用 ;5) 靶向药物与化疗的联合应用 ;6) 最佳支持治疗 ;7) 参与临床试验 血管新生过程被认为存在于许多常见肿瘤类型中 [8], 肿瘤血管由于是异常机制形成, 与正常血管存在显著的差别 [9],30%~40% 的 NSCLC 存在 VEGF 的表达及高活性状态 [10] 在 [10-11] 过去的十年中, 几项研究证明 VEGF 影响着 NSCLC 的肿瘤行为 贝伐单抗作为抗血管生成药物已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究 领域 [12] 肺癌是血管依赖性肿瘤 ECOG 4599 研 [13] 究是一项大样本 Ⅲ 期随机对照临床研究, 结果显示, 与单纯化疗组相比, 贝伐单抗联合化疗组 OS 较长, 中位 PFS 较长,RR 较高,1 年生存率和 2 年生存率均较高 该研究显示出贝伐单抗联合化疗组的整体耐受性良好 贝伐单抗联合化疗组在以下几方面不良事件发生率略高于对照组 :4 级中性粒细胞减少 4 级血小板减少 3 级中性粒细胞减少性发热 3 级高血压 3 级蛋白尿及 3 级皮疹 2006 年 10 月, 美国 FDA 批准贝伐单抗联合紫杉醇 + 卡铂 (paclitexal and carboplatin,pc) 方案作为一线药物治疗晚期非鳞状上皮细胞 NSCLC 评价不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨 + 顺铂 (GP) 方案治疗 IIIB/IV 期初治或复发的非鳞状上皮细胞 NSCLC 患者的临床研究 (Efficacy and Safety of Bevacizumab- Based Therapy in Elderly Patients with Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer [14-15] in the Phase III BO17704 Study,AVAIL) 研究结果显示 : 安慰药组 低剂量贝伐单抗组及高剂量贝伐单抗组的治疗有效率分别为 20%, 34%, 30%, 后两组分别与安慰药组比较, 差异有统计学意义 联合贝伐单抗组的 PFS 显著长于安慰药组, 安慰剂组 PFS 为 6.2 个月, 低剂量贝伐单抗组为 6.8 个月 (P=0.0003,HR=0.75,95% CI 0.64~0.87), 高剂量贝伐单抗组为 6.6 个月 (P=0.0456,HR=0.85, 95% CI 0.73~1.00) AVAIL 研究同样显示, 联合贝伐单抗治疗组的整体耐受性良好, 安慰药组 低剂量贝伐单抗组及高剂量贝伐单抗组的 3~5 级不良事件发生率分别为 75%,76% 及 81% SAIL 是一项大型的 开放的 多中心的单臂临床研究, 这项临床研究的主要目的是评估贝伐单抗联合不同标
贝伐单抗联合化学药物治疗耐药晚期非小细胞肺癌刘显红, 等 499 准治疗方案的安全性及临床疗效, 中期结果没有观察到新的安全性数据 [16], 该研究进一步证实了贝伐单抗联合标准化疗方案治疗的安全性 贝伐单抗联合化疗可能成为治疗对三线及三线以上药物耐药晚期 NSCLC 的有效治疗手段 本组患者均为采用一线及二线药物进行多个疗程的化疗及应用小分子 TKI 失败者, 其中 6 例已接受三线及三线以上的药物治疗 无 CR 患者,3 例 PR; 截止到 2013 年 4 月 1 日仍有 4 例患者生存,1 例患者仍处于无进展生存状态 PFS 2~12 个月,OS 4~16 个月, 其生存期及 PFS 仅供参考 其中 1 例脑转移者为 EGFR 突变未知的患者, 既往曾口服吉非替尼缓解期近 2 年, 病情进展后应用贝伐单抗联合培美曲塞二钠的治疗疗效为 PR, 共完成 6 个周期治疗, 并应用贝伐单抗维持治疗了 6 个月, 12 个月后病情再度出现进展 未出现颅内出血等明显毒副作用 在本组患者中, 未发现咳血 严重高血压 腹泻 鼻出血 致死性出血等不良反应 EGFR 突变患者的预后好于野生型患者, 尤其 2 例突变未知的患者 PFS 分别为 10 个月和 12 个月 ; OS 分别为 15 个月和 16 个月 因 EGFR 突变存在异质性, 建议所有患者治疗过程中再次获取肿瘤组织行 EGFR 突变检测 少见突变位点检测及耐药机制的研究, 为下一步骤治疗提供分子生物学依据 另外本组 EGFR 野生型的患者也取得一定疗效 所有患者 VEGF 水平不同程度下降 9 例患者中有 4 例生存期超过 1 年以上, 本组患者的不良反应与 [13] ECOG4599 研究报道相似 其中 1 例患者既往有冠心病史 20 年, 因充血性心力衰竭停止治疗 ; 另外有 1 例患者因下肢静脉血栓停止继续应用贝伐单抗治疗 ; 其余患者未因毒副作用停止治疗 建议对于既往有未控制的高血压 冠心病及血栓性病史的患者, 应谨慎应用贝伐单抗 本组既往接受一线 二线及多数三线药物治疗后已出现继发耐药的患者, 再次应用贝伐单抗联合化疗取得较好疗效, 并且毒副作用可以耐受实属不易 综上, 贝伐单抗联合化疗治疗耐药晚期 NSCLC 均取得一定疗效, 毒性可以耐受 贝伐单抗联合化疗可能开辟了克服耐药 NSCLC 治疗的新途径, 但尚需探索适合人群和能够预测疗效 预后的标志物 建议对病情变化的患者随机进行组织标本或血液标本检测探索耐药机制, 寻找治疗靶点, 为耐药 NSCLC 个体化治疗提供依据 本项临床研究例数较少, 其结果仅供参考 需经大规模 前瞻性 随机 双盲 对照的临床研究进一 步为对二 三线药物耐药的晚期 NSCLC 治疗提供循证医学的证据 参考文献 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008[ J]. CA Cancer J Clin, 2008, 58 (2): 71-96 2. Pass HI, Carbone DP, Johnson DH, 等. 肺癌 [M]. 周清华, 孙燕, 译. 北京 : 科学出版社, 2013:112. Pass HI, Carbone DP, Johnson DH, et al. Principles and Practice of Lung Cancer[M]. Translated by ZHOU Qinghua, SUN Yan. Beijing: Science Press, 2013: 112. 3. Cascone T, Troiani T, Morelli MP, et al. Antiangiogenc drugs in nonsmall cell lung cancer treatment[ J]. Curr Opin Oncol, 2006, 18(2): 151-155. 4. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?[ J]. Nat Rev Drug Discov, 2007, 6(4): 273-286. 5. Cabebe E, Wakelee H. Role of anti-angiogenesis agents in treating NSCLC: Focus on bevacizumab and VEGFR tyrosine kinase inhibitors[ J]. Curr Treat Options Oncol, 2007, 8(1): 15-27. 6. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada[ J]. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(3): 205-216. 7. Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v 3.0:development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment [ J]. Semin Radiat Oncol, 2003, 13(3): 176-181. 8. Kerbel R. Tumor angiogenesis[ J]. N Engl J Med, 2008, 358(19): 2039-2049. 9. Duda DG, Jain RK, Willett CG. Antiangiogenics: the potential role of integrating this novel treatment modality with chemoradiation for solid cancers[ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(26): 4033-4042. 10. Bremnes RM, Camps C, Sirera R. Angiogenesis in non-small cell lung cancer: the prognostic impact of neoangiogenesis and the cytokines VEGF and bfgf in tumours and blood[ J]. Lung Cancer, 2006, 51(2): 143-158. 11. Bonnesen B, Pappot H, Holmstav J, et al. Vascular endothelial growth factor A and vascular endothelial growth factor receptor 2 expression in non-small cell lung cancer patients: relation to prognosis[ J]. Lung Cancer, 2009, 66(3): 314-318. 12. Akulapalli S, Hikaru S, Yang CQ. Human tumstatin and human endostatin exhibit distinct antiangiogenic activities mediated by αvβ3 and α5β1 integrins[ J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(8): 4766-4771.
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