內科學誌 2009;20:129-138 氣道重塑於氣喘之機轉及治療 1,2 郭志熙 1 熊得志 1,2 黃建達 2 郭漢彬 1 天主教聖保祿修女會醫院內科部胸腔內科 2 林口長庚紀念醫院胸腔內科系 摘 要 上皮脫落 杯狀細胞及黏膜下腺體增生 上皮下纖維化 細胞外間質沉積 以及氣道平滑肌肥大增生, 支氣管血管新生, 是氣喘病患氣道重塑 (airway remodeling) 的主要特徵由於這些病理變化導致氣道壁厚度增加, 進而產生不可逆 (irreversible) 的氣流限制和氣道過度敏感在氣喘病患的氣道中, 纖維母細胞 (fibroblasts) 或肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 被認為經由 TGF-beta1(transforming growth factor-beta1) 為主的細胞激素之刺激, 改變了 MMP-9(matrix metalloproteinase -9) 與 TIMP-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1) 的平衡, 而促進了細胞外間質沉積近來研究也發現, 骨髓生成的纖維球 (fibrocytes) 扮演了纖維母細胞或肌纖維母細胞的前驅細胞 (progenitor cells) 角色, 在特定細胞激素的引導下, 由血流循環中移行 (migration) 至發炎的氣道透過網狀複雜的機轉, 因過敏性氣管發炎而產生的許多細胞激素, 共同參與了氣道重塑的過程另外, 呼吸道平滑肌除了是一種被動的調節支氣管運動張力的組織外, 在疾病狀況下如氣喘, 呼吸道平滑肌進行顯著的表形變化, 扮演調節氣道發炎與重塑的角色基於許多氣喘病程與氣道重塑程度之不對稱, 以及對類固醇治療之抗藥性, 近期出現更多的關注在氣道重塑與氣管發炎是同時平行發生的新思維, 一旦形成氣道重塑, 則肺功能會出現不可逆之阻塞性變化在當前, 對新診斷的氣喘病患, 早期使用吸入性類固醇治療, 仍是防止其產生氣道重塑最有效的方法最近, 較新型的吸入性類固醇因具備超細微粒, 例如 hydrofluoroalkane (HFA)-ciclesonide, 因而較能到達周邊型氣道和肺組織, 較有效針對周邊型氣道的發炎和氣道重塑治療白三烯素 (leukotriene) C4 及 D4 被認為在纖維母細胞增生和細胞外間質的產生扮演一個重要角色, 因此, 白三烯素受體拮抗劑在影響氣道重塑的作用上值得更進一步地研究另外, 在一些老鼠氣喘模型的實驗中指出, 上皮生長因子受器酥胺基酸激 (epidermal growth factor receptor [EGFR] tyrosine kinase) 與血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 也有可能成為一個未來的治療標的 關鍵詞 : 氣喘 (Asthma) 氣道重塑 (Airway remodeling) 纖維球 (Fibrocyte) 呼吸道平滑肌 (Airway smooth muscle) 吸入性類固醇 (Inhaled corticosteroid) 聯絡人 : 黃建達通訊處 :330 桃園縣桃園市建新街 123 號財團法人天主教聖保祿修女會醫院內科部胸腔內科
130 郭志熙熊得志黃建達郭漢彬 前言 氣喘是可導致肺功能慢性長期下降的呼吸道疾病之一在各種阻塞性呼吸道疾病中, 慢性阻塞性肺病廣泛地被認為會導致肺功能的長期下降, 且包括不可逆的氣流限制 (irreversible airflow limitation) 相對於慢性阻塞性肺病, 可逆性氣流限制則是氣喘的一個典型生理特點一般認為, 以足夠的治療, 氣喘的肺功能損傷能被控制在最小的程度雖然吸入性類固醇療法 (inhaled corticosteroids) 在全世界已被廣泛使用, 然而, 許多臨床醫師發現氣流限制依然是發生在一些已使用口服類固醇 大劑量吸入性類固醇和支氣管擴張劑的氣喘病患身上有報告顯示, 因氣喘死亡的病患其氣道壁的厚度可增加 50% 至 300% 不等, 而屬於輕度氣喘的患者其氣道壁也有 1 0% 至 100% 不等的增加 1 Peat 和 Lange 等學者報告, 比起在正常人, 氣喘病患 2,3 的 FEV1 快速地下降 這些氣流限制被認為主要起因於氣道重塑 (airway remodeling) 而上皮脫落 (epithelial detachment) 下上皮纖維化 (subepithelial fibrosis) 平滑肌肥大增生(airway smooth muscle hypertrophy/hyperplasia) 杯狀細胞與黏膜下腺體增生 (goblet cells and submucosal glands hyperplasia) 及血管新生 (angiogenesis) 都是 4-6 構成氣道重塑的主要變化 在這篇回顧報告, 我們將描述氣道重塑導致的氣道結構病理改變, 氣道重塑的分子與細胞機制, 以及臨床的相關與治療 氣喘病患的氣道重塑 過去的報告指出, 因氣喘死亡之病患經病 7,8 理解剖顯示了氣道明顯的結構改變 這樣的變化包括上皮轉化成杯狀細胞, 基底膜的變厚 (basement membrane thickening), 細胞外間質於上皮層下的沉積, 支氣管平滑肌肥大增生, 以及黏膜下腺體 (submucosal glands) 及血管的增生 9 這些結構改變的結果即為典型的氣道重塑 ( 圖一 )從肺功能的觀點來看, 過去即有報告描述慢性氣喘患者儘管以支氣管擴張劑, 包括茶鹼和乙型交感神經興奮劑治療並合用口服類固醇, 即 圖一 : 因過敏原刺激吸引了各種發炎細胞浸潤是氣道重塑的重要原因慢性而持續的發炎導致上皮脫落 基底膜增厚 上皮下纖維化 呼吸道平滑肌肥大增生 細胞外間質沉積 杯狀細胞及黏膜下腺體肥大增生, 以及支氣管血管新生這些結構改變的結果即為典型的氣道重塑 使在完全無症狀的期間, 某些病患仍然呈現持 續性的氣流限制這種現象暗示著這類氣流限 制並非由暫時性的氣道發炎所造成有些報告 顯示, 在重度氣喘患者其氣道平滑肌較輕度氣 10 喘患者明顯增生許多且其平滑肌的位置較正常 人更靠近氣道上皮, 顯示了一個平滑肌細胞往 氣道上皮移行 (migration) 之趨勢氣道重塑造成 氣道壁變厚, 而這些病理變化和肺功能之間的 關係亦相當重要其中, 最主要被認為和導致 不可逆的氣流限制有關 氣道重塑的病理變化 上皮脫落 (Epithelial detachment) 在氣喘病患中, 氣道上皮脫落是一個明顯 的氣道重塑病理特徵 11 ( 圖二 ) 雖然正常人的氣 道也有程度不等的上皮脫落現象, 但許多報告 皆顯示, 包括肺泡灌洗及痰液抹片在內, 氣喘 患者都呈現了此一致性的表現 12 經過 TUNEL 及 p85parp 染色法證實, 氣喘患者的上皮細胞較 正常人容易產生細胞凋亡 (apoptosis) 13,14 此一現 象有可能與過度的氣道發炎及氣道收縮有關 上皮下纖維化 (Subepithelial fibrosis) 另一個氣喘的氣道重塑病理特徵是下上皮 纖維化 15, 在慢性阻塞性肺病的患者並無這種病 理現象下上皮纖維化的區域是指基底膜以下
氣道重塑與氣喘 131 圖二 :Th2 為主的發炎性細胞激素與 EMTU 間的交互作用此二者在圖示中為平行的位階, 都可因外在環境的刺激, 使得基因上有特定感受性的病患產生下游氣道重塑的結果, 同時彼此可相互影響, 放大各自的反應 ( 本圖取自參考文獻 Holgate ST, Holloway J, Wilson S, Bucchieri F, Puddicombe S, Davies DE. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 93-8.) 的區域相較於正常人, 氣喘病患的基底膜並 無顯著的不同, 但在基底膜以下的區域則有相 當大的差異 16,17 在正常人中, 這個區域只有結 構較為稀疏的膠原纖維 (collagen fibrin), 但在氣 喘病患中, 此一區域則被緻密緊實的膠原纖維 取代這些纖維化相當程度起因於發炎細胞產 生的細胞激素, 尤其是 TGF-beta, 造成了纖維 母細胞 (fibroblast) 向下上皮區域移行及活化 15 呼吸道平滑肌肥大增生 (Airway smooth muscle hypertrophy/hyperplasia) 平滑肌質量的增加包括肥大變化及增生變 化, 此為氣道重塑的一個顯著且重要的現象 10 肥大變化是指平滑肌細胞變大, 而增生變化是 指平滑肌細胞變多 Ebina 等學者曾報告 18, 在因 氣喘而死亡的患者經電腦斷層檢查後發現, 呼 吸道平滑肌增生的氣道重塑主要出現在中央型 的氣道, 而呼吸道平滑肌肥大變化則廣泛地出 現在所有氣道, 包括細支氣管然而, 關於這 一類的研究, 許多的研究結果並沒有一致性的 結論這些氣喘病患的呼吸道平滑肌肥大增生 都相當靠近上皮細胞, 因而有些研究結論顯示 這些呼吸道平滑肌細胞可能是由周邊的間質組 19 織轉化而來或由其他位置移行過來 杯狀細胞及黏膜下腺體增生 (Goblet cell and submucosal glands hyperplasia) 杯狀細胞及黏膜下腺體是黏液性糖蛋白 (mucin glycoproteins [MUCs]) 的製造來源目前為止, 至少有十三個與黏液分泌有關的基因被發現分別為 MUC1-4, MUC5AC, MUC5B, MUC6-9, MUC11-13 在氣道中, 黏液基因的表現主要仍是以 MUC5AC 為主, 而在 Fahy 等學者的報告亦顯示, 在氣喘患者的氣道切片檢體以免疫螢光染色檢查 MUC5AC 的表現也發現有顯著地增加 20 另外上皮生長因子受器 (epidermal growth factor receptor [EGFR]) 的活化對於黏液蛋白的製造以及杯狀細胞增生也扮演重要的角色在氣喘患者的氣道上皮中, 上皮生長因子受器有顯著地增加, 在老鼠的實驗模型中, 上皮生長因子受器的活化亦可導致 MUC5AC 黏液糖蛋白的產生 21 增加 Takeyama 等學者發表的研究指出, 在氣喘病患的氣道,EGFR 的螢光表現與 MUC5AC 黏 22 液糖蛋白的染色強度有顯著的相關 另外, 許多的細胞激素的刺激, 包括 IL-4, IL-13 也會造成杯狀細胞增生及黏液蛋白過度分泌這些因杯狀細胞及黏膜下腺體肥大增生而導致的黏液過度分泌, 會使氣道管徑狹窄, 也是造成氣喘病 23 患氣道進一步阻塞的重要原因 支氣管血管新生 (Angiogenesis) 在傳統支氣管鏡切片檢查可以觀察到輕度 24 氣喘患者支氣管血管新生的變化, 使用新型的 bronchovideoscope technique 對穩定和最近被診斷的哮喘患者的支氣管黏膜也可以觀察到增加 25 的新生血管 這些血管新生的現象被認為與血管內皮細胞的增長因子 (vascular endothelial growth factor[vegf]) 有關 9 氣道重塑的機轉 過度的細胞外間質沉積 (Extracellular matrix deposition) 纖維化反應是組織傷害的修復過程其中的一個現象氣喘的慢性氣道發炎會導致上皮傷害, 而隨後的反復組織修復則會造成基底膜的變厚, 這類特徵是氣喘的典型變化, 也在氣喘
132 郭志熙熊得志黃建達郭漢彬 的早期被報告過光學顯微鏡觀察到的變厚基 底膜即對應於電子顯微鏡觀察到的上皮下區域 的間質沉積, 此一現象稱做上皮下纖維化 15,26 相較於正常人的基底膜約 4~5 μm 這些纖維化造 成的基底膜增厚可多至 7~23μm27 沉積的細胞 外間質包括了第三型 第五型的膠原 (collagen) laminin tenascin 和 fibronectin 造成細胞 外間質沉積的其中一個機制被認為是一種合成 和破壞之間的不平衡 4 諸如嗜酸性白血球 (eosinophils) 等發炎細胞在穿透基底膜的過程, 會釋放 metalloproteinase-9 (MMP-9) 來破壞基底 膜的組成物 第四型膠原同時, 組織會釋放 抑制 MMP-9 的物質 --TIMP-1,TIMP-1 會抑制細 胞外間質的破壞, 從而形成細胞外間質沉積和 基底膜變厚 28 研究顯示, 在氣喘患者的肺泡灌 洗液中,MMP-9 及 TIMP-1 的總量都有增加, 但 其比值相較於正常人是下降的, 同時這個現象 和氣道阻塞的程度呈現出顯著的相關性 29 TGFbeta1 是一種可增加細胞外間質產生的細胞激素, 可經由各式各樣的細胞諸如巨噬細胞 淋巴細 胞 纖維母細胞 氣道上皮細胞 嗜酸性白血 球 胖細胞 (mast cell) 等生成 30,31 TIMP-1 可經由 TGF-beta1 直接導致其增加, 亦可經由 IL-13 間接 導致其增加, 這種情形顯示細胞外間質沉積是 在 Th2 細胞激素為主的持續性發炎中進行的 32 結締組織成長因子 (connective tissue growth factor [CTGF]) 於近期也受到了注意, 被認為參 與了 TGF-beta1 導致的上皮下纖維化過程一 些研究顯示, 經由卵蛋白致敏 (ova-albumin sensitized) 的老鼠氣喘實驗模型在接觸過敏原後, CTGF 的基因表現上升, 同時 CTGF mrna 的總 量和上皮下的膠原纖維總量十分相關 33 Smad7 對 TGF-beta1 的細胞內信息傳導是一種抑制性蛋 白質, 被認為可調控 TGF-beta1 的作用 Nakao 等人以免疫螢光染色法檢查氣喘病患以及正常 人氣管切片的 Smad7 表現, 發現在氣喘病患其表 現有顯著地降低 34 透過網狀複雜的機轉, 以 TGF-beta1 為主軸的細胞激素, 扮演了氣道重塑 的重要角色 然而, 上皮下纖維化的程度是否與氣喘的 嚴重度 症狀或氣道阻塞程度有明確的關係仍 然存在許多爭論不少報告都曾提到基底膜厚度與 FEV1% 及激發測驗的劑量呈現負相關的表 35 現, 但另一方面, 也有報告指出, 某些重度氣喘患者並無上皮下纖維化以及某些非氣喘患者 36 存在明顯的上皮下纖維化 因此, 有學者認為這種上皮下纖維化導致的基底膜增厚現象可以是小兒氣喘的早期指標, 而且和病患的症狀程 37 度 年紀以及罹病時間不盡然有直接的關係 由此推測, 某些人認為這個現象只是單純的上皮與間質訊息傳導異常的結果, 而非組織因發 38 炎而產生的結果 膠原纖維的沉積會使氣道更加僵硬, 同時,Ward 等人也報告了有關氣道延 39 展性與基底膜厚度的負相關性, 然而這種僵硬也許對保護平滑肌收縮導致的氣道狹窄有所幫忙在動物模型中, 氣道壁變厚或因反復抗原刺激後的細胞外間質沉積與平滑肌縮短程度減 40 少有關 此外,Niimi 等學者由電腦斷層測量了氣喘病人的支氣管壁厚度, 發現了氣管敏感 41 性與其厚度呈現負相關 另外的一些報告則指出, 從致命氣喘患者氣管的切片檢體分析指出, 變厚的氣道壁包括了平滑肌 纖維化的組織和發炎細胞浸潤這種氣道狹窄的情況顯示, 氣道壁的纖維化可扮演一個抵禦平滑肌收縮的力量, 也許同時可克服因平滑肌肥大增生而增加 42 的收縮力引起的氣管塌陷 纖維球及纖維母細胞的角色 (Roles of fibrocyte and fibroblast) 一項最近的研究顯示了血流中存在一種類似纖維母細胞 (fibroblasts) 的纖維球 (fibrocytes) 43 由骨髓 (bone marrow) 產生釋放至血流中的纖維球可移行到組織受傷位置, 扮演纖維母細胞及肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 來源的一個重要角 44 色, 從而參與組織修復的過程 有些報告顯示由骨髓製造的前驅細胞 (progenitor cells) 在 bleomycin 導致的老鼠肺纖維化中可能是纖維母 45 細胞的來源 Schmidt 等學者則報告了有關過敏性氣喘的病患曝露在過敏原下, 導致類似纖維球的細胞聚集在支氣管黏膜這些細胞是 CD34 陽性同時表現第一型膠原和 alfa 平滑肌肌動蛋白 (alfa-smooth muscle actin[sma]), 並且聚集在上皮下的膠原沉積處同時, 研究顯示,
氣道重塑與氣喘 133 血流中的纖維球在體外以可導致纖維化的細胞 激素刺激, 可變化成肌纖維母細胞這些結果 暗示著, 血流中的纖維球也許可成為肌纖維母 細胞的前驅細胞並導致氣喘患者的下上皮纖維 化 46 最近的一些研究則發現了相較於正常人, 輕度氣喘患者的支氣管切片檢體及肺泡灌洗液 中有較多的纖維球是 CD34 CD45RO procollagen I 以及 alfa-sma 陽性他們也發現基底膜 厚度與組織中纖維球的數量有關聯 47 這些結果 顯示, 血流中的纖維球可能是氣喘導致的氣道 重塑中的一個重要治療標的 (target) 呼吸道平滑肌的角色 (Role of airway smooth muscle) 呼吸道平滑肌可見於氣管至末梢細支氣管 中, 它被認為是調節支氣管運動張力 (motor tone) 的重要組織 48 事實上, 呼吸道平滑肌在正 常肺部的生理相關機轉至今仍不清楚 49 在疾病 狀況下如氣喘, 呼吸道平滑肌的角色傳統上認 為是一種調節支氣管運動張力的被動組織然 而, 更多的證據顯示呼吸道平滑肌也可以參與 氣道發炎與重塑的進行 50 呼吸道平滑肌的收縮 可調節氣管的內徑大小與氣道阻力, 而這些變 化可以受到細胞素與細胞外間質改變的影響, 進而導致氣道過度反應 (hyperresponsiveness) 呼吸道平滑肌也可扮演成一種免疫調節 (im- 51,52 5 3 munomodulation) 的細胞, 有分泌與增生 功能, 進而調控氣道發炎除此之外, 在氣喘 患者, 呼吸道平滑肌質量也明顯增加, 這種現 象代表著慢性發炎後的反應呼吸道平滑肌增 生是氣道重塑的一個主要特徵而呼吸道平滑 肌增生是其質量增加的一個重要機轉這些機 轉包括了細胞分裂的增加以及細胞凋亡 (apoptosis) 的減少 54, 至少有三個主要的細胞內訊息傳 導與其有關, 而不同的分裂增生訊息則由不同 的受器所主導包括了 (1) 受器酥胺基酸激 (receptor tyrosine kinase [RTK]) (2) G- 蛋白鍵結受 器 (G-protein-coupled receptor [GPCR]) (3) 細胞激 素受器 (cytokine receptor) Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 以及 extracellular signal-regulated kinase (ERK) 的活化是這三種受器訊息傳遞的主 軸 ERK 的活化促使了 p90 ribosomal S6 激的 活化進而使得細胞核內的轉錄因子 c-jun c-fos 以及 c-myc 活化, 這個結果進而經由 cyclin D1 促成 DNA 的複製以及平滑肌細胞的分裂 PI3K 則經由轉化 PIP2 (phosphatidylinositol 4,5- bisphosphate) 為 PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5-bisphosphate) 促使 PKC (protein kinase C) 活化, 進而引發與 ERK 相似的下游細胞核內轉錄 55,56 因子 以上說明顯示呼吸道平滑肌除了是一種被動的調節支氣管運動張力的組織外, 在疾病狀況下如氣喘, 呼吸道平滑肌進行顯著的表形 (phenotype) 變化, 扮演調節氣道發炎與重塑的角 57 色 因此進一步的研究與了解調控呼吸道平滑肌的細胞與分子機轉, 可提供未來治療氣喘的新方向 氣道重塑的新思考 遠端與近端的氣道在結構和生理上有許多不同有學者認為在肺中至少存在兩種型態的纖維母細胞, 而這種差異也許可以解釋遠端與近端氣道在氣喘以及各類型肺病中受傷與修復反應的差異從肺功能角度來看, 因為中央型氣道的總面積比周邊型氣道來的小, 因此氣喘的肺阻塞位置一直是被認為位於中央型氣道但是, 以管路測量發現周邊型氣道的阻力在氣喘患者較正常人來的高, 顯示氣喘病患是存在 58,59 有周邊型氣道的異常 此外, 從因氣喘而死亡的患者氣道的病理研究, 亦顯示了中央型及 60 周邊型氣道的異常 因此, 周邊型氣道發炎於氣喘患者有一定程度的重要性, 但目前關於周邊型氣道重塑的證據仍需進一步加強另一方面, 基於許多氣喘病程與氣道重塑程度之不對稱以及對類固醇治療之抗藥性, 也有學者提出了 epithelial mesenchymal trophic unit (EMTU) 的概念 ( 圖二 ): 他們認為因外在環境刺激氣道上皮, 使得基因上有特定感受性的病患產生氣道上皮與皮下間質訊息傳導異常, 促使 TGF-beta 增加, 進而引發上皮下區域之纖維化他們並認為這個過程與 Th-2 主導的氣道發炎是可同步且平行的, 兩者可相互回饋影響, 38,61 而不必然只是氣道發炎的結果
134 郭志熙熊得志黃建達郭漢彬 圖三 : 氣喘病患 FEV 1 下降過程之多變性正常人之 FEV 1 隨時間緩慢下降, 不影響活動能力 ( 粗實線 ) 部份之氣喘病患無論如何治療 FEV 1 仍持續下降, 最終造成活動力受限 ( 斷裂線 ) 部份之患者於氣喘初期 FEV 1 大幅下降, 恢復後 FEV 1 雖較發病前減少, 但之後其下降程度與常人無異 ( 細實線 ) 另一些氣喘患者則反覆經歷急性發作, 其 FEV 1 之下降雖屬可逆, 但急性發作恢復後之 FEV 1 皆較發作前為差, 病患最終亦有活動力受限之可能 ( 點線 ) ( 本圖取自參考文獻 Lazaar AL, Panettieri RA, Jr. Is airway remodeling clinically relevant in asthma? Am J Med 2003; 115: 652-9.) 氣喘與氣道重塑的臨床關聯 下上皮纖維化, 細胞外基質的改變及氣道 重塑與呼吸道平滑肌的增加, 的確會造成氣管 的過度敏感反應但也不是所有的氣道重塑的 病理變化都一定會有臨床上的意義, 基於一些 臨床觀察顯示氣喘病程表現之多樣性 ( 圖三 ), 也 有學者開始懷疑氣道重塑是否與氣喘嚴重度有絕 對的關係 62 哪一類氣喘病人會表現出氣道重塑? 多早會發生? 對於氣喘之氣道重塑是否可逆? 是 否有一檢查能代表氣道重塑的程度? 這一部分 仍須有更多証據來證明, 也才能更進步了解氣 喘, 而提出更有效的治療方式 氣道重塑治療 吸入性類固醇 (inhaled corticosteroids, ICS) 仍 是目前認為治療氣喘最有效的藥物某些氣道 變化經由治療是可逆的, 某些則是不可逆的 63,64 例如, 杯狀細胞增生經由足夠的吸入性類固醇 治療可回復到正常上皮相反地, 變厚基底膜 和氣道壁纖維化對吸入性類固醇治療是相對無效的因為慢性氣道發炎可解釋一部分氣道重塑的原因, 因此控制氣道過敏發炎仍是當前最有效的治療有些報告指出, 氣喘患者儘早使 65,66 用吸入性類固醇治療可預防肺功能的下降 67 然而, 某些其他的研究並不認為有此效果 因為周邊型氣道的發炎對肺功能惡化及氣喘症狀有相當的重要性, 因此, 周邊型氣道應是氣喘治療中的一個重要目標然而至今, 吸入性類固醇微粒並不被認為能達到周邊型氣道最近, 較新型的吸入性類固醇因具備超細微粒, 例如 hydrofluoroalkane (HFA)-beclomethasone 或 HFAciclesonide, 因而較能到達周邊型氣道和肺組織同時有學者報告, 氣喘患者周邊型氣道的 68 嗜伊紅性發炎可被 HFA-flunisolide 抑制 Bergeron 等學者發現了以 HFA-flunisolide 治療輕中度氣喘患者可使氣道平滑肌的區域減少, 並改善周邊型氣道的氣流局限這結果顯示 : 以更小顆粒的吸入性類固醇治療, 對周邊型氣道 69 的發炎和氣道重塑是有效的 另一方面, 吸入性類固醇對於平滑肌於氣道重塑中的角色也有抑制性的作用某些研究指出, 吸入性類固醇可抑制經由 ERK 活化的 cyclin D1 蛋白, 進而抑 70 制平滑肌細胞的移行 而吸入性類固醇對於平滑肌細胞的增生的效果則有不同的見解,Lazaar 等學者認為其對平滑肌細胞的增生有抑制的作 71 用, 但另外的研究卻指出, 氣喘的平滑肌細胞因缺乏調控其增生的 C/EBPalfa 轉錄因子故對類 72 固醇的抑制反應不佳 至於吸入性類固醇對下上皮纖維化則普遍性被認為並無抑制或改善的效果總結來說, 在當前, 對新診斷的氣喘病患早期使用吸入性類固醇治療仍是防止其產生氣道重塑最有效的方法最近,Henderson 等學者報告了白三烯素受體拮抗劑 (montelukast, a cysteinyl leukotriene-1 receptor antagonist) 在暴露於過敏原後的老鼠氣喘模型可抑制下上皮纖維化和平滑肌肥大此外, 他們並發現,montelukast 可改善暴露於過 73,74 敏原後的老鼠氣喘模型所產生的氣道重塑 基於這些觀察, 白三烯素 C4 及 D4 被認為在纖維母細胞增生和細胞外間質的產生扮演一個重要
氣道重塑與氣喘 135 角色, 因此,montelukast 在影響氣道重塑的作用上值得更進一步地研究上皮生長因子受器酥胺基酸激 (EGFR tyrosine kinase) 也有可能成為一個未來的治療標 75 的 在老鼠氣喘模型的實驗中指出, 酥胺基酸激抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor[tki]) 能抑制氣管上皮生長 上皮下第一型與第三型的膠原沉著 上皮 EGFR activation (P-tyr) 76 另外, 血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor[vegf]) 也是可能成為未來的治療標的氣喘病患的氣道切片亦顯示血管內皮生長因子 77 及其受器的表現皆明顯上升 血管內皮生長因子可使上皮增生 血管增生 血管通透性增加, 78 進一步造成氣道重塑 而在動物模型中, 以血管內皮生長因子受器的抑制劑來治療, 可顯著 79 地降低氣道的發炎以及敏感性 結論 氣喘病患氣道因重塑變化導致氣道壁厚度增加, 進而產生不可逆的氣流限制和氣道過度敏感在氣喘病患的氣道中, 纖維母細胞或肌纖維母細胞被認為經由 TGF-beta1 為主的細胞激素之刺激, 改變了 MMP-9 與 TIMP-1 的平衡, 而促進了細胞外間質沉積另外, 骨髓生成的纖維球可能扮演了纖維母細胞或肌纖維母細胞的前驅細胞角色, 在特定細胞激素的引導下, 由血流循環中移行至發炎的氣道而呼吸道平滑肌除了是一種被動的調節支氣管運動張力的組織外, 在疾病狀況下如氣喘, 呼吸道平滑肌進行顯著的表形變化, 扮演調節氣道發炎與重塑的角色近期出現更多的關注在氣道重塑與氣管發炎是同時平行發生的新思維, 一旦形成氣道重塑, 則肺功能會出現不可逆之阻塞性變化當前, 對新診斷的氣喘病患, 早期使用吸入性類固醇治療, 仍是防止其產生氣道重塑最有效的方法最近, 較新型的吸入性類固醇因具備超細微粒, 因而較能到達周邊型氣道和肺組織, 較有效針對周邊型氣道的發炎和氣道重塑治療白三烯素受體拮抗劑則在纖維母細胞增生和細胞外間質的產生作用上值得更進一步 地研究另外, 酥胺基酸激 抑制劑 (TKI) 與血 管內皮生長因子 (VEGF) 的拮抗劑也有可能成為 未來治療氣道重塑的藥物 參考文獻 1. James AJ. Relationship between airway wall thickness and airway hyperresponsivenss. In: Stewant AG, editor. Airway wall remodeling in asthma. Boca Raton (FL): CRC Press 1997; 1-27. 2. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339: 1194-200. 3. Peat JK, Woolcock AJ, Cullen K. Rate of decline of lung function in subjects with asthma. Eur J Respir Dis 1987; 70: 171-9. 4. Yamauchi K, Inoue H. Airway remodeling in asthma and irreversible airflow limitation-ecm deposition in airway and possible therapy for remodeling. Allergol Int 2007; 56: 321-9. 5. Sumi Y, Hamid Q. Airway remodeling in asthma. Allergol Int 2007; 56: 341-8. 6. Tagaya E, Tamaoki J. Mechanisms of airway remodeling in asthma. Allergol Int 2007; 56: 331-40. 7. Craige B. Fatal bronchial asthma. Arch Intern Med 1941; 67: 399-410. 8. Kountz WB, Alexander HL. Death from bronchial asthma. Arch Pathol 1928; 5: 1003-19. 9. Hoshino M, Takahashi M, Aoike N. Expression of vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor, and angiogenin immunoreactivity in asthmatic airways and its relationship to angiogenesis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 295-301. 10.Carroll N, Elliot J, Morton A, et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 405-10. 11.Naylor B. The shedding of the mucosa of the bronchial tree in asthma. Thorax 1962; 17: 69-72. 12.Ordonez C, Ferrando R, Hyde DM, et al. Epithelial desquamation in asthma: artifact or pathology? Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2324-9. 13.Bucchieri F, Puddicombe SM, Lordan JL, et al. Asthmatic bronchial epithelium is more susceptible to oxidant-induced apoptosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 179-85. 14.Trautmann A, Schmid-Grendelmeier P, Kruger K, et al. T cells and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apoptosis in asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 329-37. 15.Roche WR, Beasley R, Williams JH, et al. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet 1989; 1: 520-4. 16.Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: S28-38. 17.Vignola AM, Mirabella F, Costanzo G, et al. Airway remodeling in asthma. Chest 2003; 123: 417S-22S. 18.Ebina M, Takahashi T, Chiba T, et al. Cellular hypertrophy
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138 郭志熙熊得志黃建達郭漢彬 Mechanism and Treatment of Airway Remodeling Chih-His Kuo 1,2, Te-Chih Hsiung 1, Chien-Da Huang 1,2, and Han-Pin Kuo 2 1 Department of Thoracic Medicine, Saint Paul's Hospital; 2 Department of Thoracic Medicine, Chan-Gung Memorial Hospital Airway remodeling is a consequence of asthmatic airway inflammation characterized by submucosal gland hyperplasia, subepithelial fibrosis, extracellular matrix deposition, smooth muscle hypertrophy and submucosal angiogenesis. The remodeled asthmatic airway contributes to the irreversible flow obstruction and bronchial hyper-responsiveness. Activated fibroblasts and myofibrolasts alter the balance of MMP-9 (matrix metalloproteinase -9) and TIMP-1 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1) through the stimulation of TGFbeta1 (transforming growth factor-beta1), therefore, promotes the extracellular matrix deposition. Bone marrow derived fibrocytes migrate to the asthmatic airway from blood circulation acts as a progenitor cell of fibroblast and myofibrolast. Chemokines and cytokines implicated in the fibrocytes recruitment orchestrate the complex network of asthmatic inflammation, thereafter, strengthen the asthmatic airway remodeling. Airway smooth muscle which is traditionally known to be a controller of the airway tone, also exhibits phenotype alteration during asthmatic inflammation, and mediates the progression of airway remodeling. Based on the finding that severity of airway remodeling sometimes disproportionate to the history of asthma, a new insight of the asthma points out the parallel contribution of airway remodeling and asthmatic inflammation. Currently, inhaled corticosteroid is the standard treatment of asthma, and the early administration of inhaled corticosteroid is the most effective strategy to prevent airway remodeling. Hydrofluoroalkane (HFA)-ciclesonide, a newer inhaled corticosteroid with fine particles which exhibits good lung deposition, effectively suppresses the asthmatic small airway inflammation. Leukotriene C4 and D4 which are recently known to mediate the fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition, poses leukotriene antagonist a reasonable choice for further investigation of airway remodeling therapy. Furthermore, based on the finding of murine asthmatic models, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and vascular endothelial growth factor are the future therapeutic targets of asthmatic airway remodeling. (J Inten Med Taiwan 2009; 20:129-138 )