~ 注射藥物的挑戰與處置 ~ 羅東博愛醫院新陳代謝科主任 陳煥文醫師 2015.09.06
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個案一 in 1994 46 歲男性台商, 在北京診斷糖尿病 病人 : 大陸醫師都亂搞, 一有糖尿病就叫我住院, 打了一個禮拜胰島素, 不准我吃藥, 還要我打一個月胰島素才能換口服藥, 我趕快逃回台灣 個案二 in 2011 47 歲男性台商, 發燒, 在福建診斷糖尿病 病人 : 大陸醫師說要打胰島素, 我可以換口服藥嗎? 4
HbA 1c (%) 控制血糖傳統步數 Diet and exercise OAD monotherapy OAD monotherapy OAD up-titration combination OAD + basal insulin OAD + multiple daily insulin injections 10 9 8 7 我們是不是應該早點用胰島素? HbA 1c = 7% 6 OAD = oral antidiabetic HbA 1c = 6.5% Duration of diabetes 5 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355.
還沒吃飯就是空腹?
葡萄糖代謝 基礎狀態 Basal state 吸收後的狀態 (Postabsorptive) 禁食狀態 (Fasting, Starvation state) 進食狀態 Feeding state 餐後狀態 (Postprandial, Fed state) 狀態 離進食時間葡萄糖代謝 基礎 空腹 禁食 16-48 糖質新生 肝醣 分解 餐後 吸收後 4-16 h 肝醣分解 糖質 新生 進食餐後 0-4 h 腸道吸收葡萄糖 2014 糖尿病衛教核心課程
2014 糖尿病衛教核心課程 血糖調節相關之荷爾蒙 胰臟荷爾蒙 胰島素 (Insulin) 胰島類澱粉多胜 (Amylin) 升糖素 (Glucagon) 腸道荷爾蒙 : 腸促胰素荷爾蒙 (Incretin hormones) 葡萄糖依賴性胰島素分泌多胜肽 Glucose-dependent insulin-releasing polypeptide (GIP) 類升糖素胜肽 -1: Glucagon-like peptide -1 (GLP-1) Others ( 目前無上市藥物 ) 多胜肽 YY : Peptide-YY(PYY) 內生性大麻素系統 Endocannabinoid system
2014 糖尿病衛教核心課程 Amylin 又名胰島類澱粉多胜 [Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) ]: 37- 殘基胜肽荷爾蒙 (residue peptide hormone) 胰島 β 細胞所製造, 以胰島素 1/100 分子之比例, 與胰島素同時分泌 作用 降低胃排空 減少食慾 抑制升糖素 (Glucagon) 不適當之分泌
腸促胰素效應 Incretin Effect 2014 糖尿病衛教核心課程 6 位健康的人口服 50g 葡萄糖 -- 靜脈輸注葡萄糖, 使血糖濃度的高低與口服葡萄糖時相同 PS: 人體進食後經腸道吸收之營養素可激發腸道中的某些因子, 加強 β 細胞胰島素之分泌 目前已知由腸道分泌具刺激胰臟 β 細胞分泌胰島素功能之荷爾蒙, 通稱為腸促胰素 (Incretin) Nauck et al. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492
Incretin( 腸泌素 ; 腸促胰素 ) 透過對胰島的作用來維持生理正常血糖恆定 腸道 攝食 從腸道細胞分泌經由血液到胰臟 Incretins: GLP-1 (L-cells ileum/colon) GIP (K-cells duodenum) 胰臟 β-cells α-cells 具葡萄糖依存性的 Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Glucagon from alpha cells (GLP-1) 具葡萄糖依存性的 Insulin increases peripheral glucose uptake insulin and glucagon reduce hepatic glucose output 生理血糖控制 Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824 830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483.
2014 糖尿病衛教核心課程 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 類升糖素胜肽 -1 升糖素家族的成員之一 大部分的分泌來自迴腸的 L 細胞 其中兩種型態產物具生物活性 -- GLP-1-(7-37) GLP-1-(7-36) NH2 其分泌主要依賴在小腸腔內是否有存在營養素, 脂肪是最主要的分泌促進劑 (secretagogue ) 半衰期只有 1.5-2 分鐘 作用 減少食物攝取 增加胰島素基因的表現, 在依賴血糖存在的情況下 (glucose-dependent manner) 增加胰島素分泌
2014 糖尿病衛教核心課程 第 2 型糖尿病的致病機轉 細胞功能缺損 肝臟及肌肉的胰島素阻抗性 在進食時, 肌肉因胰島素阻抗的關係會減少葡萄糖的攝取超過 50%
2014 糖尿病衛教核心課程 正常人與第 2 型糖尿病的 細胞總量 (autopsy study) pancreatic tissue from 124 autopsies: 91 obese cases (BMI >27 kg/m 2 ; 41 with type 2 diabetes, 15 with impaired fasting glucose [IFG], and 35 nondiabetic subjects) and 33 lean cases (BMI <25 kg/m 2 ; 16 type 2 diabetic and 17 nondiabetic subjects)
2014 糖尿病衛教核心課程 第 2 型糖尿病人進食後 胰島素與升糖素的分泌異常
2014 糖尿病衛教核心課程 From the Triumvirate to the Ominous Octet Ralph DeFronzo Sodium- Glocose Cotransporters SGLT2 inhibitor fileter 162 g/day
第 2 型糖尿病的自然病史 Glucose (mg/dl) 350 300 250 200 150 100 50 Relative cell function or insulin action Pre Diabetes (IFG, IGT) Metabolic Syndrome Clinical diagnosis of diabetes Post Meal Glucose Fasting Glucose 細胞功能減損可能是原發或次發性, 隨著病程的進展, 最後會出現絶對性的胰島素不足 Insulin Resistance Insulin Level -10-5 0 5 10 15 20 25 30 Onset Of DM Years 2000 International Diabetes Center. All rights reserved. From Kendall DM, Bergenstal RM. Chap 57-58. Endocrinology (4th ed) Degroot LJ and Jameson JL editors; 821-835, 2000. 2014 糖尿病衛教核心課程
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糖尿病會不會好?
健康生活型態的飲食和運動 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 初診斷或已治療但糖化血色素 <9.0% 的病人 使用一種或兩種口服抗糖尿病藥 雙胍類 ( 建議首選 ) 促胰島素分泌劑 Thiazolidinedione 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 二肽基酶 -4 抑制劑 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 未達控制目標時 增加不同種類的口服抗糖尿病藥 使用胰島素或類升糖素肽 -1 受體促效劑 使用胰島素 增加不同種類的口服抗糖尿病藥或強化胰島素治療 ( 或合併使用 ) 雙胍類 促胰島素分泌劑 Thiazolidinedione 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 二肽基酶 -4 抑制劑 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 已治療但糖化血色素 9.0% 的病人 使用兩種或多種口服抗糖尿病藥 雙胍類 ( 建議首選 ) 促胰島素分泌劑 Thiazolidinedione 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 二肽基酶 -4 抑制劑 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 增加不同種類的口服抗糖尿病藥 使用胰島素或類升糖素肽 -1 受體促效劑 使用胰島素 未達控制目標時未達控制目標時未達控制目標時 增加不同種類的口服抗糖尿病藥或強化胰島素 ( 或合併使用 ) 雙胍類 促胰島素分泌劑 Thiozolidinedione 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 二肽基酶 -4 抑制劑 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 20
2015 ADA Guideline 1 Glucobay 6 2 3 4 5 Diabetes Care 38, Supp 1, S43, 2015
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當第 2 型糖尿病患使用最大耐受量之磺醯尿素類及雙胍類治療仍不能維持血糖控制目標 1. 增加第三種口服抗糖尿病藥物? 糖化血色素將下降大約 0.5-1.5% 當病人的糖化血色素 >8%, 可能無法達到控制指標 2. 增加胰島素? 糖化血色素將下降大約 1.5-2.5% 24 ( 基礎胰島素每天注射一次 ) Diabetes Care 29:554, 2006 Diabetes Care 29:1963, 2006
拒絕胰島素治療的關鍵障礙 醫師端 對胰島素不熟習 病人沒有自我監測血糖 ( 藥局藥師幫忙?) 缺乏衛教團隊協助 ( 診所?) 怕低血糖引起醫療爭議 01:40:16
拒絕胰島素治療的關鍵障礙 病人端 畏懼低血糖 畏懼體重增加 畏懼打針 認為他們的疾病較嚴重 26 Barnett AH. Eur J Endocrinol 2004;151(Suppl.15):T3 T7
哪個藥最會低血糖? 1 Glucobay 6 2 3 4 5 Diabetes Care 38, Supp 1, S43, 2015
哪個藥最會增加體重? 1 Glucobay 6 2 3 4 5 Diabetes Care 38, Supp 1, S43, 2015
常見病人抗拒胰島素治療的原因 注射能力不足 ( 自覺? 年老或智力問題?) 打針會痛 打針不方便 怕針刺到內臟 病人和家屬對胰島素的歧見 ( 台語 : 敗腎 傷眼 條著 ) 某些 中 西 醫師 護理師宣傳只可以吃藥, 不可以打針 29
我如何幫忙病人克服阻礙 注射能力不足 ( 自覺? 年老或智力問題?) 打針會痛 打針不方便 怕針刺到內臟 衛教 試打 自己打給病人看 ( 重複使用?) 選方便的注射器 較細的針 先從基礎胰島素一天一針開始 病人和家屬對胰島素的歧見 ( 台語 : 敗腎 傷眼 條著 ) 某些 中 西 醫師 護理師宣傳只可以吃藥, 不可以打針 衛教 演講 講累了就拿剪報給病人和家屬回家看 30
07:31:06 打胰島素就可以不用嚴格控制飲食, 讚啦 ~
01:40:16 : 臺灣胰島素注射指引 -2015
01:40:16 = 打毒品? : 臺灣胰島素注射指引 -2015
: 臺灣胰島素注射指引 -2015
預防低血糖 測 打 吃 01:40:16
血糖很高的糖尿病患應該早點 開始接受胰島素 早點打胰島素, 該如何選擇? 短效 速效 中長效 長效 混合 36
Insulin 治療最高境界 Mimic physiologic insulin release 模仿胰島素的生理反應 誰配誰? 血糖控制的好卻不太 會低血糖就是最好的配對 37
Patient-Based Insulin Regimens Regimen A1C Medication Pattern Diet Hx Lifestyle Monitoring Basal only > 7.5-10% OADs controlling PPG High FBG Small, regular meals Reluctance to do MDI Fasting Biphasic analog insulin > 7.5% OAD failure Glucose rises during the day Large suppers, small lunches Consistent daily routine; reluctance to do MDI Fasting and presupper (if insulin administered twice daily) Biphasic human insulin > 7.5% OAD failure Glucose rises during the day Isocaloric meals or large lunches Consistent daily routine; reluctance to do MDI Fasting and presupper (if insulin administered twice daily) Basalbolus (MDI) > 7.5% OAD failure Can be matched to any pattern Can be matched to any diet Erratic schedule, motivated Frequent (minimum before meals and bedtime) Hirsch IB, et al Clin Diabetes 2005;23: 78-86 38
01:40:16 : 臺灣胰島素注射指引 -2015
: 臺灣胰島素注射指引 -2015
: 臺灣胰島素注射指引 -2015
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01:40:16 : 臺灣胰島素注射指引 -2015
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步驟一 : 開始使用基礎胰島素 開始可使用 - 睡前中效胰島素 - 睡前或早晨長效胰島素 胰島素治療方法應將病人的生活型態及飲食習慣列入考量 54
哪種病人適合基礎胰島素呢? HbA 1c >7.5% Medications Pattern Diet history Lifestyle Monitoring Oral medications adequately control PPG excursions High fasting glucose with minimal glucose rise during the day Small, regular meals (large meals will result in post-prandial hyperglycaemia) Reluctance to do MDI, requires oral agents Fasting MDI=multiple daily injections. 1. Hirsch IB et al Diabetes Care 2005;23:78-86.
mg/dl μu/ml 降低空腹血糖可能改善整天的血糖善 Basal Insulin Normal T2DM 400 Glucose 120 Insulin 300 200 100 100 80 60 40 20 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 B L D Time B = breakfast; D = dinner; L = lunch; T2DM = type 2 diabetes mellitus. Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 B L D Time 56
基礎胰島素還是可以達到一定 程度的血糖控制 57
步驟一 : 開始使用基礎胰島素 監測空腹血糖及調整劑量, 直到達目標範圍 - 目標範圍 :3.89-7.22mmol/l (70-130mg/dl) - 典型的劑量是每 2~3 天增加 2 單位, 假如空腹 >10mmol/l(>180mg/dl), 可以加多一點的劑量 ( 例如 : 每 3 天加 4 單位 ) 58
每三天調整劑量法 59 Yki-Järvinen H et al. Diabetes, June 2004; 5(2). Abstract 2181-PO.
基礎胰島素劑量調整 2-4-6-8 treat to target study Diabetes Care 2003; 26: 3080 每周調胰島素 (glargine or human NPH) 空腹血糖 100-120: 2 u; 121-140: 4 u; 141-180: 6 u; > 180: 8 u PREDICTIVE 303 Adv Ther. 2009 Feb;26(2):194-207 每 3 天增加 3 u Levemir, 直到空腹血糖 <100 1-1-100 INSIGHT Diabet Med. 2006;23:736-742 每天加 1u Lantus, 直到空腹血糖 <100 3-2-1 ATLANTUS Diabetes Care. 2005;28:1282-1288 每 3 天加 2u Lantus, 直到空腹血糖 <100 60
早點使用胰島素控制空腹血糖 安全 簡單 降低空腹血糖, 有可能讓之後整天的血糖跟著改善 有效降低 A1C 到一定程度 病人接受度可能較高 61
步驟一 : 開始使用基礎胰島素 假如有空腹低血糖發生於 < 3.89 mmole/l (70 mg/dl).. - 減少睡前劑量 4 單位或減少總劑量之 10%( 每天劑量 >60 單位時 ) Diabetes care 29: 1963, 2006 62
步驟二 : 強化胰島素治療 如果空腹血糖在目標範圍內, 但是糖化血色素 7%, 則監測午餐前 晚餐前及睡前血糖, 需增加第二次射 如果午餐前血糖在範圍之外, 則增加早餐前速效胰島素劑量 如果晚餐前血糖在範圍之外, 則增加早餐前中效胰島素或午餐前速效胰島素劑量 如果睡前血糖在範圍之外, 則增加晚餐前速效胰島素劑量 63
步驟三 : 進一步強化胰島素治療 重複監測三餐前血糖, 如果在範圍外, 可能需要增加第三次注射 如果糖化血色素持續 7% - 監測餐後 2 小時的血糖值 - 調整餐前速效胰島素劑量 64
Basal Plus Concept Meal time coverage is required when fasting blood glucose < 100 mg/dl (< 5.6 mmo/l), but A1C > 7% and / or Postprandial SMBG >140 mg/dl (> 7.5 mmol/l) 65
糖尿病藥物治療 : 胰島素 開始使用胰島素後 metformin 可以繼續使用 胰島素促泌劑在開始使用 1 次以上餐前或預混型胰島素時, 就建議停用 Thiazolidinedione 類藥物則建議減藥或停藥, 以避免水腫及體重上升 併用 GLP-1 受體促進劑與基礎胰島素可進一步控制血糖, 可建議依病人實際狀況考量藥物使用 66
胰島素的副作用 低血糖 過敏 : Insulin, protamin, Zn, preservatives, alcohol, natural latex ruber; Incidence: human insulin 2.4%, pork 2.4%, beef 12.0%. Local redness, itching self limiting Systemic allergy angioedema, anaphylaxis-rare, requires desensitization Insulin lipoatrophy Insulin lipohypertrophy 水腫 體重增加 67
GLP-1 類似物 GLP-1 類似物都需要注射, 有每天一到兩針的 exenatide ( 半衰期 2.4 小時 ) 或兩週一針的長效型 exenatide LAR 等 刺激胰島素作用與它的劑量以及葡萄糖濃度有關 血糖低於 72 mg/dl, 它刺激胰島素分泌的作用就被抑制 它可與口服降糖藥如 SU metformin 或 glitazone, 也可與胰島素併用 大約可降 A1C 1% 副作用 - 常見的輕中度噁心 減重等 68
類升糖素肽 -1 受體促效劑的使用 治療的建議與考量 1. 腸促胰素可調節體內葡萄糖代謝, 包括類升糖素肽 -1 和葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽二種 第 2 型糖尿病人其葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽促進胰島素分泌的功能降低 2. 類升糖素肽 -1 受體的促效劑不易被二肽基酶 -4 水解 3. 可以減緩胃的排空 飢餓感 增加飽足感, 具有減少體重的效果 Exenatide 是第一個類升糖素肽 -1 受體的促效劑, 每天皮下注射 5 μg 或 10 μg 二次 腎功能不全者需調整劑量 4. 第二個類升糖素 -1 受體的促效劑是 liraglutide, 由每天 0.6 mg 開始, 再依血糖控制狀況調整至 1.2 mg 或 1.8 mg 一次 針對腎功能不全患者建議無需調整劑量 5. 第三種為 Exenatide 的長效懸液注射劑, 使用時須在注射前將藥粉與溶劑混合至針筒內後, 每 7 天皮下注射 2 mg 一次 接受治療者 17.1% 在注射部位會有會有維持 4-8 週,0.5-1 公分結節 6. 此類藥物會有噁心 嘔吐 腹脹 腹瀉 頭暈和頭痛等副作用, 並可能發生急性胰臟炎 69
歡迎指教 羅東博愛醫院新陳代謝科 陳煥文 醫師 chenhuanwen@gmail.com