高醫癌症中心 個案管理師 阮瓊慧
乳癌治療的方式 外科手術治療 化學治療 抗荷爾蒙治療 放射線治療 標靶治療
乳癌的抗荷爾蒙治療 您知道您的治療嗎? 您有吃抗荷爾蒙治療嗎? 您是吃哪一種?
乳癌的抗荷爾蒙治療 您知道您的狀況? 您的荷爾蒙接受器是陽性? 還是陰性?
什麼是荷爾蒙治療? 為什麼別人有吃藥而我沒有? 荷爾蒙治療與荷爾蒙補充治療不同 荷爾蒙治療是利用藥物降低體內荷爾蒙量或調整與荷爾蒙相關的細胞活性 荷爾蒙補充治療是利用藥物增加體內荷爾蒙量, 以減少停經的症狀 只有 ER 或 PR 為陽性的病人才可服用
目前乳癌的抗荷爾蒙治療有哪些? 目前核准使用於荷爾蒙輔助療法的兩大類治療 : 荷爾蒙抑制劑 Tamoxifen Zoladex 芳香環抑制劑 Arimidex(Anastrozole) Femara(Letrozole) Aromasin(Exemestane)
抗荷爾蒙治療 --- Nolvadex( 諾瓦得士 ) / Tamoxifen( 泰莫西芬 )
Nolvadex( 諾瓦得士 ) / Tamoxifen( 泰莫西芬 ) 最常使用的抗荷爾蒙藥物 歷史悠久 :since 1977 早晚服用, 各 10mg 好處 : 停經前後皆可使用 健保給付 較不會發生骨質流失 較不會發生關節疼痛
Nolvadex 作用的機轉 抗動情素的作用 抑制另一側乳癌的發生 抗動情素的作用 抑制局部復發 降低胆固醇動情素的作用 保留腰椎的骨密度動情素的作用 OESTROGENIC 增加子宮內膜厚度及子宮內膜癌的機會動情素的作用
Tamoxifen 泰莫西芬的副作用 子宮內膜病變 對月經的影響 婦科症狀 血栓性栓塞 脂肪肝及肝炎 體重增加 其他
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 子宮內膜病變 副作用 :2-5% 因此停藥 由於 Tamoxifen 對於子宮內膜會產生刺激, 長期服用會造成良性子宮內膜增厚, 產生不正常出血現象 子宮內膜變厚, 增加子宮內膜癌機會, 統計數目 0.19% /year vs 0.06%/year 如使用泰莫西芬超過 5 年, 危險性增加 3 倍 (0.5~1%) 台灣婦女的子宮內膜癌發生率從每十萬人有二點九五人, 上升至七左右 其實, 發生機率並不高 ~~
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 子宮內膜病變 建議病患應每 6-12 月定期至婦產科做超音波檢查子宮內膜厚度 若增厚超過正常值 (>1cm) 則應進行子宮內膜搔刮術, 將子宮內膜刮除, 以避免長期刺激轉變為子宮內膜癌 病患如仍有月經, 停經前女性在月經來潮前 2 周子宮內膜原本就會變厚, 因此建議月經來潮後再檢查
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 對月經的影響 對停經前病人的影響 50% 的病人會因服用 Tamoxifen 而發生月經停止現象 25% 的病人則有月經週期不規律的現象 一旦停止服用 Tamoxifen,80% 的病人會恢復正常的月經週期 懷孕中婦女不能服用, 如要懷孕至少停 6 個月以上
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 血栓性栓塞 服用 Tamoxifen 的病人發生血管中血塊栓塞的機率比不服用 Tamoxifen 的人稍微高一些 (1%), 但是真正發生血塊栓塞的病人數目很少 血塊栓塞可能導致深部靜脈栓塞 肺栓塞及中風 服用 Tamoxifen 引起缺血性腦中風的機率是 0.71%, 而沒有服用的則是 0.39%, 也就是說, 長期服用 Tamoxifen 的人危險率增加 32%, 危險率每年增加 0.018% 其實, 發生機率真的也並不高 ~~
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 停經症候群 潮紅盜汗 (20-50%) 使用荷爾蒙治療中的乳癌患者不宜補充動情素或黃體素來改善症狀 建議穿著自然纖維 ( 如棉 麻等 ) 織成的衣物以增加散熱透氣功能 飲食方面宜選擇低脂肪低鹽低糖的飲食, 多攝取新鮮水果蔬菜和穀類 少喝熱飲及酒精性飲料, 少吃刺激性食物, 少抽煙 規律的運動也有幫忙, 但應盡量避免不定期的劇烈運動及過大的生活壓力
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 婦科症狀 月經不規則 陰道分泌物或乾燥 Tamoxifen 可使婦女經量變少, 在長期使用後停藥可能發生停藥後陰道出血, 當有任何出血情形時應隨時告知醫師 亦可每年婦產科追蹤檢查, 以判別是否為異常出血 使用 Tamoxifen 之婦女仍可有正常的性生活, 若有陰道乾燥不適的情形可使用潤滑液或專用保濕乳液
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 脂肪肝 / 肝炎 使用 Tamoxifen 之病人有 82 (52%) /156 人發生脂肪肝, 相較於未服用病人有 8 (12%) / 人 少數病人會有 GOT/GPT 上升的情形 有 43% 脂肪肝病史的病人會發展成肝炎高危險群 : 有脂肪肝病史 BMI 較高 有代謝性症候群的病人 建議 : 定期追蹤腹部超音波及肝功能指數 -GOT/GPT Anticancer Drugs. 2006 Jul;17(6):709-13 Department of General Surgery, Mackay Memorial Hospital
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 體重增加 約有 80% 乳癌病人在接受化學治療後體重增加 平均增加 : 1.6 kg 20% 乳癌病人在接受化學治療後體重增加 10kg 有 1/3 乳癌病人在接受荷爾蒙治療後體重增加 > 5kg 體重增加在治療後約持續 3 年 J Cli Oncology, 1999, 17, 1:120-129 The Breast J, 2007,13,3:258-265
負面的影響
體重增加的原因 病人因素 較年輕者婦女 早期乳癌 進食量增加 情緒壓力 日常活動量減少 Cli J Onco Nur, 2007, 11,1: 41-52
體重增加的原因 治療相關因素 化學治療所導致的停經 脂肪堆積 1. 進食量增加 2. 情緒壓力 化學治療藥物 : CMF 類固醇相關用藥 治療期較長
定期監測體重 定期監測體重 飲食原則 勿禁食 以非肉類食物為主 : 全麥, 豆類食物 限紅肉勿過多 低糖, 禁酒精類飲料 5-7 次的蔬菜及水果
適時的運動 控制並盡量維持穩定的體重 ㄧ週五次 30-45 分鐘中度運動 如過重 : 每週降低 0.5kg 體重 依病人的體能狀態選擇適時的運動 保持情緒的穩定, 調節壓力
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 - 其他 一般不與化療藥物同時併用 皮膚及頭髮乾燥變薄 : 可以採溫和洗淨用品, 並搭配保溼乳液 噁心嘔吐等腸胃不適 : 通常較短暫出現, 症狀較嚴重時, 應告知醫師以適當藥物改善 皮膚出現疹子 白內障 抑鬱
Zoladex( 雷諾德 ) 僅用於未停經的婦女, 直接抑制卵巢的功能 好處 : 一月一次, 針劑 與 Tamoxifen 併用有加成效果 不需切除卵巢 較不會導致不孕或畸胎 停用之後月經會恢復 壞處 : 轉移性治療 : 健保需事先申請 預防性治療 : 健保不給付
Zoladex( 諾雷德 ) 在停經前早期乳癌的效果 Zoladex 諾雷德在停經前早期乳癌治療與 CMF 化療的療效相同 Zoladex 諾雷德 3.6mg 與 Tamoxifen( 諾瓦得士 ) 療效明顯優於 CMF 化學治療 使用過 CAF 化療再後, 接續使用 `Zoladex 諾雷德 3.6mg 與 tamoxifen( 諾瓦得士 ) 明顯療效優於只用 CAF 化療 Zoladex 副作用低主要為停經症候群, 明顯優於化學治療對病人的副作用, 且可保存病患生育能力
Zoladex 諾雷德副作用 在女性病患之藥理作用, 包括熱潮紅 流汗和性慾改變, 但極少需要停藥 偶有頭痛 情緒改變 ( 包括抑鬱 ) 陰道乾澀與胸圍大小改變的副作用 乳癌患者在給藥初期, 可能產生短暫性的症狀加重, 可依症狀給予治療 子宮肌瘤的女性患者, 可能產生子宮肌瘤變性 在罕見情況下, 癌症轉移至骨骼之乳癌患者, 在治療初期會發生高鈣血症
芳香酶抑制劑要如何使用? 停經後婦女才可以使用 起使性的使用 : 一開始就使用 轉換性的使用 : 使用 2 至 3 年 Nolvadex 後再使用 延伸性的使用 : 使用 5 年的 Nolvadex 再使用
乳癌荷爾蒙治療策略降低第一波 / 第二波復發風險 起始性使用轉換使用延伸輔助治療 Tam 5 年 or AI 5 年 Tam 2 年 AI 3 年 Tam 5 年 AI 5 年 新診斷手術後 Tamoxifen or Aromatase Inhibitor 0 1 2 3 4 5 診斷年
芳香酶抑制劑的使用 對於淋巴結陽性的病人, 健保給付為 *Femara 復乳納 起使. 轉換及延伸性使用 *Aromasin 諾曼癌素 轉換性使用 *Arimidex 安美達錠 使用 Nolvadex 後 子宮內膜增生或不耐受者 可以的話, 最好都要使用芳香酶抑制劑
如何定義停經 沒有生理週期不代表已進入更年期 懷孕 手術切除子宮 ( 但未切除卵巢 ) 壓力太大造成生理失調 甲狀腺功能低下 藥物治療造成的暫時性卵巢失去功能 臨床定義 : 距最後一次月經超過 12 個月 實驗室定義 : 在甲狀腺功能正常時, 女性荷爾蒙 ( estrodial ) 下降而 FSH ( 促濾泡成長激素 ), LH ( 黃體成長激素 ) 增加
服用芳香酶抑制劑的副作用怎麼 辦? 關節疼痛止痛藥, 停藥 骨質疏鬆 使用雙磷酸鹽藥物, 卓骨馳 (Zometa) 使用 Zometa 可以減少轉移事件的發生 有些病患會有發燒, 骨骼疼痛的情形 極少數病患在拔牙後會有骨壞死的情況
AI 的副作用 關節疼痛 / 僵硬 對骨質的影響 : 將體內雌激素降到最低, 減少乳癌細胞受到雌激素刺激, 但同時也造成骨質疏鬆流失速度增加, 少數病患可能會產生骨質疏鬆現象, 應加強攝取鈣質 維他命 D, 避免骨質流失
乳癌病人的迷思 實際上是骨關節痛, 但病人卻常誤以為是自己瞬間衰老, 或誤以為癌症轉移至骨頭, 而心生恐慌 一些病人無法忍受骨關節痛, 因此決定不吃藥 但這樣的舉動, 反而增加乳癌復發的機率 有些病人只是感到一點疼痛, 但由於週遭其他病人的影響, 心理上的疼痛感超過實際的痛, 而要求醫生換藥, 這樣也可能增加乳癌復發的機率
Letrozole (Femara ) Tablets
9.1.3. letrozole( 如 Femara Film-coated tab): (88/11/1 90/10/1 92/3/1 97/11/1) ( 發文日期 : 中華民國 97 年 9 月 30 日, 發文字號 : 健保審字第 0970012607 號 ) ( 發文日期 : 中華民國 98 年 10 月 14 日, 發文字號 : 健保審字第 0980042674 號 ) 1. 接受抗動情激素治療失敗的自然或人工停經後之末期乳癌病人之治療 停經後之局部晚期或轉移性乳癌婦女患者之第一線治療用藥
2. 停經後且荷爾蒙接受體呈陽性, 有淋巴結轉移之乳癌病人, 作為 tamoxifen 治療五年後的延伸治療, 且不得與其他 aromatase inhibitor 併用 使用時需同時符合下列規定 :(97/11/1) (1) 手術後大於等於 11 年且無復發者不得使用 (2) 每日最大劑量 2.5mg, 使用不得超過四年 (3) 須經事前審查核准後使用 (4) 申報時須檢附手術資料 病理報告 ( 應包含 ER PR 之檢測結果且無復發現象 ) tamoxifene 使用五年證明或用藥紀錄
3. 停經後且荷爾蒙接受體呈陽性, 有淋巴結轉移之早期乳癌病人, 經外科手術切除後之輔助治療, 且不得與 tamoxifen 或其他 aromatase inhibitor 併用 使用時需同時符合下列規定 :(98/11/1) (1) 申報時須檢附手術資料 病理報告 ( 應包含 ER PR 之檢測結果且無復發現象 ) (2) 每日最大劑量 2.5mg, 使用不得超過五年 (3) 需經事前審查核准後使用
Exemestane (AROMASIN )Tablets
Anastrozole (ARIMIDEX )Tablets
年紀增長, 骨質漸漸疏鬆 骨質疏鬆 Peak bone mass 停經 Age-related bone loss 老化 0 20 40 60 80 100 年齡 Hough S. Drugs Aging 1998; 12 (Suppl 1): 1 7.
處理方式 保持運動的習慣是最好的方式 多多攝取含有鈣質與維生素 D 的食物, 對骨 骼有很大的幫助 合併使用 bisphosphonate (zoledronic acid) 與 AI 可以有效防止治療所造成的骨質疏鬆
4 3 2 1 0% 25% 50% 75% 100% 停經後婦女對於治療的參與度更低 Patients are different not only in terms of their tumor characteristics Patient involvement by demographics Age 51-60 56% 16% 28% 80% 9% 11% Age >71 53% 16% 30% Internet Access 72% 13% 15% No internet Little or no involvement Some involvement Fully involved Wengström Y. ESMO 2006, Poster 262P
1/4 患者於 6 個月內會中斷 tamoxifen 治療 Among 2,816 women studied 26.5% 患者於 6 個月內會中斷 tamoxifen 治療 1.2% switched to another hormonal therapy 5.1% restarted tamoxifen 20.2% stopped without restarting any hormonal therapy Only 31.4% of women stayed on tamoxifen through the end of follow-up The cumulative non-persistence rates were: 11.1% within 30 days (95% CI 10.0% to 12.3%) 22.1% by one year (95% CI 20.6% to 23.7%) 35.2% at 3.5 years (95% CI 32.5% to 37.9%) Barron TI. Cancer. 2006:March 1 issue.
服藥順從性是荷爾蒙治療的一大問題 - 充份衛教可增加病人的參與感 只有 1/3 患者可以完成 Tamoxifen 五年療程 Among 2,816 women commencing tamoxifen as initial hormonal therapy 1 Only 31.4% of women stayed on tamoxifen through the end of follow-up Cumulative non-adherence rate of 35.2% at 3.5 years (95% CI; 32.5-37.9) AI 治療到第二年只剩七成患者願意持續治療 Among 1,498 women with early breast cancer and anastrozole prescription 2 19% non-adherence in year 1 32% non-adherence in year 2 1 Barron TI et al. Cancer. 2006:March 1 issue. 2 Partridge AH et al. SABCS 2006:Abstract 4044.
療效與安全性的平衡 降低五成乳癌復發熱潮紅靜脈栓塞 中風子宮內膜癌 降低七成乳癌復發 Arthralgia 骨關節痛 骨質疏鬆的風險 Tamoxifen AI
治療乳癌時會引發骨質流失的相關因素 GnRH agonists 芳香環酶抑制劑 化療導致卵巢功能衰竭 骨骼 年齡老化 卵巢輸卵管切除術 加快骨骼代謝速度 骨質流失 降低骨骼強度與密度 Pfedschifter J et al.jco 2000, 18:1570-1583
骨密度 (BMD) 測量是診斷骨質流 失與骨折風險的最重要依據
世界衛生組織 (WHO) 對骨質流失的測量標準 : T-score Calculation Diagnosis T-score, SD 正常人最低下限 1 骨質流失 1 to 2.5 骨質疏鬆 2.5 嚴重骨質疏鬆 2.5 and 1 fracture For every 1 SD from normal, the relative risk of fracture increases by 1.5- to 2.5-fold Reference standard for normal BMD is a 30-year-old healthy woman with optimal or peak BMD National Osteoporosis Foundation, 2003. Kanis JA, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:1137-1141.
2003 美國腫瘤醫學會針對乳癌患者骨骼 健康篩檢的指導方針 乳癌患者骨密度 (BMD) 篩檢 所有年齡高於 65 歲之婦女 所有年齡介於 60-64 歲之婦女符合以下條件之一者 有髖骨骨折家族病史 體重低於 70 公斤 有非外力創傷性骨折病史 其他危險因素 自然停經後婦女接受芳香環酶抑制劑藥物治療者 自然停經前婦女但由於治療導致停經者 接受篩檢後應持續每年接受骨密度 (BMD) 篩檢 Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.
Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057. 2003 美國腫瘤醫學會指導方針 : Management of AI Associated BMD Decrease in Women With BC BMD T-score > 1 BMD T-score between 1 and 2.5 BMD T-score 2.5 基本治療 : 飲食及生活型態的改變 ( 運動 ) 以鈣片及維生素 D 輔助 持續監測其骨折發生之危險因素 針對其骨折發生之危險因素而施以治療 Therapy Alendronate Risedronate Zoledronate Raloxifene* *Not to be used with tamoxifen or with Al.
骨質疏鬆 / 骨折的危險因素 乳癌患者的危險因素 乳癌 骨轉移 化學治療 放射線治療或電療 芳香環酶抑制劑治療 其他因素造成雌性激素缺乏 其他主要危險因素 骨質疏鬆症 (T < -2.5) 骨質缺乏 (T = -1.0 to - 2.5) 有髖骨骨折家族病史 抽煙 有非外力創傷性骨折病史 BMI < 20 kg/m 2 過度減重 使用皮質類固醇 年齡 >65 歲
骨質疏鬆 / 骨折的其他危險因素 種族 缺乏鈣質與維生素 D 酗酒 攝取咖啡因 早發性停經 月經週期不規則 久坐的工作生活型態 久坐的工作生活型態 長期接受氫離子阻斷劑治療 糖尿病 類風濕性關節炎 慢性阻塞性肺病或氣喘 腸胃道疾病或肝病
乳癌病患存活者也相對提升 31% 骨折發生風險 * 髖骨 Clinical vertebral 腕骨 其他 整體 0.93 1.08 1.31 1.36 1.35 1.31 1.31 Hazard ratio 1.38 1.44 1.50 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 *Results of the Women s Heath Initiative Observational Study. Adjusted for age, weight, ethnicity, and geographic region. Adapted with permission from Chen Z, et al. Arch Intern Med. 2005;165:552-558. Crude estimate Adjusted model
應以雙磷酸鹽類藥物治療來降低骨折風險的對象為何 ( 現行治療準則 ) 世界衛生組織 (WHO) 對骨質疏鬆症的治療準則 1 符合以下條件之病患 T-score 2.5 骨質流失加上其他危險因素之病患 FRAX online risk assessment tool Includes both T-score and risk factors (not unique to BC) 美國腫瘤醫學會的治療準則 3 病患之 T-score 2.5 乳癌病患 T-score 介於 1.0 到 2.0 需要客製化的治療 WHO = World Health Organization; NOF = National Osteoporosis Foundation; ASCO = American Society of Clinial Oncology. 1. WHO Tech Rep Ser 921. Geneva, 2003; 2. National Osteoporosis Foundation guidelines. www.nof.org/physguide/pharmacologic.htm; 3. Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.
針對開始芳香環酶抑制劑治療之乳癌患者的建議 - 2007 SABCS T-score 2.0 無其他危險因子 以鈣片與維生素 D 輔助 發生以下任何 2 項危險因素 : T-score < 1.5 年齡 > 65 歲 BMI 過低 (< 20 kg/m 2 ) 有髖骨骨折家族病史 年齡大於 50 歲且有非外力創傷性骨折病史 口服類固醇藥物治療 > 6 月 抽煙 T-score < 2.0 Zoledronic acid (4 mg / 6 months) 並以鈣片與維生素 D 輔助 每 1-2 年檢測 BMD 與骨折危險因素的狀況 * 5% drop in BMD should trigger zoledronic acid treatment (4 mg / 6 months). Use lowest T-score from 3 sites. Hadji P, et al. Presented at: SABCS 2007. Abstract 504. Data for oral bisphosphonates are emerging 每 2 年檢測 BMD Evidence from 4 clinical trials indicate that zoledronic acid prevents AI-associated bone loss
預防性治療的治療原則 依據 BMD 篩檢的結果以及危險因素來治療 選擇最低的 T-score (lumbar spine, total hip, or femoral neck) 何時應開始 : 若尚未開始治療, 維持檢測 BMD 以及骨質流失程度 risk factors >= 2 or BMD<-2.0 若每年 BMD 下降 5% to 10% 則應該開始治療 何時停止治療 : 開始治療 2 至 3 年後檢測 BMD 以決定是否能停止
Z-Fast/Zo-Fast Conclusions Zoledronic acid (4 mg IV q 6 mo) 有效幫助停經後婦女之早期乳癌患者在接受 letrozole 術後輔助治療時預防骨質流失 試驗中較晚治療組, 有 10.7% 開始 zoledronic acid 治療 相對於較晚治療組, zoledronic acid 能有效阻止早期使用組的骨質流失
Zoledronic acid 最強效雙磷酸鹽類藥物 注射方便 有豐富的臨床試驗證據支持對於乳癌患者之骨質疏鬆及骨質流失的治療
結論 乳癌患者會由於癌症治療的藥物而導致骨質流失甚而提高骨折發生風險 雖然骨質疏鬆 (BMD<-2.5) 病患之骨折發生率較高, 但是多數的骨折事件確是發生於僅有骨質流失現象的病患 (BMD- 1.0~-2.5) 預防性的治療需將 BMD 值與其他骨折危險因素一起考量 建議以芳香環酶抑制劑治療患者接受定期 BMD 檢測 雙磷酸鹽是有效的預防性治療藥物選擇 建議以芳香環酶抑制劑治療患者接受 zoledronic acid 治療以避免骨質流失
使用卓骨馳 Zometa ( 每六個月 4 mg) 可以減少因荷爾蒙治療引起的骨質流失 ABCSG-12: 5-year data Ana + ZA: p<0.0001 Tam + ZA: p=0.049 Tamoxifen alone: p<0.0001 Anastrozole alone: p<0.0001 ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Adapted from Gnant MF, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007; San Antonio, Texas. Abstract 26.
輔助治療都完成了, 要注意什麼? 要定期回門診追蹤! 前三年每三個月回診, 之後每半年回診 回診接受觸診檢查, 抽血 ( 全血球計數, 肝功能, 腫瘤指數等 ), 胸部 X 光, 乳房攝影, 乳房及腹部超音波 有問題, 立刻回診!