胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 849 贝伐珠单抗联合细胞毒化疗已成为晚期非鳞型非小细胞肺癌 (NSCLC) 一线标准化疗方案, 但因诸多因素, 如最常见的经济原因, 往往在初始治疗时并未将贝伐珠单抗纳入临床一线使用, 而后期因疾病进展, 患者希望

848 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (11):848-854 临床药学 CLINICAL PHARMACY 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型 非小细胞肺癌的临床观察 胡庆庆 1 史美祺 2* 于韶荣 2 王丽 2 夏国豪 2 郭仁宏 2 王友群 1** 1. 中国药科大学临床药学研究室 江苏 南京 210009 2. 江苏省肿瘤医院肿瘤内科 江苏 南京 210009 [ 摘要 ] 目的 考察贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的疗效和安全性 方法 28 例经病理组织学或细胞学证实 的晚期非鳞型非小细胞肺癌患者接受贝伐珠单抗联合化疗的二线及以上治疗 其间 贝伐珠单抗所用剂量为 7.5 mg kg -1 在化疗第 1 d 静 滴给予 化疗方案包括培美曲塞加或不加铂类 白蛋白结合型紫杉醇加或不加铂类及替吉奥以及吉西他滨 / 紫杉醇 / 多西紫杉醇加或不加铂类 各治疗方案每 3 周为 1 个周期 持续 4 个周期 然后维持治疗 直至受试者不能耐受或疾病进展 按 RECIST 1.1 版评价疗效 按 NCI-CTC 4.0 版评价不良反应 结果 28 例受试者中 无完全缓解病例 部分缓解 11 例 (39.3 ) 稳定 16 例 57.1 ) 进展 1 例 (3.6 ) 客观缓解 率为 39.3 (11/28) 疾病控制率为 96.4 (27/28) 中位无进展生存期为 5 个月 中位总生存期为 10 个月 亚组数据分析可见 贝伐珠 单抗联合化疗各方案亚组中 培美曲塞方案受试者的中位无进展生存期为 6 个月 疗效最好 较其他各方案亚组有统计学差异 P=0.028 安全性数据分析显示 与贝伐珠单抗相关的主要不良反应有Ⅰ ~ Ⅲ度高血压以及Ⅰ / Ⅱ度蛋白尿 / 出血 / 发热 结论 贝伐珠单抗联合化疗 用于二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的疗效较单纯化疗有一定改善 且毒副反应可耐受 对经济上可以接受的患者值得推荐使用 [ 关键词 ] 非鳞型非小细胞肺癌 贝伐珠单抗 联合化疗 [ 中图分类号 ] R734.2 R979.19 [ 文献标志码 ] B [ 文章编号 ] 1001-5094 2014 11-0848-07 Clinical Observation on Bevacizumab Combined with Chemotherapy as Second- or Later-line Treatment for Advanced Non-squamous Non Small Cell Lung Cancer HU Qingqing1, SHI Meiqi2, YU Shaorong2, WANG Li2, XIA Guohao2, GUO Renhong2, WANG Youqun1 ( 1. Clinical Pharmacy Teaching and Research Section, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Department of Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009, China) [Abstract] Objective: To investigate the efficacy and safety of bevacizumab combined with chemotherapy as second- or later-line treatment for advanced non-squamous non small cell lung cancer(nsclc). Methods: A total of 28 advanced non-squamous NSCLC patients confirmed by histopathology or cytology received bevacizumab combined with chemotherapy as second- or later-line treatment. On day 1, all patients received 7.5 mg kg -1 bevacizumab by intravenous infusion combined with chemotherapy including pemetrexed with or without platinum, nab-paclitaxel with or without platinum or S-1 and gemcitabine/paclitaxel/docetaexed with or without platinum. The treatment course was repeated every three weeks, lasting four cycles. Then the maintenance treatment was continued, until the subjects cannot tolerate the combined therapy or disease progression. The efficacy was estimated by RICIST 1.1 standard and adverse reactions were estimated by NCI CTC 4.0 standard. Results: In the 28 patients, there was no case with complete response; 11 cases(39.3%) had partial response, 16 cases(57.1%) had stable disease and 1 case(3.6%) had progressive disease; the objective response rate was 39.7% (11/28) and the disease control rate was 96.4% (27/28); the median progression-free survival (PFS) was 5 months and the median overall survival(os) was 10 months. Further sub group analysis showed that the median PFS from the subjects receiving bevacizumab combined pemetrexed with or without platinum regimen was 6 months, which was more effective than other combined chemotherapy regimens with statistically significant difference(p=0.028). Safety analysis showed that the major bevacizumab-related adverse reactions were I-III degree of hypertension and I/II degree of proteinuria/bleeding/fever. Conclusion: Only one case had III degree hypertension, the rest of patients had I/II degree of hypertension, proteinuria, and bleeding with good toleration from the bevacizumab-related toxicities. Conclusion: Bevacizumab combined with chemotherapy exhibits higher activity than that of chemotherapy alone in second- or later-line treatment for advanced non-squamous NSCLC and has acceptable toxicity. It should be recommended, especially for those patients with better economic condition. [Key words] non-squamous non-small cell lung cancer; bevacizumab; combined chemotherapy 接受日期 2014-10-17 * 通讯作者 史美祺 主任医师 研究方向 心血管药理及临床药学 Tel 025-83283568 E-mail: shimeiqi1963@163.com ** 通讯作者 王友群 副教授 研究方向 肿瘤内科 Tel 025-83271070 E-mail: wyqfbox@163.com Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11 2014 年 11 月 第 38 卷 第 11 期

胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 849 贝伐珠单抗联合细胞毒化疗已成为晚期非鳞型非小细胞肺癌 (NSCLC) 一线标准化疗方案, 但因诸多因素, 如最常见的经济原因, 往往在初始治疗时并未将贝伐珠单抗纳入临床一线使用, 而后期因疾病进展, 患者希望得到更有效且副作用小的治疗方案, 方会考虑联合使用贝伐珠单抗 对表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 基因未突变或已经对 EGFR 酪胺酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) 产生耐药的患者, 二线及以上治疗常常采用单药化疗, 但其无论是近期疗效或是在延长无疾病进展时间方面都 非常有限, 均不能令病人及医务人员满意 [1-2] 笔者收 集了江苏省肿瘤医院自 2011 年 11 月至 2014 年 1 月采用贝伐珠单抗联合化疗对晚期非鳞型 NSCLC 患者进行探索性二线及以上治疗的案例, 现分析报道如下 1 资料与方法 1.1 临床资料选取江苏省肿瘤医院 2011 年 11 月 2014 年 1 月间收治的经病理组织学或细胞学证实为 Ⅳ 期 NSCLC 的患者 28 例, 其中男性 21 例, 女性 7 例, 中位年龄 58 岁 (39~71 岁 ) 在接受贝伐珠单抗联合化疗之前, 这些病例均未曾使用过贝伐珠单抗 ; 有脑转移 8 例, 但均为曾局部治疗过 且脑转移症状稳定者 ; 有经 CT 检查证实的可测量病灶, 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 评分 0~2 分 [3], 预计生存期大于 3 个月, 血常规和心电图正常, 肝肾功能小于或等于正常值 1.5 倍 接受贝伐珠单抗联合化疗之时, 这些病例中属二线治疗和三线及以上治疗的各 14 例 所有受试者在接受贝伐珠单抗联合化疗之前均签署治疗同意书, 一般资料见表 1 表 1 28 例受试者的一般临床资料 Table 1 General clinical data of 28 subjects 临床特征例数占比 /% ECOG 评分 0~1 25 89.3 2 3 10.7 病理类型腺癌 26 92.9 腺鳞癌 2 7.1 续表 1 临床特征 例数 占比 /% 转移灶个数 2 个 14 50 3 个 14 50 EGFR/ 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因状态 突变型 6 21.4 野生型 3 10.7 未知型 ( 未做检测 ) 19 67.9 TKI 曾经使用情况 <3 月 9 32.1 3 月 8 28.6 未用 11 39.3 自诊断为 Ⅳ 期病情至开始使用贝伐珠单抗 的时间 12 月 15 53.6 13 月 13 46.4 1.2 治疗方法 贝伐珠单抗给药剂量和方法 :7.5 mg kg -1, 静滴, 第 1 d, 和化疗联合使用 化疗方案 : 培美曲塞方案, 包括单独培美曲塞 培 美曲塞 + 顺铂和培美曲塞 + 卡铂 ; 白蛋白结合型紫杉 醇方案, 包括单独白蛋白紫杉醇 白蛋白紫杉醇 + 顺 铂 白蛋白紫杉醇 + 卡铂和白蛋白紫杉醇 + 替吉奥 ; 吉西他滨方案, 包括单独吉西他滨和吉西他滨 + 卡铂 ; 多西他赛方案, 包括单独多西他赛和多西他赛 + 卡铂 ; 紫杉醇方案, 即紫杉醇 + 卡铂 给药剂量和方法 : 培 美曲塞,500 mg m -2, 静滴, 第 1 d; 白蛋白结合型 紫杉醇,125 mg m -2, 静滴, 第 1 8 d; 吉西他滨, 1 000 mg m -2, 静滴, 第 1 8 d; 多西他赛,60 mg m -2, 静滴, 第 1 d; 紫杉醇,175 mg m -2, 静滴, 第 1 d; 替吉奥, 剂量依据体表面积而定, 体表面积小于 1.25 m 2 时为 80 mg d -1,1.25~1.5 m 2 时为 100 mg d -1, 大于 或等于 1.5 m 2 时为 120 mg d -1, 每日剂量均分为 2 次 给药, 第 1 ~ 14 d; 顺铂,60 mg m -2, 静滴, 第 1 d 或分成 3 d 给药 ; 卡铂,AUC 4~5, 静滴, 第 1 d 以上治疗方案每 3 周为 1 个周期,2 个周期后进行 2014 年 11 月第 38 卷第 11 期 Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11

850 胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 一次疗效评估, 若有效, 继续使用原方案 2 个周期, 然后给予单药化疗加贝伐珠单抗或单用化疗或单用贝伐珠单抗维持治疗, 直至受试者不能耐受或疾病进展 1. 3 评价标准近期疗效按实体瘤疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1 版评价, 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 稳定 (SD) 和进展 ( PD), 以 CR+ PR 计算客观缓解率 (ORR), 以 CR+ PR+SD 计算疾病控制率 ( DCR); 不良反应按美国癌症研究所制定的常见毒性判定标准 (NCI-CTC)4.0 版评价, 分为 0 ~ 4 级 ; 无进展生存期 ( PFS) 是自治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间 1.4 EGFR 和 ALK 基因检测方法 EGFR 基因检测采用直接测序和扩增阻滞突变系统 (amplification refractory mutation system,arms) 法, ALK 基因检测采用免疫组化 (immunohistochemistry, IHC) 和荧光原位杂交 (fluorescence in situhybridization, FISH) 法 1. 5 统计学分析应用 SPSS 13. 0 软件对数据进行统计学处理, 组间比较采用 χ 2 检验, 生存分析用 Kaplan-Meier 法, 以 P < 0. 05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 近期疗效评价受试的 28 例 NSCLC 患者均可评价疗效, 共化疗 168 个周期, 中位周期数为 5.5 个 (1~16 个 ); 共使用贝伐珠单抗周期数 146 个, 中位使用贝伐珠单抗周期数 5 个 (1~16 个 ); 其中,PR 为 11 例 (39.3% ),SD 为 16 例 (57.1% ),PD 为 1 例 (3.6% ),ORR 为 39.3% (11 / 28),DCR 为 96.4% (27 / 28) 各亚组受试者的疗效评价见表 2 表 2 亚组疗效分析 Table 2 Subgroup analyses of efficacy 亚组临床特征 例数 疗效 PR( 例数 ) SD( 例数 ) PD( 例数 ) ORR P DCR P 性别 0.167 0.078 男 21 8 13 38.1% 100% 女 7 3 3 1 42.9% 85.7% ECOG 评分 0.14 0.724 0~1 25 11 13 1 44% 96% 2 3 3 100% 病理类型 0.068 0.778 腺癌 26 9 16 1 34.6% 96.2% 腺鳞癌 2 2 100% 100% 转移灶个数 0.053 0.309 2 个 14 3 11 21.4% 100% 3 个 14 8 5 1 57.1% 92.9% EGFR/ALK 基因状态 0.827 0.149 突变型 6 3 2 1 50% 83.3% 野生型 3 1 2 33.3% 100% 未知型 19 7 12 36.8% 100% Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11 2014 年 11 月第 38 卷第 11 期

胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 851 续表 2 亚组临床特征 例数 疗效 PR( 例数 ) SD( 例数 ) PD( 例数 ) ORR P DCR P TKI 曾经使用情况 0.114 0.274 <3 月 9 3 6 33.3% 100% 3 月 8 5 2 1 62.5% 87.5% 未用 11 3 8 27.3% 100% 化疗所属时段 0.699 0.309 二线 14 6 8 42.9% 100% 三线及以上 14 5 8 1 35.7% 92.9% 自诊断为 Ⅳ 期病情至开始使用贝伐珠单抗的时间 0.934 0.274 12 月 15 6 9 40% 100% 13 月及以上 13 5 7 1 38.5% 92.3% 贝伐珠单抗联合化疗方案 0.186 0.274 培美曲塞方案 12 6 6 50% 100% 白蛋白紫杉醇方案 8 4 4 50% 100% 其他 ( 吉西他滨方案 2 例, 多西他赛方案 5 例, 紫杉醇方案 1 例 ) 8 1 6 1 12.5% 87.5% 从表 2 可见, 有 EGFR/ALK 基因突变或 TKI 使用超过或等于 3 个月的亚组受试者其 ORR 均高于其他 EGFR/ALK 基因未突变或未知突变以及 TKI 使用少于 3 月或未用的亚组受试者, 尽管无统计学差异 (P=0.827 和 P=0.114) 1.0 2.2 生存期评价从开始治疗时起, 即采用门诊 电话方式进行随访, 直至 2014 年 5 月 31 日 28 例受试者的中位 PFS 为 5 个月 (2~11 月,95% CI:4.379~5.621), 中位总生存期 (OS) 为 10 个月 (7~29 月,95% CI:7.93~12.07)( 见图 1 2) 各亚组受试者的生存期数据见表 3 1.0 累计无进展生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 累计总生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 2 4 6 8 10 12 时间 / 月图 1 受试者不同时段的累计无进展生存率 0.0 2 4 6 8 10 12 时间 / 月图 2 受试者不同时段的累计总生存率 Figure 1 Cumulative progression-free survivals in the subjects at different time Figure 2 Cumulative overall survivals in the subjects at different time 2014 年 11 月第 38 卷第 11 期 Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11

852 胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 表 3 亚组生存期分析 Table 3 Subgroup analyses of survival 亚组临床特征例数中位 PFS/ 月 (95% CI) P 中位 OS/ 月 (95%CI) P 性别 0.26 0.502 男 21 5(3.8 ~ 6.2) 10(7.8 ~ 12.2) 女 7 5(4.3 ~ 5.7) 10(7.4 ~ 12.6) ECOG 评分 0.147 0.145 0~1 25 5(4.3 ~ 5.7) 10(8.0 ~ 12.0) 2 3 4(2.4 ~ 5.6) 8(6.4 ~ 9.6) 病理类型 0.209 0.727 腺癌 26 5(4.3 ~ 5.7) 10(7.9 ~ 12.1) 腺鳞癌 2 2(N/A * ) 10(N/A) 转移灶个数 0.372 2 个 14 5(4.3 ~ 5.7) 11(9.2 ~ 12.8) 3 个 14 5(3.8 ~ 6.2) 9(7.2 ~ 10.8) EGFR/ALK 基因状态 0.395 0.727 突变型 6 5(3.5 ~ 6.5) 8(N/A) 野生型 3 4(N/A) 9(7.4 ~ 10.6) 未知型 19 5(4.4 ~ 5.6) 11(8.9 ~ 13.1) TKI 曾经使用情况 0.266 0.713 <3 月 9 5(4.5 ~ 5.5) 9(6.1 ~ 11.9) 3 月 8 6(5.2 ~ 6.8) 9(0.0 ~ 18.7) 未用 11 5(4.0 ~ 6.0) 11(9.44 ~ 12.6) 化疗所属时段 0.367 0.852 ** 二线 14 5(3.3 ~ 7.7) 10(8.5 ~ 11.5) 三线及以上 14 4(4.5 ~ 5.5) 8(7.3 ~ 8.7) 自诊断为 Ⅳ 期病情至开始使用贝伐珠 单抗的时间 0.319 0.874 12 月 15 5(3.5 ~ 6.5) 11(9.5 ~ 12.5) 13 月及以上 13 5(4.5 ~ 5.5) 8(6.6 ~ 9.4) 贝伐珠单抗联合化疗方案 0.028 0.668 培美曲塞方案 12 6(4.3 ~ 7.7) 11(5.3 ~ 16.7) 白蛋白结合型紫杉醇方案 8 5(4.6 ~ 5.4) 8(6.6 ~ 9.4) 其他 ( 吉西他滨方案 2 例, 多西他赛 方案 5 例, 紫杉醇方案 1 例 ) 8 4(2.7 ~ 5.3) 8(5.2 ~ 10.8) * N/A: not applicable, 即不适用 ** 二线化疗方案 : 培美曲塞方案 10 例, 多西他赛方案 2 例, 白蛋白结合型紫衫醇方案 1 例, 紫杉醇方案 1 例 Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11 2014 年 11 月第 38 卷第 11 期

胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 853 从表 3 可见, 贝伐珠单抗联合化疗各方案亚组中, 培美曲塞方案受试者的中位 PFS 为 6 个月, 疗效最好, 较其他各方案亚组有统计学差异 (P=0.028) 究其原因, 可能与在二线和 / 或维持治疗时有更多的受试者接受培 美曲塞与贝伐珠单抗联合使用有关 2.3 安全性评价 贝伐珠单抗联合化疗的主要不良反应为骨髓抑制 消化道反应 神经毒性和脱发, 还包括高血压 蛋白尿 和出血等 其中, 发生率超过 10% 的与贝伐珠单抗相 关的不良反应有 :Ⅰ / Ⅱ 度高血压 (28.6%,8/28), Ⅲ 度高血压 (7.14%,2/28);Ⅰ / Ⅱ 度蛋白尿 (10.7%, 3/28);Ⅰ / Ⅱ 度出血 (10.7%,3/28), 主要为鼻出血 (2 例 ) 及咯血 (1 例 );Ⅰ / Ⅱ 度发热 (10.7%,3/28)( 见 表 4) 表 4 贝伐珠单抗联合化疗的不良反应 Table 4 Adverse reactions induced by bevacizumab combined with chemotherapy WHO 分级 / 度 不良反应 Ⅰ/Ⅱ( 例数 ) Ⅲ( 例数 ) Ⅳ ( 例数 ) 血液学毒性 中性粒细胞下降 10(35.7%) 3(10.7%) 2(7.14%) 血小板减少 7(25%) 3(10.7%) 1(3.6%) 非血液学毒性 脱发 12(42.9%) 5(17.9%) 0(0.0%) 周围神经毒性 10(35.7%) 3(10.7%) 0(0.0%) 恶心 / 呕吐 11(39.3%) 2(7.14%) 0(0.0%) 肝功能损害 4(14.3%) 0(0.0%) 0(0.0%) 肾功能损害 2(7.2%) 0(0.0%) 0(0.0%) 高血压 8(28.6%) 2(7.14%) 0(0.0%) 蛋白尿 3(10.7%) 0(0.0%) 0(0.0%) 静脉血栓 1(3.6%) 0(0.0%) 0(0.0%) 出血 3(10.7%) 0(0.0%) 0(0.0%) 皮疹 2(7.14%) 0(0.0%) 0(0.0%) 发热 3(10.7%) 0(0.0%) 0(0.0%) 3 讨论贝伐珠单抗是一种重组人源化 IgG1 抗体, 可通过与血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 结合而抑制 VEGF 与其受体 (vascular endothelial growth factor receptor,vegfr) 间的相互作用, 从而抑制肿瘤血管的生成, 切断肿瘤细胞的营养供应, 达到控制肿瘤的目的, 其与化疗联用能提高化疗疗效 目前, 美国和欧洲均已批准其联合化疗用于晚期非鳞型 NSCLC 患者的治疗, 并且美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 及多个临床指南均推荐此联用疗法为晚期非鳞型 NSCLC 的一线标准治疗方案, 推荐级别为 Ⅰ 级证据 [4-5] 而且 到目前为止, 针对贝伐珠单抗的各项大型临床研究亦均在一线治疗中进行, 其用于二线及以上治疗的研究数据鲜有大样本报道, 我国也尚未正式批准其用于晚 期 NSCLC 治疗的适应证 Maki 等 [6] 报道的贝伐珠单抗 联合化疗用于二线及以上治疗的小样本试验结果显示, 贝伐珠单抗联合紫杉醇 / 卡铂方案用于以往治疗过的 17 例晚期 NSCLC 患者后, 所获 ORR 为 17.6%,DCR 为 70.6%, 中位 PFS 为 4.7 月, 结论认为, 该联用方案用于二线或以上治疗, 疗效明确, 毒性可耐受 Hiest 等 [7] 在一项小样本 Ⅱ 期临床试验中, 将贝伐珠单抗联 合培美曲赛 + 奥沙利铂用于二线及以上治疗复治进展期 NSCLC 患者, 结果显示, 受试者的 PR 为 27%, SD 为 44%, PD 为 29%, 中位 PFS 为 5. 8 个月 ( 95% CI: 4. 1 ~ 7. 8 个月 ), 中位 OS 为 12. 5 个月 ( 95% CI:7. 3 ~ 17 个月 ), 毒性反应可以耐受 Adjei 等 [8] 也报告了另 一项 Ⅱ 期临床研究结果, 贝伐珠单抗联合培美曲赛用于二线治疗晚期 NSCLC 患者后, 受试者的中位 PFS 为 4. 0 个月, 中位 OS 为 8. 6 个月, 结论认为, 贝伐珠单抗联合化疗用于治疗复治晚期 NSCLC, 是一种有前途的治疗方案, 而且对脑转移的病例也是安全的 国内苗茜 等 [9] 则报道了针对晚期 NSCLC 患者多程化疗后贝伐珠 单抗再联合化疗的疗效分析, 结果显示,32 例受试病例可评价疗效, 总体 CR 有 1 例,PR 有 4 例,SD 有 19 例,PD 有 8 例,ORR 为 15. 6%(5 /32),DCR 为 75. 0% ( 24 /32), 中位 PFS 为 3.9 个月 ; 与贝伐珠单抗相关的毒性反应以高血压 蛋白尿和肝功能损害的发生率为较高, 且多为 Ⅰ / Ⅱ 度,Ⅲ / Ⅳ 度少见 本文对 28 例晚期非鳞型 NSCLC 患者实施贝伐珠单抗联合化疗, 其中属二线和二线以上治疗的患者各占 2014 年 11 月第 38 卷第 11 期 Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11

854 胡庆庆, 等 : 贝伐珠单抗联合化疗二线及以上治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察 50%, 总体 ORR 以及中位 PFS 和 OS 略优于文献报道, 这可能与本文中半数受试者属二线治疗, 并采用非重度化疗且大多为培美曲塞联合化疗方案有关 以往单纯二线化疗用于 NSCLC 患者的临床试验结果显示, ORR 一般在 10% 左右, 中位 PFS 不到 3 个月,OS 约 8 个月 [1-2] 而本文及文献数据显示, 与单纯化疗相比, 化疗联合贝伐珠单抗用于二线治疗 NSCLC 患者所获疗效均有不同程度的提高, 且总体耐受性良好, 毒副作用并未明显增加, 如本文中受试的 8 例脑转移患者也未发生脑出血等不良反应 此外, 本文的亚组分析表明, 有 EGFR/ALK 基因突变或使用 TKI 治疗达 3 个月或以上的受试者其 ORR 有所提高, 但无统计学差异, 这可能与样本量太少有关 同样, 周彩存教授在 2013 年世界肺癌大会上也报道, 在我国进行的旨在评价贝伐珠单抗联合紫杉醇 / 卡铂一线治疗晚期 NSCLC 患者疗效和安全性的 Ⅲ 期注册临床研究 (BEYOND 研究 ) 亚组分析中发现, 有 EGFR 基因突变的 23 例受试者其疗效更好, 中位 PFS 达 12.4 月 [10] 这些现象是否能预示有 EGFR/ALK 突变的 NSCLC 患者对贝伐珠单抗的治疗更 敏感, 值得进一步研究 而且, 本文的亚组分析显示, 与其他联用方案相比, 贝伐珠单抗联合培美曲塞方案受试者其中位 PFS 显著延长 (P=0.028), 这意味着此联用方案可能是晚期 NSCLC 患者治疗的最佳选择 不过, 依据该亚组数据分析, 贝伐珠单抗联合培美曲塞方案的疗效较好, 也可能与其受试者中更多属二线治疗有关, 因为, 无论文献报道还是临床经验均告诉我们 : 化疗药物的使用越早效果越好, 越迟效果会变差且毒性加大 另外, 维持治疗时常将培美曲塞与贝伐珠单抗联合使用, 这对患者 PFS 的延长也可能起一定的积极作用 总之, 结合本文的实验研究和既往的研究报道, 笔者以为, 对于初始治疗时化疗未联合贝伐珠单抗的非鳞型 NSCLC 患者, 对于身体状况允许的部分患者, 将贝伐珠单抗联合化疗用于其二线及以上治疗, 是相对安全的, 且可提高治疗的 ORR 和 PFS 然而, 将贝伐珠单抗联合化疗作为标准的二线及以上治疗用于晚期非鳞型 NSCLC 患者, 仍需大样本前瞻性随机对照的 Ⅲ 期临床试验的进一步验证 [ 参考文献 ] [1] Shepherd F A, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial N of docetaxel versus best supportive care O in patients with non-small cell [6] Maki S, Igawa S, Otani S, et al. Efficacy of chemotherapy with carboplatin-paclitaxel plus bevacizumab for previously treated patients lung cancer previously treated O with plat-inum-based N N chemotherapy[j]. J H Clin Oncol, 2000, 18(10): 2095-2103. with advanced non-small cell carcinoma[j]. Gan To Kagaku Ryoho, 2012, 39(13): 2509-2512. [2] Hanna N, Shepherd F A, NFosella OF V, et al. Randomized phase III trial of [7] Heist R S, Fidias P, Huberman M, et al. A phase II study of oxaliplatin, pemetrexed versus N docetaxel in patients with non-small cell lung cancer N previously treated O with chemotherapy[j]. J Clin Oncol, 2004, 22(9): 1589-1597. [8] pemetrexed, and bevacizumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2008, 3( 10): 1153-1158. Adjei A A, Mandrekar S J, Dy G K, et al. Phase II trial of pemetrexed [3] Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG plus bevacizumab for second-line therapy of patients with advanced performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal non-small-cell lung cancer: NCCTG and SWOG study N0426[J]. J Clin study of 536 patients from a single institution[j]. Eur J Cancer, 1996, Oncol, 2010, 28( 4): 614-619. 32A(7): 1135-1141. [9] 苗茜, 黄诚, 徐振武, 等. 晚期 NSCLC 多程治疗后应用贝伐单抗的 [4] Sandler A, Gray R, Perry M C, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with 疗效及安全性分析 [J]. 海峡药学, 2013, 25(12 ): 142-143. bevacizumab for non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2006, [10] Zhou C, Chen G, Liu X, et al. BEYOND: a randomized, double-blind, 355(24): 2542-2550. placebo-controlled, multicentre, phase III study of first-line carboplatin/ [5] Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al. Randomized phase III trial paclitaxel (CP) plus bevacizumab (BV) or placebo (PL) in Chinese of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first- patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced cancer (NSCLC) [J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(Suppl 2): S293. nonsquamous non small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089)[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(24): 3004-3011. Prog Pharm Sci Nov. 2014 Vol. 38 No. 11 2014 年 11 月第 38 卷第 11 期