说明书

核 准 日 期 :2006 年 12 月 31 日 修 改 日 期 :2009 年 06 月 08 日 ;2009 年 12 月 28 日 ;2011 年 09 月 27 日 ;2012 年 09 月 17 日 ;2013 年 01 月 30 日 ;2014 年 05 月 03 日 ;2014 年 06 月 04 日 ;2014 年 12 月 09 日 ;2015 年 01 月 26 日 伏 立 康 唑 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 伏 立 康 唑 片 商 品 名 称 : 威 凡 (Vfend ) 英 文 名 称 : Voriconazole Tablets 汉 语 拼 音 : Fulikangzuo Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 伏 立 康 唑 化 学 名 称 :(2R,3S)-2-(2,4- 二 氟 苯 基 )-3-(5- 氟 基 -4- 嘧 啶 )-1-(1H-1,2,4- 三 唑 -1- 基 )-2- 丁 醇 化 学 结 构 式 : N N N CH 3 F O H F N N F 分 子 式 :C 16 H 14 F 3 N 5 O 分 子 量 :349.31 性 状 白 色 至 类 白 色 薄 膜 衣 片, 除 去 薄 膜 衣 后 显 白 色 或 类 白 色 50mg 片 剂 : 圆 形 片 剂, 一 面 有 Pfizer 字 样 刻 痕, 另 一 面 有 VOR50 字 样 刻 痕 200mg 片 剂 : 胶 囊 形 片 剂, 一 面 有 Pfizer 字 样 刻 痕, 另 一 面 有 VOR200 字 样 刻 痕 适 应 症 本 品 是 一 种 广 谱 的 三 唑 类 抗 真 菌 药, 适 用 于 治 疗 成 人 和 12 岁 以 上 青 少 年 患 者 的 下 列 真 菌 感 染 : (1) 侵 袭 性 曲 霉 病 (2) 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 的 念 珠 菌 血 症 第 1 页, 共 23 页

(3) 对 氟 康 唑 耐 药 的 念 珠 菌 引 起 的 严 重 侵 袭 性 感 染 ( 包 括 克 柔 念 珠 菌 ) (4) 由 足 放 线 病 菌 属 和 镰 刀 菌 属 引 起 的 严 重 感 染 本 品 主 要 用 于 进 展 性 可 能 威 胁 生 命 的 真 菌 感 染 患 者 的 治 疗 2 至 12 岁 以 下 儿 童 患 者 建 议 采 用 口 服 混 悬 剂 规 格 (1)50mg;( 2)200mg 用 法 用 量 1 剂 量 的 一 般 考 虑 伏 立 康 唑 薄 膜 衣 片 应 至 少 在 饭 前 1 小 时 或 者 饭 后 1 小 时 后 服 用 在 使 用 伏 立 康 唑 治 疗 前 或 治 疗 期 间 应 监 测 血 电 解 质, 如 存 在 低 钾 血 症 低 镁 血 症 和 低 钙 血 症 等 电 解 质 紊 乱 应 予 以 纠 正 成 人 及 青 少 年 用 药 (12~ 14 岁 且 体 重 50 公 斤 者 ;15~17 岁 者 则 无 需 考 虑 体 重 ) 无 论 是 静 脉 滴 注 还 是 口 服 给 药, 第 一 天 均 应 给 予 首 次 负 荷 剂 量, 以 使 其 血 药 浓 度 接 近 于 稳 态 浓 度 由 于 口 服 制 剂 的 生 物 利 用 度 很 高 (96%), 在 有 临 床 指 征 时 口 服 和 静 脉 滴 注 两 种 给 药 方 法 可 以 互 换 本 品 另 有 规 格 为 200mg 注 射 用 无 菌 粉 末 和 40mg/ml 干 混 悬 剂 2 推 荐 剂 量 及 其 调 整 和 治 疗 持 续 时 间 成 人 及 青 少 年 (12~14 岁 且 体 重 50 公 斤 者 ;15~17 岁 者 ) 的 推 荐 剂 量 : 负 荷 剂 量 ( 适 用 于 第 1 个 24 小 时 ) 维 持 剂 量 ( 开 始 用 药 24 小 时 以 后 ) * 适 用 于 15 岁 或 以 上 患 者 静 脉 滴 注 每 12 小 时 给 药 1 次, 每 次 6 mg/kg 每 日 给 药 2 次, 每 次 4 mg/kg 每 日 给 药 2 次, 每 次 200 mg 口 服 患 者 体 重 40kg 患 者 体 重 <40kg* 每 12 小 时 给 药 1 次, 每 次 每 12 小 时 给 药 1 次, 每 次 400 mg 200 mg 每 日 给 药 2 次, 每 次 100 mg 剂 量 调 整 在 使 用 本 品 治 疗 过 程 中, 医 生 应 当 严 密 监 测 其 潜 在 的 不 良 反 应, 并 根 据 患 者 具 体 情 况 及 时 调 整 药 物 方 案, 参 见 不 良 反 应 和 注 意 事 项 如 果 患 者 治 疗 反 应 欠 佳, 口 服 给 药 的 维 持 剂 量 可 以 增 加 到 每 日 2 次, 每 次 300mg; 体 重 <40kg 的 患 者, 剂 量 调 整 为 每 日 2 次, 每 次 150mg 如 果 患 者 不 能 耐 受 上 述 较 高 的 剂 量, 口 服 给 药 的 维 持 剂 量 可 以 每 次 减 50mg, 逐 渐 减 到 每 日 2 次, 每 次 200mg( 体 重 <40kg 的 患 者, 减 到 每 日 2 次, 每 次 100mg) 与 苯 妥 英 合 用 时, 建 议 伏 立 康 唑 的 口 服 维 持 剂 量 从 每 日 2 次, 每 次 200mg 增 加 到 每 日 2 次, 每 次 400mg( 体 重 <40kg 的 患 者, 剂 量 从 每 日 2 次, 每 次 100mg 增 加 到 每 日 2 次, 每 次 200mg) 伏 立 康 唑 应 避 免 与 利 福 布 汀 合 用 如 果 必 须 联 合 使 用 时, 建 议 伏 立 康 唑 的 口 服 维 持 剂 量 从 每 日 2 次, 每 次 200 mg 增 加 到 每 日 2 次, 每 次 350 mg( 体 重 <40 kg 的 患 者, 剂 量 从 每 日 2 第 2 页, 共 23 页

次, 每 次 100 mg 增 加 到 每 日 2 次, 每 次 200 mg) 与 依 非 韦 伦 合 用 时 : 如 伏 立 康 唑 的 维 持 剂 量 增 加 至 每 12 小 时 400mg 而 依 非 韦 伦 的 剂 量 减 少 50 %, 即 减 少 到 300 mg 每 日 1 次 时, 伏 立 康 唑 可 与 依 非 韦 伦 联 合 使 用 停 用 伏 立 康 唑 治 疗 的 时 候, 依 非 韦 伦 应 当 恢 复 到 其 最 初 的 剂 量 2 岁 ~<12 岁 的 儿 童 和 轻 体 重 青 少 年 (12~14 岁 且 体 重 <50 公 斤 者 ) 推 荐 的 维 持 用 药 方 案 如 下 : 静 脉 口 服 负 荷 剂 量 9 mg/kg, 每 12 小 时 未 建 议 ( 适 用 于 第 1 个 24 小 时 ) 维 持 治 疗 ( 开 始 用 药 24 小 时 以 后 ) 8 mg/kg, 每 日 2 次 9 mg/kg, 每 日 2 次 ( 最 大 剂 量 350 mg, 每 日 2 次 ) 备 注 : 基 于 112 例 2 岁 ~<12 岁 免 疫 缺 陷 儿 童 患 者 和 26 例 12 岁 ~<17 岁 免 疫 缺 陷 青 少 年 患 者 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 建 议 通 过 静 脉 滴 注 疗 法 开 始 治 疗, 并 且 只 在 取 得 明 显 临 床 改 善 时 才 考 虑 口 服 疗 法 请 注 意,8 mg/kg 静 脉 滴 注 时 伏 立 康 唑 暴 露 量 大 约 是 9 mg/kg 口 服 时 伏 立 康 唑 暴 露 量 的 两 倍 儿 童 的 推 荐 剂 量 是 基 于 干 混 悬 剂 的 研 究 尚 未 在 儿 童 中 进 行 口 服 混 悬 剂 和 片 剂 的 生 物 等 效 性 研 究 考 虑 到 儿 童 的 胃 肠 通 过 时 间 可 能 较 短, 片 剂 在 儿 童 的 吸 收 可 能 与 成 人 患 者 不 同 因 此 建 议 2~<12 岁 的 儿 童 患 者 采 用 口 服 干 混 悬 剂 配 方 尚 未 对 肝 功 能 或 肾 功 能 不 全 的 2~<12 岁 儿 童 患 者 应 用 本 品 进 行 研 究 如 果 患 者 反 应 不 足, 可 按 照 1 mg/kg 增 加 剂 量 ( 如 果 最 初 使 用 的 最 大 口 服 剂 量 为 350 mg 时 增 幅 为 50 mg) 如 果 患 者 无 法 耐 受 治 疗, 则 按 照 1 mg/kg 降 低 剂 量 ( 如 果 最 初 使 用 的 最 大 口 服 剂 量 为 350 mg 时 降 幅 为 50 mg) 治 疗 持 续 时 间 治 疗 持 续 时 间 视 患 者 用 药 后 的 临 床 疗 效 及 微 生 物 学 检 测 结 果 而 定, 谨 慎 选 择 合 理 治 疗 时 间 见 注 意 事 项 静 脉 用 药 的 疗 程 不 宜 超 过 6 个 月 对 于 6 个 月 以 上 的 长 期 治 疗, 应 仔 细 权 衡 获 益 与 风 险 3 老 年 人 老 年 人 应 用 本 品 时 无 需 调 整 剂 量 4 肾 功 能 损 害 者 肾 功 能 损 害 对 本 品 口 服 给 药 的 药 代 动 力 学 没 有 影 响 因 此, 轻 度 至 重 度 肾 功 能 损 害 者 应 用 本 品 均 无 需 调 整 剂 量 伏 立 康 唑 可 经 血 液 透 析 清 除, 清 除 率 为 121ml/min 4 小 时 的 血 液 透 析 仅 能 清 除 少 许 药 物, 无 需 调 整 剂 量 5 肝 功 能 损 害 者 轻 度 至 中 度 肝 硬 化 患 者 (Child-Pugh A 和 B) 伏 立 康 唑 的 负 荷 剂 量 不 变, 但 维 持 剂 量 减 半 目 前 尚 无 伏 立 康 唑 应 用 于 重 度 肝 硬 化 患 者 (Child-Pugh C) 的 研 究 伏 立 康 唑 治 疗 肝 功 检 查 异 常 患 者 ( 谷 草 转 氨 酶 (AST) 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 碱 性 磷 酸 酶 第 3 页, 共 23 页

(AP) 异 常 或 总 胆 红 素 高 于 正 常 上 限 5 倍 以 上 ) 的 安 全 性 数 据 非 常 有 限 有 报 道 伏 立 康 唑 与 肝 功 能 检 查 异 常 增 高 和 肝 损 伤 临 床 体 征 有 关, 如 黄 疸, 因 此 严 重 肝 功 能 损 害 者 应 用 本 品 时 必 须 权 衡 利 弊 肝 功 能 损 害 者 应 用 本 品 时 必 须 密 切 监 测 药 物 的 毒 性 反 应 6 儿 童 用 药 尚 未 在 2 岁 以 下 以 下 儿 童 患 者 中 评 估 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 不 良 反 应 1 安 全 性 概 要 伏 立 康 唑 的 安 全 性 数 据 来 自 一 个 包 括 2000 多 例 受 试 者 ( 包 括 接 受 治 疗 患 者 1655 例 ) 的 安 全 性 数 据 库 它 代 表 了 不 同 的 人 群, 包 括 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者, 患 食 道 念 珠 菌 病 和 难 治 性 真 菌 感 染 的 HIV 感 染 患 者, 患 念 珠 菌 血 症 和 曲 霉 病 的 非 粒 细 胞 减 少 患 者 以 及 健 康 志 愿 者 561 例 患 者 的 伏 立 康 唑 疗 程 超 过 12 周, 其 中 136 例 患 者 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 超 过 6 个 月 最 的 报 告 的 不 良 反 应 是 视 觉 障 碍 发 热 皮 疹 呕 吐 恶 心 腹 泻 头 痛 外 周 水 肿 和 腹 痛 不 良 反 应 的 严 重 程 度 一 般 为 轻 到 中 度 按 年 龄 种 族 和 性 别 对 安 全 性 数 据 进 行 分 析, 未 见 显 著 的 临 床 差 异 2 不 良 反 应 列 表 表 1 列 出 了 所 有 可 能 有 因 果 关 系 的 不 良 反 应 其 中 大 多 数 研 究 是 开 放 性 的, 并 按 器 官 系 统 和 发 生 频 率 分 类 发 生 频 率 : 很 :( 1/10); ( 1/100 但 <1/10); 少 见 ( 1/1000 但 <1/100); ( 1/10000 但 <1/1000); 非 常 (<1/10000); 未 知 ( 无 法 从 已 知 数 据 推 断 ) 在 各 发 生 频 率 组, 不 良 反 应 类 型 按 其 性 质 严 重 度 降 序 排 列 表 1 应 用 伏 立 康 唑 的 患 者 中 报 告 的 不 良 反 应 器 官 系 统 感 染 和 侵 害 血 液 和 淋 巴 系 统 异 常 少 见 免 疫 系 统 异 常 少 见 内 分 泌 异 常 少 见 代 谢 和 营 养 系 统 异 常 精 神 异 常 药 物 不 良 反 应 胃 肠 炎 流 感 样 症 状 假 膜 性 结 肠 炎 全 血 细 胞 减 少 骨 髓 抑 制 白 细 胞 减 少 血 小 板 减 少 贫 血 紫 癜 弥 散 性 血 管 内 凝 血 粒 细 胞 缺 乏 症 淋 巴 结 肿 大 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 鼻 窦 炎 类 过 敏 反 应 超 敏 反 应 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 甲 状 腺 功 能 亢 进 甲 状 腺 功 能 减 退 低 血 糖 低 钾 血 症 抑 郁 幻 觉 焦 虑 第 4 页, 共 23 页

失 眠 神 经 系 统 异 常 很 头 痛 头 晕 意 识 模 糊 状 态 震 颤 激 越 感 觉 异 常 少 见 脑 水 肿 共 济 失 调 复 视 眩 晕 感 觉 减 退 惊 厥 脑 病 格 林 - 巴 利 综 合 征 锥 体 外 系 症 状 周 围 神 经 病 变 眼 部 异 常 很 视 觉 障 碍 ( 包 括 视 物 模 糊 色 视 症 和 畏 光 ) 少 见 视 乳 头 水 肿 视 神 经 异 常 ( 包 括 视 神 经 炎 ) 眼 球 震 颤 巩 膜 炎 睑 炎 视 神 经 萎 缩 视 网 膜 出 血 眼 球 旋 动 角 膜 浑 浊 耳 和 迷 路 异 常 听 觉 减 退 耳 鸣 心 脏 异 常 很 外 周 水 肿 少 见 室 颤 室 性 心 律 失 常 晕 厥 室 上 性 心 律 失 常 室 上 性 心 动 过 速 心 动 过 速 心 动 过 缓 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 室 性 心 动 过 速 房 室 完 全 性 传 导 阻 滞 束 支 传 导 阻 滞 结 性 心 律 失 常 血 管 异 常 血 栓 性 静 脉 炎 低 血 压 静 脉 炎 淋 巴 管 炎 呼 吸 胸 部 和 纵 隔 异 常 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 肺 水 肿 呼 吸 窘 迫 胸 痛 胃 肠 道 异 常 很 腹 痛 恶 心 呕 吐 腹 泻 少 见 胰 腺 炎 腹 膜 炎 十 二 指 肠 炎 齿 龈 炎 舌 炎 舌 肿 大 消 化 不 良 便 秘 味 觉 障 碍 肝 胆 异 常 黄 疸 胆 汁 淤 积 性 黄 疸 少 见 肝 衰 竭 肝 炎 肝 肿 大 胆 囊 炎 胆 石 症 肝 昏 迷 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 很 皮 疹 剥 脱 性 皮 炎 面 部 水 肿 光 敏 性 反 应 斑 丘 疹 斑 疹 丘 疹 唇 炎 瘙 痒 脱 发 红 斑 少 见 史 蒂 文 斯 - 约 翰 逊 综 合 征 (Stevens-Johnson syndrome) 血 管 神 经 性 水 肿 过 敏 性 皮 炎 荨 麻 疹 超 敏 反 应 银 屑 病 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 多 形 红 斑 盘 状 红 斑 狼 疮 假 性 卟 啉 症 未 知 皮 肤 鳞 状 细 胞 癌 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 异 常 背 痛 少 见 关 节 炎 肌 张 力 亢 进 未 知 骨 膜 炎 肾 和 泌 尿 道 异 常 急 性 肾 衰 竭 血 尿 少 见 蛋 白 尿 肾 炎 肾 小 管 坏 死 全 身 性 异 常 和 注 射 部 位 异 常 很 发 热 注 射 部 位 反 应 / 炎 症 寒 战 乏 力 实 验 室 检 查 肝 功 能 异 常 ( 包 括 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 碱 性 磷 酸 酶 (AKP) γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (GGT) 乳 酸 脱 氢 酶 (LDH) 胆 红 素 ) 血 肌 酐 升 高 第 5 页, 共 23 页

少 见 心 电 图 QT 间 期 延 长 血 尿 素 氮 升 高 血 胆 固 醇 升 高 对 所 选 不 良 反 应 的 描 述 视 觉 障 碍 : 和 伏 立 康 唑 有 关 的 视 觉 障 碍 很 临 床 试 验 中, 包 括 短 期 和 长 期 治 疗, 约 30% 的 受 试 者 出 现 视 觉 改 变 / 增 强, 视 物 模 糊, 色 觉 改 变 或 畏 光 视 觉 障 碍 呈 一 过 性, 可 以 完 全 恢 复 大 多 数 在 60 分 钟 内 自 行 缓 解, 未 见 有 临 床 意 义 的 长 期 视 觉 反 应 有 证 据 表 明 伏 立 康 唑 重 复 给 药 后 这 种 情 况 减 轻 视 觉 障 碍 一 般 为 轻 度, 导 致 停 药 的 情 况, 没 有 长 期 后 遗 症 视 觉 障 碍 可 能 与 较 高 的 血 药 浓 度 和 / 或 剂 量 有 关 虽 然 伏 立 康 唑 的 作 用 部 位 似 乎 主 要 局 限 于 视 网 膜, 但 其 作 用 机 制 仍 不 清 楚 一 项 研 究 中, 以 健 康 志 愿 者 为 对 象 研 究 了 伏 立 康 唑 对 视 网 膜 功 能 的 影 响, 发 现 本 品 可 减 小 视 网 膜 电 波 波 形 的 振 幅, 停 药 后 则 恢 复 正 常 视 网 膜 电 图 (ERG) 通 常 用 于 检 测 视 网 膜 中 的 电 流 情 况 ERG 的 变 化 在 29 天 的 治 疗 期 内 没 有 进 展, 停 用 伏 立 康 唑 后 完 全 恢 复 皮 肤 反 应 : 临 床 试 验 中, 伏 立 康 唑 治 疗 的 患 者 皮 肤 反 应 但 这 些 患 者 患 有 严 重 的 基 础 疾 病, 合 并 使 用 了 多 种 伴 随 药 物 产 品 大 多 数 皮 疹 为 轻 到 中 度 伏 立 康 唑 治 疗 期 间 患 者 出 现 严 重 皮 肤 反 应 的 情 况, 这 些 严 重 反 应 包 括 史 蒂 文 斯 - 约 翰 逊 综 合 征 (Stevens-Johnson syndrome) 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 懈 症 和 多 形 性 红 斑 如 果 患 者 出 现 皮 疹, 应 当 密 切 观 察, 如 果 病 损 进 展, 则 要 停 用 伏 立 康 唑 已 有 光 敏 反 应 的 报 告, 特 别 是 在 长 期 治 疗 期 间 在 长 期 使 用 伏 立 康 唑 治 疗 的 患 者 中 有 皮 肤 鳞 状 细 胞 癌 的 报 道 其 形 成 机 制 仍 不 清 楚 肝 功 能 检 查 : 伏 立 康 唑 临 床 研 究 项 目 中, 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 的 受 试 者 出 现 有 临 床 意 义 的 转 氨 酶 异 常 的 总 发 生 率 为 13.4% (200/1493) 肝 功 能 检 查 异 常 可 能 与 血 药 浓 度 较 高 和 / 或 剂 量 较 高 有 关 大 多 数 肝 功 能 检 查 异 常 不 需 调 整 剂 量 即 可 恢 复, 或 者 在 调 整 剂 量 后 恢 复, 有 的 停 药 后 恢 复 在 有 其 他 严 重 基 础 疾 病 的 患 者 中, 用 伏 立 康 唑 后 偶 有 严 重 肝 毒 性 反 应, 包 括 黄 疸, 肝 炎 和 导 致 死 亡 的 肝 衰 竭 儿 童 患 者 : 在 285 例 2 岁 ~12 岁 儿 童 患 者 中 研 究 了 伏 立 康 唑 的 安 全 性, 这 些 患 者 在 药 代 动 力 学 研 究 (127 例 儿 童 患 者 ) 和 同 情 性 使 用 项 目 (158 例 儿 童 患 者 ) 中 应 用 了 伏 立 康 唑 这 285 例 患 儿 中 的 不 良 反 应 特 点 与 成 年 人 相 似 上 市 后 数 据 显 示, 对 比 成 年 人, 儿 童 患 者 中 皮 肤 反 应 的 发 生 率 可 能 会 较 高 ( 尤 其 是 红 斑 ) 22 例 年 龄 不 足 2 岁 的 患 者 在 同 情 性 使 用 项 目 中 接 受 了 伏 立 康 唑 治 疗, 报 告 了 下 列 不 良 反 应 ( 不 能 排 除 与 伏 立 康 唑 有 关 ): 光 敏 反 应 (1 例 ) 心 律 失 常 (1 例 ) 胰 腺 炎 (1 例 ) 血 胆 红 素 升 高 (1 例 ) 肝 酶 升 高 (1 例 ) 皮 疹 (1 例 ) 和 视 乳 头 水 肿 (1 例 ) 上 市 后 报 道 中 已 有 儿 童 患 者 胰 腺 炎 的 报 道 3 在 中 国 成 年 人 中 进 行 的 临 床 研 究 在 一 项 开 放 的 前 瞻 性 无 对 照 多 中 心 研 究 中, 评 价 了 确 诊 或 临 床 诊 断 严 重 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 中 国 患 者 应 用 伏 立 康 唑 治 疗 的 安 全 性 共 77 名 确 诊 或 临 床 诊 断 严 重 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 中 国 患 者 入 选, 并 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 共 有 62 名 受 试 者 (80.5%) 报 告 了 182 个 治 疗 中 出 现 的 全 因 不 良 事 件, 其 中 90 个 被 认 为 与 治 疗 相 关 治 疗 中 出 现 的 全 因 不 良 事 件 中 最 的 为 低 钾 第 6 页, 共 23 页

血 症 (13.0%;5.2% 与 治 疗 相 关 ) 和 视 觉 障 碍 (13.0%; 所 有 均 与 治 疗 相 关 ) 大 部 分 不 良 事 件 属 轻 度 或 中 度 18 名 受 试 者 (23.4%) 报 告 的 不 良 事 件 属 重 度 14 名 受 试 者 (18.2%) 在 研 究 期 间 发 生 了 1 个 或 多 个 严 重 不 良 事 件, 但 均 与 治 疗 无 关 另 外 5 名 受 试 者 (6.5%) 在 治 疗 结 束 后 发 生 了 1 个 或 多 个 严 重 不 良 事 件 ; 其 中 仅 有 1 个 被 认 为 与 治 疗 相 关 7 名 受 试 者 (9.1%) 在 研 究 期 间 死 亡, 另 有 7 名 受 试 者 (9.1%) 在 永 久 中 止 治 疗 或 研 究 结 束 后 ( 但 在 报 告 期 内 ) 死 亡 实 验 室 检 查 异 常 和 生 命 体 征 改 变 总 体 并 不 显 著 禁 忌 1 本 品 禁 用 于 对 其 活 性 成 份 或 其 赋 形 剂 过 敏 者 2 本 品 禁 止 与 CYP3A4 底 物 联 合 使 用, 包 括 特 非 那 汀, 阿 司 咪 唑, 西 沙 必 利, 匹 莫 齐 特 和 奎 尼 丁 等 因 为 本 品 可 使 上 述 药 物 的 血 药 浓 度 增 高, 导 致 QT 间 期 延 长, 并 且 偶 见 尖 端 扭 转 性 室 性 心 动 过 速 3 本 品 禁 止 与 西 罗 莫 司 联 合 使 用, 伏 立 康 唑 可 显 著 增 加 西 罗 莫 司 的 血 药 浓 度, 因 此, 禁 止 合 用 这 两 种 药 物 4 本 品 禁 止 与 利 福 平 卡 马 西 平 和 苯 巴 比 妥 联 合 使 用 这 些 药 物 可 能 会 显 著 降 低 本 品 的 血 浓 度, 因 此, 本 品 禁 止 与 这 些 药 物 合 用 5 本 品 禁 止 以 标 准 剂 量 与 高 剂 量 ( 每 次 400 mg 及 以 上, 每 日 一 次 ) 的 依 非 韦 伦 合 用, 因 为 健 康 受 试 者 同 时 应 用 此 剂 量 的 依 非 韦 伦 与 伏 立 康 唑, 伏 立 康 唑 的 血 药 浓 度 显 著 降 低 伏 立 康 唑 也 能 显 著 降 低 依 非 韦 伦 的 血 药 浓 度 6 本 品 禁 止 与 高 剂 量 的 利 托 那 韦 ( 每 次 400mg 及 以 上, 每 日 2 次 ) 联 合 使 用 健 康 受 试 者 同 时 应 用 此 剂 量 的 利 托 那 韦 与 伏 立 康 唑, 伏 立 康 唑 的 血 药 浓 度 显 著 降 低 7 本 品 禁 止 与 麦 角 生 物 碱 类 药 物 联 合 使 用 包 括 麦 角 胺 二 氢 麦 角 胺 等 麦 角 生 物 碱 类 药 物 为 CYP3A4 的 底 物, 二 者 合 用 后 麦 角 类 药 物 的 血 药 浓 度 可 能 会 增 高 而 导 致 麦 角 中 毒 8 本 品 禁 止 与 圣 约 翰 草 联 合 使 用 注 意 事 项 1 过 敏 反 应 : 已 知 对 其 他 唑 类 药 物 过 敏 者 慎 用 本 品 2 心 血 管 系 统 : 伏 立 康 唑 与 QT 间 期 延 长 有 关 已 有 报 道 极 少 数 使 用 本 品 的 患 者 发 生 了 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 这 些 患 者 通 常 伴 有 一 些 危 险 因 素, 例 如 曾 经 接 受 过 具 有 心 脏 毒 性 的 化 疗 药 物 心 肌 病 低 钾 血 症 或 同 时 使 用 其 他 可 能 会 诱 发 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 的 药 物 因 此 在 伴 有 心 律 失 常 危 险 因 素 的 患 者 中 需 慎 用 伏 立 康 唑, 例 如 : 先 天 性 或 获 得 性 QT 间 期 延 长 心 肌 病, 特 别 是 目 前 存 在 心 力 衰 竭 者 窦 性 心 动 过 缓 有 症 状 的 心 律 失 常 同 时 使 用 已 知 能 延 长 QT 间 期 的 药 物 在 使 用 伏 立 康 唑 治 疗 前 或 治 疗 期 间 应 当 监 测 血 电 解 质, 如 存 在 低 钾 血 症 低 镁 血 症 和 低 钙 血 症 等 电 解 质 紊 乱 则 应 纠 正 一 项 研 究 表 明 : 单 次 给 予 健 康 志 愿 者 相 当 于 4 倍 常 规 剂 量 的 伏 立 康 唑, 未 发 现 有 受 试 者 QT 间 期 超 过 500 毫 秒 ( 注 : 可 能 因 此 发 生 临 床 不 良 事 件 ( 如 心 率 失 常 ) 的 阈 值 ) 3 肝 毒 性 : 在 临 床 研 究 中, 伏 立 康 唑 治 疗 组 中 严 重 的 肝 脏 反 应 并 不 ( 包 括 肝 炎, 胆 第 7 页, 共 23 页

汁 瘀 积 和 致 死 性 的 暴 发 性 肝 衰 竭 ) 肝 脏 反 应 的 病 例 主 要 发 生 在 伴 有 严 重 基 础 疾 病 ( 主 要 为 恶 性 血 液 病 ) 的 患 者 中 一 过 性 肝 脏 反 应, 包 括 肝 炎 和 黄 疸, 可 以 发 生 在 无 其 他 确 定 危 险 因 素 的 患 者 中 通 常 停 药 后 肝 功 能 异 常 即 能 好 转 4 监 测 肝 功 能 : 患 者 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 时 必 须 仔 细 监 测 肝 毒 性 临 床 监 测 应 包 括 在 开 始 伏 立 康 唑 治 疗 时 进 行 肝 功 能 实 验 室 检 查 ( 特 别 是 门 东 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 和 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT)) 并 且 第 一 个 月 内 至 少 每 周 检 查 一 次 治 疗 时 间 应 该 越 短 越 好, 但 在 根 据 效 益 - 风 险 评 估 后 治 疗 继 续 的 情 况 下, 如 果 肝 功 检 查 未 见 改 变, 检 查 频 率 可 以 降 为 每 月 一 次 如 果 肝 功 检 查 发 现 指 标 显 著 升 高, 除 非 医 生 评 估 患 者 的 效 益 - 风 险 后 认 为 应 该 继 续 用 药, 否 则 均 应 该 停 用 伏 立 康 唑 在 儿 童 和 成 年 人 中 均 需 进 行 肝 功 能 监 测 5 视 觉 障 碍 : 有 报 道 应 用 本 品 时 发 生 视 觉 不 良 反 应, 包 括 视 物 模 糊, 视 神 经 炎 和 视 乳 头 水 肿 6 肾 脏 不 良 反 应 : 有 报 道 重 症 患 者 应 用 本 品 时 可 能 发 生 急 性 肾 衰 竭 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 的 患 者 有 可 能 也 同 时 合 用 具 有 肾 毒 性 的 药 物 或 合 并 造 成 肾 功 能 减 退 的 其 它 疾 病 ( 参 见 不 良 反 应 ) 7 监 测 肾 功 能 : 应 用 本 品 时 需 要 监 测 肾 功 能, 其 中 包 括 实 验 室 检 查, 特 别 是 血 肌 酐 值 8 监 测 胰 腺 功 能 : 具 有 急 性 胰 腺 炎 高 危 因 素 ( 如 最 近 接 受 过 化 疗, 造 血 干 细 胞 移 植 ) 的 患 者, 尤 其 是 儿 童, 在 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 期 间 应 密 切 监 测 胰 腺 功 能 在 这 种 临 床 情 况 下 可 以 考 虑 监 测 血 清 淀 粉 酶 或 脂 肪 酶 9 皮 肤 不 良 反 应 : 在 治 疗 中 罕 有 发 生 剥 落 性 皮 肤 反 应 者, 如 史 蒂 文 斯 - 约 翰 逊 综 合 征 (Stevens-Johnson Syndrome) 如 果 患 者 出 现 皮 疹, 则 需 严 密 观 察 若 皮 损 加 重, 必 须 停 药 此 外, 伏 立 康 唑 与 光 毒 性 和 假 性 卟 啉 症 有 关 建 议 所 有 患 者 ( 包 括 儿 童 ) 在 伏 立 康 唑 治 疗 期 间 避 免 强 烈 或 长 时 间 的 日 光 直 射, 并 且 适 当 使 用 防 护 服 和 有 高 防 晒 因 子 (SPF) 的 防 晒 霜 等 措 施 10 长 期 治 疗 已 有 长 期 使 用 伏 立 康 唑 发 生 严 重 不 良 事 件 的 报 道, 因 此, 医 生 应 该 考 虑 是 否 有 必 要 限 制 伏 立 康 唑 的 暴 露 量 在 一 些 有 光 毒 性 反 应 的 患 者 中, 已 有 伏 立 康 唑 长 期 治 疗 患 者 发 生 皮 肤 鳞 状 细 胞 癌 的 报 道 如 果 患 者 发 生 光 毒 性 反 应, 咨 询 多 科 室 意 见 后 应 该 考 虑 停 用 伏 立 康 唑, 并 将 患 者 转 诊 至 皮 肤 科 为 了 对 癌 前 病 变 进 行 早 期 诊 断 和 管 理, 有 光 毒 性 相 关 病 变 发 生 却 继 续 使 用 伏 立 康 唑 的 情 况 下, 需 系 统 性 和 定 期 进 行 皮 肤 病 变 评 估 如 果 确 诊 癌 前 病 变 或 者 皮 肤 鳞 状 细 胞 癌, 应 停 用 伏 立 康 唑 在 移 植 病 人 中, 已 有 非 感 染 性 骨 膜 炎 合 并 氟 化 物 和 碱 性 磷 酸 酶 升 高 的 报 道 如 果 患 者 出 现 与 氟 中 毒 或 骨 膜 炎 表 现 一 致 的 骨 骼 疼 痛 和 影 像 学 表 现, 应 停 用 伏 立 康 唑 儿 科 用 药 : 本 品 在 2 岁 以 下 儿 童 中 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 建 立 ( 参 见 不 良 反 应 和 药 代 动 力 学 ) 伏 立 康 唑 适 用 于 年 龄 2 岁 的 儿 童 患 者 儿 童 和 成 年 人 均 需 监 测 肝 功 能 吸 收 不 良 和 体 重 特 别 低 的 2 岁 到 <12 岁 儿 童 患 者 中, 口 服 生 物 利 用 度 有 限 这 种 情 况 下, 建 议 静 脉 应 用 伏 立 康 唑 11 苯 妥 英 (CYP2C9 底 物 和 强 CYP450 诱 导 剂 ): 本 品 应 尽 量 避 免 与 苯 妥 英 合 用, 权 衡 利 弊 后 必 须 同 时 应 用 时, 建 议 密 切 监 测 苯 妥 英 的 浓 度 12 依 非 韦 伦 (CYP450 诱 导 剂 ;CYP3A4 抑 制 剂 和 底 物 ): 伏 立 康 唑 与 依 非 韦 伦 合 用 时, 第 8 页, 共 23 页

伏 立 康 唑 的 剂 量 应 当 每 12 小 时 增 加 400 mg, 而 依 非 韦 伦 的 剂 量 应 当 每 24 小 时 减 少 300 mg 13 利 福 布 汀 ( 强 CYP450 诱 导 剂 ) 两 者 合 用 时 需 密 切 监 测 全 血 细 胞 计 数 以 及 利 福 布 汀 的 不 良 反 应 除 非 利 大 于 弊, 否 则 应 避 免 同 时 应 用 这 两 种 药 物 14 利 托 那 韦 ( 强 CYP450 诱 导 剂 ;CYP3A4 抑 制 剂 和 底 物 ) 伏 立 康 唑 应 当 避 免 与 低 剂 量 利 托 那 韦 (100mg 每 日 2 次 ) 合 用, 除 非 利 益 / 风 险 评 估 证 明 应 该 使 用 伏 立 康 唑 15 依 维 莫 司 (CYP3A4 底 物,P-gp 底 物 ): 不 推 荐 伏 立 康 唑 和 依 维 莫 司 联 合 使 用, 因 为 伏 立 康 唑 预 期 会 显 著 增 加 依 维 莫 司 的 药 物 浓 度, 目 前 由 于 数 据 不 足, 尚 无 针 对 联 合 使 用 情 况 下 的 剂 量 推 荐 16 美 沙 酮 (CYP3A4 底 物 ): 当 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 需 要 密 切 监 测 美 沙 酮 的 不 良 反 应 和 毒 性, 包 括 QT 间 期 延 长, 因 为 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 美 沙 酮 的 血 药 浓 度 会 升 高 可 能 需 要 降 低 美 沙 酮 剂 量 17 短 效 阿 片 类 药 物 (CYP3A4 的 底 物 ): 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 应 考 虑 减 少 阿 芬 太 尼, 芬 太 尼 和 其 它 与 阿 芬 太 尼 结 构 类 似 并 且 通 过 CYP3A4 代 谢 的 短 效 阿 片 类 药 物 ( 如 舒 芬 太 尼 ) 的 剂 量 当 阿 芬 太 尼 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 其 半 衰 期 延 长 4 倍, 一 项 独 立 研 究 显 示, 与 伏 立 康 唑 合 用 可 使 芬 太 尼 的 平 均 AUC 0- 升 高, 因 此 有 必 要 密 切 监 测 阿 片 类 药 物 相 关 的 不 良 反 应 ( 包 括 延 长 其 呼 吸 监 护 期 ) 18 长 效 阿 片 类 药 物 (CYP3A4 底 物 ): 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 应 考 虑 降 低 羟 考 酮 和 其 他 通 过 CYP3A4 代 谢 的 长 效 阿 片 类 药 物 ( 如 氢 可 酮 ) 的 剂 量, 并 密 切 监 测 阿 片 类 药 物 相 关 的 不 良 反 应 19 氟 康 唑 (CYP2C9, CYP2C19 和 CYP3A4 抑 制 剂 ): 健 康 人 群 口 服 伏 立 康 唑 与 口 服 氟 康 唑 合 用 时, 伏 立 康 唑 的 Cmax 和 AUCτ 显 著 增 加 尚 未 确 定 降 低 伏 立 康 唑 和 氟 康 唑 剂 量 或 给 药 频 率 以 消 除 该 影 响 的 方 法 在 使 用 氟 康 唑 后 接 着 使 用 伏 立 康 唑 时, 建 议 监 测 伏 立 康 唑 相 关 的 不 良 反 应 20 对 驾 驶 和 操 作 机 器 能 力 的 影 响 : 伏 立 康 唑 对 驾 驶 和 操 作 机 器 的 能 力 可 能 有 一 定 影 响 本 品 可 能 会 引 起 一 过 性 的 可 逆 性 的 视 觉 改 变, 包 括 视 物 模 糊 视 觉 改 变 视 觉 增 强 和 / 或 畏 光 患 者 出 现 上 述 症 状 时 必 须 避 免 从 事 有 危 险 的 工 作, 例 如 驾 驶 或 操 作 机 器 21 药 物 相 关 作 用 见 药 物 相 互 作 用 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 目 前 尚 无 足 够 资 料 来 评 价 伏 立 康 唑 在 孕 妇 中 使 用 的 安 全 性 动 物 实 验 显 示 本 品 有 生 殖 毒 性, 但 对 人 体 的 潜 在 危 险 性 尚 未 确 定 伏 立 康 唑 不 宜 用 于 孕 妇, 除 非 对 母 亲 的 益 处 显 著 大 于 对 胎 儿 的 潜 在 毒 性 育 龄 期 妇 女 育 龄 期 妇 女 应 用 伏 立 康 唑 期 间 需 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 哺 乳 期 妇 女 第 9 页, 共 23 页

尚 无 伏 立 康 唑 在 乳 汁 中 分 泌 的 资 料 当 开 始 使 用 伏 立 康 唑 时 必 须 停 止 哺 乳 生 育 能 力 在 动 物 研 究 中, 雄 鼠 和 雌 鼠 未 显 示 生 殖 能 力 受 损 儿 童 用 药 2~<12 岁 的 儿 童 和 轻 体 重 青 少 年 (12 ~ 14 岁 且 体 重 <50 公 斤 ) 以 及 青 少 年 (12~14 岁 且 体 重 50 公 斤 ;15~17 岁 者 ) 的 安 全 有 效 性 已 经 建 立, 应 严 格 遵 照 所 推 荐 的 剂 量 应 用, 详 见 用 法 用 量 项 下 内 容 本 品 在 2 岁 以 下 儿 童 中 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 建 立 老 年 用 药 一 项 多 剂 量 口 服 给 药 的 研 究 中, 健 康 老 年 男 性 ( 65 岁 ) 的 Cmax 和 AUCτ 较 健 康 年 轻 男 性 (18~45 岁 ) 分 别 高 61% 和 86% 但 健 康 老 年 女 性 ( 65 岁 ) 的 Cmax 和 AUCτ 与 健 康 年 轻 女 性 (18~45 岁 ) 无 显 著 差 异 治 疗 研 究 中 未 按 照 年 龄 调 整 用 药 剂 量 研 究 中 观 察 了 血 药 浓 度 与 年 龄 之 间 的 关 系 伏 立 康 唑 在 年 轻 患 者 和 老 年 患 者 中 的 安 全 性 相 仿, 因 此 老 年 患 者 应 用 本 品 无 需 调 整 剂 量 药 物 相 互 作 用 以 下 为 伏 立 康 唑 与 其 他 药 物 的 相 互 作 用 和 其 他 类 型 的 相 互 作 用 伏 立 康 唑 通 过 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 代 谢, 并 抑 制 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 的 活 性, 包 括 CYP2C19,CYP2C9 和 CYP3A4 这 些 同 工 酶 的 抑 制 剂 或 诱 导 剂 可 能 分 别 增 高 或 降 低 伏 立 康 唑 的 血 药 浓 度, 因 此, 本 品 可 能 会 增 高 通 过 CYP450 同 工 酶 代 谢 的 物 质 的 血 浓 度 除 非 特 别 注 明, 药 物 相 互 作 用 的 研 究 在 健 康 成 年 男 性 志 愿 者 中 进 行 采 用 多 剂 量 的 给 药 方 法, 每 次 口 服 200mg, 每 日 2 次, 直 到 达 到 稳 态 浓 度 这 些 研 究 结 果 对 于 其 他 人 群 和 其 他 给 药 途 径 亦 有 参 考 意 义 正 在 使 用 能 使 QT 间 期 延 长 的 其 他 药 物 者 需 慎 用 伏 立 康 唑 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 通 过 CYP3A4 同 功 酶 代 谢 的 药 物 ( 如 部 分 抗 组 胺 药 奎 尼 丁 西 沙 比 利 哌 迷 清 ) 血 药 浓 度 可 能 会 增 高, 因 此, 禁 止 这 两 种 药 物 合 用 药 物 相 互 作 用 表 伏 立 康 唑 与 其 它 药 物 之 间 的 相 互 作 用 详 见 下 表 ( 每 日 1 次 用 QD 表 示, 每 日 2 次 用 BID 表 示, 每 日 3 次 用 TID 表 示, 未 确 定 用 ND 表 示 ) 每 个 药 代 动 力 学 参 数 的 箭 头 方 向 是 基 于 各 参 数 几 何 平 均 值 比 值 的 90% 置 信 区 间 确 定, 位 于 80~125% 范 围 之 内 ( ) 之 下 ( ) 或 之 上 ( ) 星 号 (*) 表 示 二 者 之 间 有 相 互 作 用 AUC, AUCt 和 AUC0- 分 别 表 示 给 药 间 隔 从 零 到 血 液 中 可 检 测 到 药 物 的 时 间 以 及 从 零 到 无 穷 的 药 时 曲 线 下 面 积 该 表 格 中 的 相 互 作 用 按 下 列 顺 序 阐 述 : 禁 止 合 用 ; 合 用 时 需 要 调 整 剂 量 并 进 行 密 切 的 临 床 和 / 或 生 物 学 监 测 ; 最 后 是 无 明 显 药 代 动 力 学 相 互 作 用, 但 可 能 在 临 床 治 疗 中 受 到 关 注 药 物 名 称 [ 相 互 作 用 机 制 ] 阿 司 咪 唑, 西 沙 必 利, 匹 莫 齐 特, 奎 尼 丁 和 特 非 那 定 [CYP3A4 底 物 ] 相 互 作 用 关 于 联 合 用 药 的 建 议 几 何 平 均 数 变 化 (%) 尽 管 未 经 研 究, 这 些 药 物 的 血 药 浓 度 增 高, 会 导 致 QT 间 期 延 长, 并 且 偶 可 禁 止 合 用 导 致 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 第 10 页, 共 23 页

药 物 名 称 相 互 作 用 [ 相 互 作 用 机 制 ] 几 何 平 均 数 变 化 (%) 卡 马 西 平 和 长 效 巴 比 妥 类 药 物 ( 如 : 尽 管 未 经 研 究, 卡 马 西 平 及 长 效 巴 比 苯 巴 比 妥, 甲 苯 比 妥 ) 妥 类 药 物 可 能 会 显 著 降 低 伏 立 康 唑 的 [ 强 效 CYP450 诱 导 剂 ] 血 药 浓 度 依 非 韦 伦 ( 一 种 非 核 苷 逆 转 录 酶 抑 制 剂 ) [CYP450 诱 导 剂 ; CYP3A4 抑 制 剂 和 底 物 ] 依 非 韦 伦 C max 38% 高 剂 量 (400 mg, 每 日 1 次 ) * 依 非 韦 伦 AUC 44% 伏 立 康 唑 C max 61% 伏 立 康 唑 AUC 77% 低 剂 量 (300 mg, 每 日 1 次, 与 伏 立 康 唑 合 用, 伏 立 康 唑 的 用 量 为 每 次 400 mg, 每 日 2 次 ) * 与 单 用 依 非 韦 伦 相 比 (600 mg, 每 日 1 次 ), 依 非 韦 伦 C max 依 非 韦 伦 AUC 17% 与 单 用 伏 立 康 唑 相 比 ( 每 次 200 mg, 每 日 2 次 ), 伏 立 康 唑 C max 23% 伏 立 康 唑 AUC 7% 麦 角 生 物 碱 ( 例 如 麦 角 胺 和 二 氢 麦 虽 然 未 经 研 究, 但 伏 立 康 唑 可 能 使 麦 角 胺 ) 角 生 物 碱 的 血 药 浓 度 增 高, 从 而 导 致 [CYP3A4 底 物 ] 麦 角 中 毒 利 福 布 汀 [ 强 效 CYP450 诱 导 剂 ] 每 次 300 mg, 每 日 1 次 每 次 300 mg, 每 日 1 次 ( 与 伏 立 康 唑 合 用, 伏 立 康 唑 的 用 量 为 每 次 350mg, 每 日 2 次 ) * 每 次 300 mg, 每 日 1 次 ( 与 伏 立 康 唑 合 用, 伏 立 康 唑 的 用 量 为 每 次 400mg, 每 日 2 次 ) * 利 福 平 ( 每 次 600 mg, 每 日 1 次 ) [ 强 效 CYP450 诱 导 剂 ] 伏 立 康 唑 C max 69% 伏 立 康 唑 AUC 78% 与 单 用 伏 立 康 唑 相 比 ( 每 次 200 mg, 每 日 2 次 ), 伏 立 康 唑 C max 4% 伏 立 康 唑 AUC 32% 利 福 布 汀 C max 195% 利 福 布 汀 AUC 331% 与 单 用 伏 立 康 唑 相 比 ( 每 次 200 mg, 每 日 2 次 ), 伏 立 康 唑 C max 104% 伏 立 康 唑 AUC 87% 伏 立 康 唑 C max 93% 伏 立 康 唑 AUC 96% 关 于 联 合 用 药 的 建 议 禁 止 合 用 禁 止 本 品 在 标 准 剂 量 下 与 标 准 剂 量 (400 mg, 每 日 1 次 或 以 上 ) 的 依 非 韦 伦 同 时 应 用 符 合 以 下 条 件 时 伏 立 康 唑 可 与 依 非 韦 伦 合 用 : 伏 立 康 唑 的 维 持 剂 量 增 加 到 400 mg 每 日 2 次, 而 依 非 韦 伦 的 剂 量 减 少 到 每 次 300 mg 每 日 1 次 停 用 伏 立 康 唑 治 疗 的 时 候, 依 非 韦 伦 应 恢 复 到 其 初 始 剂 量 禁 止 合 用 应 尽 量 避 免 同 时 使 用 伏 立 康 唑 与 利 福 布 汀, 除 非 经 权 衡 后 利 大 于 弊 伏 立 康 唑 的 维 持 剂 量 可 增 加 到 5 mg/kg ( 静 脉 滴 注 给 药, 每 日 2 次 ), 或 从 每 次 口 服 200 mg, 每 日 2 次 增 加 到 每 次 口 服 350 mg, 每 日 2 次 ( 体 重 <40 kg 的 患 者 则 从 每 次 口 服 100 mg, 每 日 2 次 增 加 到 每 次 口 服 200 mg, 每 日 2 次 ) 当 利 福 布 汀 与 伏 立 康 唑 联 用 时, 建 议 密 切 监 测 患 者 的 全 血 细 胞 计 数 和 与 利 福 布 汀 有 关 的 不 良 反 应 ( 如 葡 萄 膜 炎 ) 禁 止 合 用 第 11 页, 共 23 页

药 物 名 称 相 互 作 用 [ 相 互 作 用 机 制 ] 几 何 平 均 数 变 化 (%) 利 托 那 韦 ( 蛋 白 酶 抑 制 剂 ) [ 强 效 CYP450 诱 导 剂 ; CYP3A4 抑 制 剂 和 底 物 ] 利 托 那 韦 C max 和 AUC 高 剂 量 ( 每 次 400 mg, 每 日 2 次 ) 伏 立 康 唑 C max 66% 伏 立 康 唑 AUC 82% 利 托 那 韦 C max 25% 低 剂 量 ( 每 次 100 mg, 每 日 2 次 ) 利 托 那 韦 AUC 13% * 伏 立 康 唑 C max 24% 伏 立 康 唑 AUC 39% 圣 约 翰 草 一 项 已 发 表 的 独 立 研 究 结 果 表 明, 两 [CYP450 诱 导 剂 ; P-gp 诱 导 剂 ] 者 合 用 后 : 每 次 300 mg, 每 日 3 次 ( 与 单 剂 伏 立 康 唑 400mg 合 用 ) 伏 立 康 唑 AUC 59% 依 维 莫 司 [CYP3A4 底 物, P-gP 底 物 ] 氟 康 唑 (200 mg, 每 日 1 次 ) [CYP2C9, CYP2C19 和 CYP3A4 抑 制 剂 ] 苯 妥 英 [CYP2C9 底 物 和 强 效 CYP450 诱 导 剂 ] 每 次 300 mg, 每 日 1 次 每 次 300 mg, 每 日 1 次 ( 与 伏 立 康 唑 合 用, 伏 立 康 唑 的 用 量 为 每 次 400mg, 每 日 2 次 ) * 抗 凝 血 药 华 法 林 ( 单 剂 30 mg, 与 伏 立 康 唑 合 用, 伏 立 康 唑 的 用 量 为 每 次 300 mg, 每 日 2 次 ) [CYP2C9 底 物 ] 其 它 口 服 香 豆 素 类 药 物 ( 例 如 苯 丙 羟 基 香 豆 素, 醋 硝 香 豆 素 ) [CYP2C9 和 CYP3A4 底 物 ] 苯 二 氮 卓 类 药 物 ( 例 如 咪 达 唑 仑, 三 唑 仑, 阿 普 唑 仑 ) [CYP3A4 底 物 ] 尽 管 未 经 研 究, 但 伏 立 康 唑 可 能 会 显 著 增 加 依 维 莫 司 的 血 药 浓 度 伏 立 康 唑 C max 57% 伏 立 康 唑 AUC 79% 氟 康 唑 C max ND 氟 康 唑 AUC ND 伏 立 康 唑 C max 49% 伏 立 康 唑 AUC 69% 苯 妥 英 C max 67% 苯 妥 英 AUC 81% 与 伏 立 康 唑 相 比 ( 每 次 200 mg, 每 日 2 次 ), 伏 立 康 唑 C max 34% 伏 立 康 唑 AUC 39% 两 者 合 用 后, 凝 血 酶 原 时 间 最 多 约 延 长 到 了 正 常 时 间 的 2 倍 尽 管 未 经 研 究, 伏 立 康 唑 可 能 会 增 加 香 豆 素 类 药 物 的 血 药 浓 度, 进 而 可 能 导 致 凝 血 酶 原 时 间 延 长 尽 管 未 经 临 床 研 究, 但 伏 立 康 唑 可 能 会 使 经 CYP3A4 代 谢 的 苯 二 氮 卓 类 药 物 血 药 浓 度 增 高, 进 而 导 致 该 类 药 物 镇 静 作 用 时 间 延 长 关 于 联 合 用 药 的 建 议 禁 止 伏 立 康 唑 与 高 剂 量 利 托 那 韦 ( 每 次 400 mg 或 更 高 剂 量, 每 日 2 次 ) 同 时 使 用 应 避 免 伏 立 康 唑 与 低 剂 量 利 托 那 韦 (100 mg, 每 日 2 次 ) 合 用, 除 非 对 患 者 的 益 处 / 风 险 评 估 支 持 使 用 伏 立 康 唑 禁 止 合 用 不 推 荐 伏 立 康 唑 与 依 维 莫 司 合 用, 因 为 伏 立 康 唑 可 能 会 显 著 增 加 依 维 莫 司 的 血 药 浓 度 尚 未 确 定 降 低 伏 立 康 唑 和 氟 康 唑 剂 量 或 给 药 频 率 以 消 除 该 影 响 的 方 法 在 使 用 氟 康 唑 后 接 着 使 用 伏 立 康 唑 时, 建 议 监 测 伏 立 康 唑 相 关 的 不 良 反 应 应 尽 量 避 免 同 时 伏 立 康 唑 与 苯 妥 英 合 用, 除 非 经 权 衡 后 利 大 于 弊 建 议 严 密 监 测 苯 妥 英 的 血 药 浓 度 下 列 情 况 下 苯 妥 英 可 与 伏 立 康 唑 合 用 : 伏 立 康 唑 的 维 持 剂 量 增 加 到 5 mg/kg ( 静 脉 滴 注, 每 日 2 次 ), 或 从 每 次 口 服 200 mg, 每 日 2 次 增 加 到 每 次 口 服 400 mg, 每 日 2 次 ( 体 重 <40 kg 的 患 者 则 从 每 次 口 服 100 mg, 每 日 2 次 增 加 到 每 次 口 服 200 mg, 每 日 2 次 ) 当 抗 凝 血 药 与 伏 立 康 唑 联 用 时, 建 议 密 切 监 测 患 者 的 凝 血 酶 原 时 间 或 其 它 合 适 的 抗 凝 试 验, 并 据 此 调 整 抗 凝 剂 的 剂 量 两 者 联 用 时, 应 考 虑 减 少 苯 二 氮 卓 类 药 物 的 剂 量 第 12 页, 共 23 页

药 物 名 称 [ 相 互 作 用 机 制 ] 免 疫 抑 制 剂 [CYP3A4 底 物 ] 相 互 作 用 几 何 平 均 数 变 化 (%) 关 于 联 合 用 药 的 建 议 禁 止 伏 立 康 唑 与 西 罗 莫 司 合 用 西 罗 莫 司 ( 单 剂 2mg) 环 孢 素 ( 对 病 情 稳 定 的 肾 移 植 患 者 进 行 长 期 环 孢 素 治 疗 ) 一 项 已 发 表 的 独 立 研 究 结 果 表 明, 两 者 合 用 后 : 西 罗 莫 司 C max 6.6 倍 西 罗 莫 司 AUC 11 倍 环 孢 素 C max 13% 环 孢 素 AUC 70% 当 已 经 接 受 环 孢 素 治 疗 的 患 者 开 始 应 用 伏 立 康 唑 时, 建 议 将 环 孢 素 的 剂 量 减 半, 并 严 密 监 测 环 孢 素 的 血 药 浓 度 环 孢 素 血 药 浓 度 的 增 高 可 引 起 肾 毒 性 停 用 本 品 后 仍 需 严 密 监 测 环 孢 素 的 血 药 浓 度, 如 有 需 要 可 增 大 环 孢 素 的 剂 量 他 克 莫 司 ( 每 次 0.1mg/kg, 每 日 1 次 ) 长 效 阿 片 类 药 物 [CYP3A4 底 物 ] 羟 考 酮 ( 单 剂 10mg) 美 沙 酮 ( 每 次 32~100mg, 每 日 1 次 ) [CYP3A4 底 物 ] 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAIDs) [CYP2C9 底 物 ] 布 洛 芬 ( 单 剂 400mg) 双 氯 芬 酸 (( 单 剂 50mg) 奥 美 拉 唑 ( 每 次 40mg, 每 日 1 次 ) * [CYP2C19 抑 制 剂 ; CYP2C19 和 CYP3A4 底 物 ] * 口 服 避 孕 药 [CYP3A4 底 物 ; CYP2C19 抑 制 剂 ] 炔 诺 酮 / 炔 雌 醇 ( 每 次 1 mg/0.035 mg, 每 日 1 次 ) 他 克 莫 司 C max 117% 他 克 莫 司 AUC t 221% 一 项 已 发 表 的 独 立 研 究 结 果 表 明, 两 者 合 用 后 : 羟 考 酮 C max 1.7 倍 羟 考 酮 AUC 3.6 倍 R- 美 沙 酮 ( 活 性 构 型 ) C max 31% R- 美 沙 酮 ( 活 性 构 型 ) AUC 47% S- 美 沙 酮 C max 65% S- 美 沙 酮 AUC 103% S- 布 洛 芬 C max 20% S- 布 洛 芬 AUC 100% 双 氯 芬 酸 C max 114% 双 氯 芬 酸 AUC 78% 奥 美 拉 唑 C max 116% 奥 美 拉 唑 AUC 280% 伏 立 康 唑 C max 15% 伏 立 康 唑 AUC 41% 伏 立 康 唑 也 可 能 抑 制 其 它 CYP2C19 底 物 的 质 子 泵 抑 制 剂, 从 而 导 致 这 些 药 物 的 血 药 浓 度 增 高 炔 雌 醇 C max 36% 炔 雌 醇 AUC 61% 炔 诺 酮 C max 15% 炔 诺 酮 AUC 53% 伏 立 康 唑 C max 14% 伏 立 康 唑 AUC 46% 当 已 经 接 受 他 克 莫 司 治 疗 的 患 者 开 始 应 用 伏 立 康 唑 时, 建 议 将 他 克 莫 司 的 剂 量 减 至 原 先 剂 量 的 1/3, 并 严 密 监 测 他 克 莫 司 的 血 药 浓 度 他 克 莫 司 血 药 浓 度 的 增 高 可 引 起 肾 毒 性 停 用 本 品 后 仍 需 严 密 监 测 他 克 莫 司 的 血 药 浓 度, 如 有 需 要 可 增 大 他 克 莫 司 的 剂 量 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 应 考 虑 降 低 羟 考 酮 和 其 他 通 过 CYP3A4 代 谢 的 长 效 阿 片 类 药 物 ( 如 氢 可 酮 ) 的 剂 量, 必 要 时 应 频 繁 地 监 测 与 阿 片 类 药 物 相 关 的 一 些 不 良 反 应 当 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 建 议 密 切 频 繁 地 监 测 与 美 沙 酮 相 关 的 不 良 反 应 和 毒 性, 包 括 QT 间 期 延 长 必 要 时, 降 低 美 沙 酮 的 剂 量 当 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 建 议 密 切 监 测 与 非 甾 体 类 抗 炎 药 相 关 的 不 良 反 应 和 毒 性 必 要 时 可 能 需 要 降 低 非 甾 体 类 抗 炎 药 的 剂 量 无 需 调 整 伏 立 康 唑 的 剂 量 当 对 每 日 正 在 服 用 40mg 或 以 上 剂 量 奥 美 拉 唑 的 患 者 开 始 同 时 使 用 伏 立 康 唑 时, 建 议 将 奥 美 拉 唑 的 剂 量 减 半 建 议 除 了 监 测 那 些 伏 立 康 唑 有 关 的 不 良 反 应 外, 同 时 监 测 与 口 服 避 孕 药 有 关 的 不 良 反 应 第 13 页, 共 23 页

药 物 名 称 [ 相 互 作 用 机 制 ] 短 效 阿 片 类 药 物 [CYP3A4 底 物 ] 阿 芬 太 尼 ( 每 次 20 g/kg, 每 日 1 次, 同 时 使 用 纳 洛 酮 ) 相 互 作 用 几 何 平 均 数 变 化 (%) 一 项 已 发 表 的 独 立 研 究 结 果 表 明, 两 者 合 用 后 : 阿 芬 太 尼 AUC 6 倍 芬 太 尼 ( 每 次 5 g/kg, 每 日 1 次 ) 一 项 已 发 表 的 独 立 研 究 结 果 表 明, 两 者 合 用 后 : 芬 太 尼 AUC 1.34 倍 他 汀 类 药 物 ( 如 洛 伐 他 汀 ) 虽 然 未 经 临 床 研 究, 伏 立 康 唑 与 他 汀 [CYP3A4 底 物 ] 类 药 物 合 用 可 能 会 使 通 过 CYP3A4 代 谢 的 他 汀 类 药 物 的 血 药 浓 度 增 高, 从 而 可 能 导 致 横 纹 肌 溶 解 磺 脲 类 药 物 ( 如 甲 苯 磺 丁 脲, 格 列 尽 管 未 进 行 研 究, 伏 立 康 唑 可 能 增 高 吡 嗪, 格 列 本 脲 ) 磺 脲 类 药 物 的 血 药 浓 度, 从 而 引 起 低 [CYP2C9 底 物 ] 血 糖 症 长 春 花 生 物 碱 类 ( 如 长 春 新 碱 和 长 尽 管 未 经 研 究, 伏 立 康 唑 可 能 增 高 长 春 碱 ) 春 花 生 物 碱 类 药 物 的 血 药 浓 度, 从 而 [CYP3A4 底 物 ] 产 生 神 经 毒 性 其 他 HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 ( 如 沙 奎 那 韦, 氨 普 那 韦 和 奈 芬 纳 韦 ) * [CYP3A4 底 物 和 抑 制 剂 ] 其 他 非 核 苷 逆 转 录 酶 抑 制 剂 (NNRTIs)( 如 地 拉 韦 定, 奈 韦 拉 平 ) * [CYP3A4 底 物, 抑 制 剂 或 CYP450 诱 导 剂 ] 关 于 联 合 用 药 的 建 议 与 伏 立 康 唑 合 用 时, 应 考 虑 减 少 阿 芬 太 尼, 芬 太 尼 和 其 它 与 其 结 构 类 似 并 经 CYP3A4 代 谢 的 短 效 阿 片 类 药 物 ( 如 舒 芬 太 尼 ) 的 剂 量 建 议 密 切 频 繁 地 监 测 呼 吸 抑 制 及 其 它 与 阿 片 类 药 物 相 关 的 不 良 反 应, 并 适 当 延 长 监 测 期 两 者 合 用 时 应 考 虑 减 少 他 汀 类 药 物 的 剂 量 建 议 密 切 监 测 患 者 的 血 糖 情 况 应 考 虑 减 少 磺 脲 类 药 物 的 剂 量 应 考 虑 减 少 长 春 花 生 物 碱 类 药 物 的 剂 量 未 进 行 过 相 关 的 临 床 研 究 体 外 研 究 应 密 切 监 测 任 何 可 能 发 生 的 药 显 示 伏 立 康 唑 可 能 对 HIV 蛋 白 酶 抑 制 物 毒 性 / 或 药 物 失 效 的 情 况, 同 时 剂 的 代 谢 有 抑 制 作 用, 同 时 HIV 蛋 白 酶 也 可 能 需 要 对 两 者 的 剂 量 进 行 抑 制 剂 也 可 能 抑 制 伏 立 康 唑 的 代 谢 调 整 未 进 行 过 相 关 的 临 床 研 究 体 外 研 究 显 示 NNRTIs 可 抑 制 伏 立 康 唑 的 代 谢, 同 时 伏 立 康 唑 也 可 能 抑 制 NNRTIs 的 代 谢 依 非 韦 伦 对 伏 立 康 唑 在 体 内 代 谢 情 况 的 影 响 提 示 非 核 苷 逆 转 录 酶 抑 制 剂 有 可 能 诱 导 伏 立 康 唑 代 谢 西 米 替 丁 ( 每 次 400 mg, 每 日 2 次 ) 伏 立 康 唑 C max 18% [ 非 特 异 性 CYP450 抑 制 剂 及 增 高 胃 伏 立 康 唑 AUC 23% 酸 ph 值 ] 地 高 辛 ( 每 次 0.25 mg, 每 日 1 次 ) 地 高 辛 C max [P-gp 底 物 ] 地 高 辛 AUC 茚 地 那 韦 ( 每 次 800 mg, 每 日 3 次 ) 茚 地 那 韦 C max [CYP3A4 抑 制 剂 和 底 物 ] 茚 地 那 韦 AUC 伏 立 康 唑 C max 伏 立 康 唑 AUC 大 环 内 酯 类 抗 生 素 红 霉 素 ( 每 次 1 g, 每 日 2 次 ) [CYP3A4 抑 制 剂 ] 伏 立 康 唑 C max and AUC 应 密 切 监 测 任 何 可 能 发 生 的 药 物 毒 性 / 或 药 物 失 效 的 情 况, 同 时 也 可 能 需 要 对 两 者 的 剂 量 进 行 调 整 无 需 进 行 剂 量 调 整 无 需 进 行 剂 量 调 整 无 需 进 行 剂 量 调 整 无 需 进 行 剂 量 调 整 阿 奇 霉 素 ( 每 次 500 mg, 每 日 1 次 ) 麦 考 酚 酸 ( 单 剂 1 g) [ 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 基 转 移 酶 底 物 ] 伏 立 康 唑 C max and AUC 伏 立 康 唑 对 红 霉 素 或 阿 奇 霉 素 有 何 影 响 目 前 尚 不 知 晓 麦 考 酚 酸 C max 麦 考 酚 酸 AUC t 无 需 进 行 剂 量 调 整 强 的 松 ( 单 剂 60 mg) [CYP3A4 底 物 ] 强 的 松 C max 11% 强 的 松 AUC 34% 无 需 进 行 剂 量 调 整 第 14 页, 共 23 页

药 物 名 称 [ 相 互 作 用 机 制 ] 雷 尼 替 丁 ( 每 次 150mg, 每 日 2 次 ) [ 增 高 胃 酸 ph 值 ] 相 互 作 用 几 何 平 均 数 变 化 (%) 伏 立 康 唑 C max and AUC 关 于 联 合 用 药 的 建 议 无 需 进 行 剂 量 调 整 药 物 过 量 在 临 床 研 究 中 有 3 例 儿 童 患 者 意 外 发 生 药 物 过 量 这 些 患 者 接 受 了 5 倍 于 静 脉 推 荐 剂 量 的 伏 立 康 唑, 其 中 出 现 1 例 持 续 10 分 钟 的 畏 光 不 良 反 应 目 前 尚 无 已 知 的 伏 立 康 唑 的 解 毒 剂 伏 立 康 唑 已 知 的 血 液 透 析 的 清 除 率 为 121ml/min, 所 以 当 药 物 过 量 时 血 液 透 析 有 助 于 将 伏 立 康 唑 从 体 内 清 除 临 床 试 验 在 本 节 中, 临 床 疗 效 评 定 为 治 愈 和 好 转 者 均 统 计 为 有 效 1 曲 霉 菌 感 染 伏 立 康 唑 在 预 后 差 的 曲 霉 菌 病 患 者 中 的 疗 效 体 外 伏 立 康 唑 对 曲 霉 菌 属 具 有 杀 菌 作 用 在 一 项 开 放 随 机 多 中 心 的 研 究 中, 比 较 了 伏 立 康 唑 和 两 性 霉 素 B 在 277 例 免 疫 功 能 减 退 的 急 性 侵 袭 性 曲 霉 病 患 者 中 的 疗 效 和 生 存 受 益, 疗 程 为 12 周 在 第 1 个 24 小 时 内, 每 12 个 小 时 静 脉 滴 注 6 mg/kg 负 荷 剂 量 的 伏 立 康 唑 之 后, 每 12 个 小 时 使 用 4 mg/kg 的 维 持 剂 量, 持 续 至 少 7 天 然 后, 转 为 口 服 剂 型 治 疗, 每 12 小 时 服 用 200 mg 静 脉 滴 注 伏 立 康 唑 的 治 疗 时 间 中 位 数 为 10 天 ( 范 围 2~85 天 ) 在 静 脉 滴 注 伏 立 康 唑 治 疗 后, 口 服 伏 立 康 唑 治 疗 时 间 的 中 位 数 是 76 天 ( 范 围 2~232 天 ) 治 疗 组 和 对 照 组 的 总 有 效 率 分 别 为 53% 和 31%( 基 线 时 异 常 的 症 状 体 征 以 及 影 像 学 / 支 气 管 镜 检 查 完 全 或 部 分 恢 复 正 常 ) 治 疗 组 第 84 天 生 存 率 显 著 高 于 对 照 组 此 外, 伏 立 康 唑 在 死 亡 时 间 和 因 毒 性 停 药 的 时 间 方 面 均 有 显 著 优 势, 并 具 有 显 著 的 临 床 意 义 和 统 计 学 意 义 这 项 研 究 证 实 了 早 期 一 项 前 瞻 性 研 究 的 结 果 后 者 的 研 究 对 象 为 伴 有 预 后 不 良 危 险 因 素 的 患 者, 包 括 移 植 物 抗 宿 主 病, 特 别 是 颅 内 感 染 ( 通 常 死 亡 率 为 100%) 患 者, 经 本 品 治 疗 后 获 得 了 良 好 效 果 本 项 研 究 包 括 了 伴 有 骨 髓 移 植 实 体 器 官 移 植 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 癌 症 或 者 艾 滋 病 等 基 础 疾 病 患 者 的 脑 部 窦 肺 部 曲 霉 病 和 播 散 性 曲 霉 病 2 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 念 珠 菌 血 症 一 项 以 两 性 霉 素 B 继 予 氟 康 唑 的 序 贯 疗 法 为 对 照 的 开 放 对 照 研 究 证 实 了 伏 立 康 唑 作 为 念 珠 菌 血 症 初 始 治 疗 的 有 效 性 该 研 究 纳 入 370 例 证 实 为 念 珠 菌 血 症 的 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 ( 年 龄 12 岁 以 上 ), 其 中 248 例 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 9 例 伏 立 康 唑 组 和 5 例 两 性 霉 素 B 继 予 氟 康 唑 序 贯 组 的 患 者, 同 时 还 存 在 经 真 菌 学 证 实 的 深 部 组 织 感 染 该 研 究 排 除 了 肾 功 能 衰 竭 的 患 者 两 组 中 位 治 疗 时 间 均 为 15 天 主 要 分 析 中, 治 疗 有 效 由 对 给 药 方 案 处 于 盲 态 的 数 据 审 核 委 员 会 (DRC) 进 行 评 价, 治 疗 有 效 定 义 为 : 治 疗 结 束 后 (EOT)12 周 时, 所 有 感 染 症 状 和 体 征 缓 解 / 改 善, 同 时 念 珠 菌 从 血 液 里 和 感 染 的 深 部 组 织 清 除 EOT 后 12 周 没 有 接 受 评 价 的 患 者 视 为 治 疗 失 败 该 分 析 示 两 治 疗 组 均 有 41% 的 患 者 治 疗 有 效 次 要 分 析 采 用 最 近 一 个 可 评 价 时 间 点 ( 即 :EOT, 或 EOT 后 2, 6, 或 12 周 ) 的 DRC 评 价 结 果, 伏 立 康 唑 与 两 性 霉 素 B 继 予 氟 康 唑 序 贯 治 疗 的 成 功 率 分 别 为 65% 和 71% 对 于 不 同 时 间 点 的 研 究 者 评 价 的 有 效 率 结 果 列 于 下 表 : 第 15 页, 共 23 页

评 价 时 间 点 伏 立 康 唑 (N=248) 两 性 霉 素 B 序 贯 氟 康 唑 (N=122) EOT ( 治 疗 结 束 ) 178 (72%) 88 (72%) EOT 后 2 周 125 (50%) 62 (51%) EOT 后 6 周 104 (42%) 55 (45%) EOT 后 12 周 104 (42%) 51 (42%) 3 严 重 的 难 治 性 念 珠 菌 感 染 本 项 研 究 包 括 有 55 例 严 重 的 难 治 性 念 珠 菌 感 染 患 者 ( 包 括 念 珠 菌 血 症 播 散 性 和 其 它 侵 袭 性 念 珠 菌 病 ), 这 些 患 者 已 接 受 过 抗 真 菌 治 疗, 特 别 是 氟 康 唑, 但 均 无 效 经 伏 立 康 唑 治 疗 后 有 效 者 24 例 (15 例 治 愈,9 例 好 转 ) 对 氟 康 唑 耐 药 的 非 白 念 珠 菌 菌 株 感 染 者 中, 3/3 的 克 柔 念 珠 菌 ( 治 愈 ) 和 6/8 的 光 滑 念 珠 菌 (5 例 治 愈 和 1 例 好 转 ) 感 染 治 疗 有 效 有 限 的 药 敏 资 料 也 支 持 了 临 床 疗 效 4 足 放 线 病 菌 属 和 镰 刀 菌 属 感 染 伏 立 康 唑 对 以 下 的 真 菌 感 染 有 效 : 足 放 线 病 菌 属 : 伏 立 康 唑 治 疗 组 中,28 例 尖 端 足 分 支 霉 菌 感 染 患 者 中 治 疗 有 效 者 16 例 ( 6 例 治 愈,10 例 好 转 );7 例 多 育 足 分 支 霉 感 染 患 者 中 2 例 治 疗 有 效 ( 均 为 好 转 ) 此 外,3 例 混 合 (1 种 以 上 病 原 菌, 其 中 包 括 足 放 线 病 菌 属 ) 感 染 者 中 1 例 治 疗 有 效 镰 刀 菌 属 : 伏 立 康 唑 治 疗 组 17 例 患 者,7 例 有 效 (3 例 治 愈,4 例 好 转 ) 这 7 例 患 者 中, 3 例 为 眼 感 染,1 例 为 窦 感 染,3 例 为 播 散 性 感 染 另 有 4 例 患 者 为 包 括 珠 镰 孢 菌 属 在 内 的 混 合 感 染, 其 中 2 例 治 疗 有 效 上 述 病 原 菌 感 染 中, 大 多 数 患 者 对 原 有 的 抗 真 菌 治 疗 无 效 或 不 能 耐 受 5 疗 程 临 床 研 究 中,561 例 患 者 伏 立 康 唑 的 疗 程 超 过 12 周,136 例 超 过 6 个 月 6 儿 童 用 药 经 验 用 伏 立 康 唑 治 疗 61 例 确 诊 或 高 度 怀 疑 为 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 儿 童 患 者, 年 龄 为 9 个 月 到 15 岁, 其 中 2 ~12 岁 者 34 例, 12~15 岁 者 20 例 大 多 数 (57/61) 患 儿 曾 应 用 过 其 他 抗 真 菌 药 物, 但 均 失 败 在 治 疗 性 研 究 中 包 括 了 5 例 12~15 岁 的 患 儿, 其 余 患 儿 则 在 同 情 性 使 用 项 目 中 接 受 了 伏 立 康 唑 治 疗 这 些 患 儿 的 基 础 疾 病 包 括 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 再 生 障 碍 性 贫 血 (27 例 ) 和 慢 性 肉 芽 肿 病 (14 例 ) 真 菌 感 染 中 以 曲 霉 病 最 为 (43/61;70%) 7 对 于 QT 间 期 的 临 床 研 究 一 项 单 剂 随 机 安 慰 剂 对 照 交 叉 研 究 评 价 了 伏 立 康 唑 和 酮 康 唑 对 QT 间 期 的 影 响 健 康 受 试 者 分 别 口 服 伏 立 康 唑 800mg 1200mg 1600mg 和 酮 康 唑 800mg, 安 慰 剂 校 正 后 的 平 均 最 大 QT 间 期 延 长 时 间 分 别 为 5.1 毫 秒 4.8 毫 秒 8.2 毫 秒 和 7.0 毫 秒 任 何 一 组 受 试 者 QT 间 期 的 延 长 时 间 与 基 线 相 比 均 不 超 过 60 毫 秒 未 发 现 有 受 试 者 QT 间 期 超 过 500 毫 秒 这 一 潜 在 临 床 相 关 阈 值 第 16 页, 共 23 页

8 确 诊 或 临 床 诊 断 严 重 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 中 国 患 者 的 疗 效 在 一 项 开 放 的 前 瞻 性 无 对 照 多 中 心 的 研 究 中, 证 实 了 伏 立 康 唑 在 确 诊 或 临 床 诊 断 严 重 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 中 国 患 者 中 的 疗 效 共 计 77 名 确 诊 或 临 床 诊 断 严 重 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 中 国 患 者 入 选 研 究, 并 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 主 要 终 点 为, 第 6 周 总 体 疗 效 评 价 时 改 良 的 意 向 治 疗 人 群 (MITT) 的 治 疗 成 功 率 ( 定 义 为 痊 愈 或 改 善 的 受 试 者 比 例 ), 其 结 果 高 达 74.3%(95% CI: 62.4%, 84.0%), 且 与 在 符 合 方 案 人 群 (PP) 中 的 结 果 相 当, 具 体 见 下 表 本 研 究 的 次 要 疗 效 终 点 包 括 : 第 6 周 时 的 临 床 改 善 率 77.1% (95% CI: 65.6%, 86.3%) 内 镜 检 查 / 影 像 学 改 善 率 52.9% (95% CI: 40.6%, 64.9%) 真 菌 学 清 除 率 ( 定 义 为 清 除 或 假 定 清 除 )58.6% (95% CI: 46.2%, 70.2%), 以 及 第 6 周 时 改 良 的 意 向 治 疗 人 群 的 再 次 感 染 率 1.4% (95% CI: 0.0%, 7.7%) 确 诊 或 临 床 诊 断 严 重 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 中 国 患 者 的 疗 效 在 第 6 周 时 的 总 体 疗 效 评 价 (MITT 和 PP 人 群 ) 伏 立 康 唑 改 良 的 意 向 治 疗 人 群 N=70 符 合 方 案 人 群 N=49 n(%) 95% CI n(%) 95% CI a IV 治 疗 结 束 53 37 痊 愈 5(9.4) 2(5.4) 改 善 42(79.2) 31(83.8) 稳 定 5(9.4) 3(8.1) 复 发 0(0.0) 0(0.0) 无 效 0(0.0) 0(0.0) 未 评 价 1(1.9) 1(2.7) 成 功 : 痊 愈 或 改 善 47(88.7) 77.0%, 95.7% 33(89.2) 74.6%, 97.0% 第 6 周 /LOCF 结 束 70 49 痊 愈 9(12.9) 6(12.2) 改 善 43(61.4) 33(67.3) 稳 定 10(14.3) 6(12.2) 复 发 0(0.0) 0(0.0) 无 效 4(5.7) 4(8.2) 未 评 价 4(5.7) 0(0.0) 成 功 : 痊 愈 或 改 善 52(74.3) b 62.4%, 84,0% 39(79.6) 65.7%, 89.8% c 随 访 结 束 70 35 痊 愈 12(17 1) 8(22.9) 改 善 40(57.1) 26(74.3) 稳 定 10(14.3) 1(2.9) 复 发 0(0.0) 0(0.0) 无 效 4(5.7) 0(0.0) 未 评 价 4(5.7) 0(0.0) 成 功 : 痊 愈 或 改 善 52(74.3) 62.4%, 84.0% 34(97.1) 85.1%, 99.9% MITT, 改 良 的 意 向 治 疗 PP, 符 合 方 案 CI, 置 信 区 间 ( 基 于 Exact 法 ) IV, 静 脉 内,LOCF, 末 次 观 察 值 结 转 a 仅 包 括 序 贯 口 服 剂 型 治 疗 或 采 用 静 脉 剂 型 治 疗 完 成 研 究 的 受 试 者 b c 主 要 终 点 针 对 改 良 的 意 向 治 疗 分 析 的 末 次 观 察 值 结 转 仅 纳 入 符 合 方 案 分 析 中 的 完 成 随 访 的 受 试 者 第 17 页, 共 23 页

药 理 毒 理 药 理 作 用 作 用 机 制 伏 立 康 唑 的 作 用 机 制 是 抑 制 真 菌 中 由 细 胞 色 素 P450 介 导 的 14α- 甾 醇 去 甲 基 化, 从 而 抑 制 麦 角 甾 醇 的 生 物 合 成 体 外 试 验 表 明 伏 立 康 唑 具 有 广 谱 抗 真 菌 作 用 伏 立 康 唑 对 念 珠 菌 属 ( 包 括 耐 氟 康 唑 的 克 柔 念 珠 菌, 光 滑 念 珠 菌 和 白 念 珠 菌 耐 药 株 ) 具 有 抗 菌 作 用, 对 所 有 检 测 的 曲 霉 菌 属 真 菌 有 杀 菌 作 用 此 外, 伏 立 康 唑 在 体 外 对 其 他 致 病 性 真 菌 也 有 杀 菌 作 用, 包 括 对 现 有 抗 真 菌 药 敏 感 性 较 低 的 菌 属, 例 如 足 放 线 病 菌 属 和 镰 刀 菌 属 微 生 物 学 临 床 研 究 表 明 伏 立 康 唑 对 曲 霉 属, 包 括 黄 曲 霉 烟 曲 霉 土 曲 霉 黑 曲 霉 构 巢 曲 霉 ; 念 珠 菌 属, 包 括 白 色 念 珠 菌 光 滑 念 珠 菌 克 柔 念 珠 菌 近 平 滑 念 珠 菌 热 带 念 珠 菌 以 及 部 分 都 柏 林 念 珠 菌 平 常 念 珠 菌 和 吉 利 蒙 念 珠 菌 ; 足 放 线 病 菌 属, 包 括 尖 端 足 分 支 霉 和 多 育 足 分 支 霉 和 镰 刀 菌 属 有 临 床 疗 效 ( 好 转 或 治 愈, 参 见 临 床 试 验 部 分 ) 其 他 伏 立 康 唑 治 疗 有 效 ( 通 常 为 治 愈 或 好 转 ) 的 真 菌 感 染 包 括 链 格 孢 属 皮 炎 芽 生 菌 头 分 裂 芽 生 菌 支 孢 霉 属 粗 球 孢 子 菌 冠 状 耳 霉 新 型 隐 球 菌 喙 状 明 脐 菌 棘 状 外 瓶 霉 裴 氏 着 色 霉 足 菌 肿 马 杜 拉 菌 拟 青 霉 属 青 霉 菌 属, 包 括 马 尼 弗 氏 青 霉 菌 烂 木 瓶 霉 短 帚 霉 和 毛 孢 子 菌 属, 包 括 白 色 毛 孢 子 菌 感 染 体 外 试 验 观 察 到 伏 立 康 唑 对 以 下 临 床 分 离 的 真 菌 有 抗 菌 作 用, 包 括 顶 孢 霉 属 链 格 孢 属 双 极 霉 属 支 孢 瓶 霉 属 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 伏 立 康 唑 在 0.05~2μg/ml 的 浓 度 范 围, 可 以 抑 制 大 多 数 的 菌 株 体 外 试 验 表 明 伏 立 康 唑 对 弯 孢 霉 属 和 孢 子 丝 菌 属 有 抗 菌 作 用, 但 其 临 床 意 义 尚 不 清 楚 治 疗 前 应 采 集 标 本 进 行 真 菌 培 养, 并 进 行 其 他 相 关 的 实 验 室 检 查 ( 血 清 学 检 查 和 组 织 病 理 学 检 查 ), 以 便 分 离 和 鉴 定 病 原 菌 在 获 得 培 养 结 果 和 其 他 实 验 室 检 查 结 果 以 前 必 须 先 进 行 抗 感 染 治 疗, 但 是 一 旦 获 得 结 果, 应 据 此 调 整 用 药 方 案 药 敏 试 验 方 法 曲 霉 菌 属 和 其 他 丝 状 真 菌 曲 霉 菌 属 和 其 他 丝 状 真 菌 的 折 点 标 准 尚 未 建 立 念 珠 菌 属 伏 立 康 唑 对 念 珠 菌 属 的 折 点 标 准 仅 适 用 于 美 国 临 床 和 实 验 室 标 准 化 协 会 (CLSI)M27 微 量 肉 汤 稀 释 法 的 48 小 时 MIC 读 数 结 果 或 M44 纸 片 扩 散 法 24 小 时 抑 菌 圈 直 径 读 数 结 果 微 量 肉 汤 稀 释 法 技 术 : 该 法 用 于 定 量 测 定 抗 真 菌 药 物 的 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC), 通 过 MIC 可 估 计 念 珠 菌 属 对 抗 真 菌 药 物 的 敏 感 性 MIC 应 采 用 标 准 化 方 法 在 第 48 小 时 测 定, 该 方 法 需 要 用 微 量 稀 释 法 ( 肉 汤 ) 的 标 准 接 种 物 浓 度 和 标 准 伏 立 康 唑 粉 末 浓 度 的 方 法 MIC 值 应 按 照 下 表 中 的 折 点 标 准 进 行 解 读 扩 散 法 技 术 : 该 定 性 方 法 需 测 量 抑 菌 圈 直 径, 能 够 可 重 复 地 评 估 念 珠 菌 属 对 抗 真 菌 药 物 的 敏 感 性 该 标 准 化 方 法 需 要 使 用 标 准 化 接 种 物 浓 度, 使 用 经 1 微 克 伏 立 康 唑 浸 透 的 纸 片 在 第 24 小 时 来 检 测 酵 母 菌 对 伏 立 康 唑 的 敏 感 性 下 表 提 供 了 纸 片 扩 散 法 的 折 点 标 准 第 18 页, 共 23 页

伏 立 康 唑 敏 感 性 标 准 微 量 肉 汤 稀 释 法 48 小 时 (MIC, 单 位 g/ml) 纸 片 扩 散 法 24 小 时 ( 抑 菌 圈 直 径, 单 位 mm) 敏 感 (S) 中 介 (I) 耐 药 (R) 敏 感 (S) 中 介 (I) 耐 药 (R) 伏 立 康 唑 1.0 2.0 4.0 17 14~16 13 注 : 上 表 为 伏 立 康 唑 对 念 珠 菌 属 的 折 点 (μg/ml) 敏 感 指 当 应 用 推 荐 剂 量 的 抗 真 菌 药 物 时, 通 常 达 到 的 药 物 浓 度 可 抑 制 感 染 部 位 的 菌 株 中 介 指 当 药 物 在 局 部 生 理 浓 度 或 使 用 高 剂 量 药 物 时 可 有 效 治 疗 致 病 菌 株 引 起 的 感 染 耐 药 指 当 使 用 正 常 剂 量 方 案 时 通 常 可 达 到 的 药 物 浓 度 不 能 抑 制 致 病 菌 株, 并 且 在 治 疗 研 究 中 尚 未 可 靠 地 证 明 药 物 对 该 菌 株 感 染 的 临 床 有 效 性 质 量 控 制 标 准 化 药 敏 试 验 方 法 需 要 使 用 质 控 微 生 物 来 确 保 试 验 操 作 技 术 方 法 的 准 确 性 下 表 中 注 明 的 范 围 数 值 是 用 标 准 的 伏 立 康 唑 粉 末 和 1 μg 纸 片 来 测 定 的 注 : 质 控 微 生 物 是 具 有 与 耐 药 机 制 相 关 的 生 物 学 特 性 及 真 菌 遗 传 学 表 达 特 性 的 特 定 微 生 物 菌 株, 无 临 床 意 义 伏 立 康 唑 经 药 敏 试 验 结 果 验 证 可 接 受 的 质 控 范 围 质 量 控 制 株 微 量 肉 汤 稀 释 法 48 小 时 (MIC, 单 位 g/ml) 纸 片 扩 散 法 24 小 时 ( 抑 菌 圈 直 径, 单 位 mm) 近 平 滑 念 珠 菌 ATCC 22019 克 柔 念 珠 菌 ATCC 6258 白 色 念 珠 菌 ATCC 90028 0.03~0.25 28~37 0.12-1.0 16~25 * 31~42 * 由 于 在 最 初 的 质 控 研 究 中 存 在 广 泛 的 实 验 室 间 变 异, 尚 未 确 定 该 菌 株 / 抗 真 菌 药 组 合 的 质 控 范 围 ATCC 是 美 国 标 准 生 物 品 收 藏 中 心 的 注 册 商 标 在 动 物 模 型 中 活 性 伏 立 康 唑 在 免 疫 功 能 正 常 和 / 或 免 疫 抑 制 的 豚 鼠 中, 对 烟 曲 霉 ( 包 括 一 株 对 伊 曲 康 唑 敏 感 性 降 低 的 菌 株 ) 或 念 珠 菌 属 [ 白 色 念 珠 菌 ( 包 括 一 株 对 氟 康 唑 敏 感 性 降 低 的 菌 株 ) 克 柔 念 珠 菌 和 光 滑 念 珠 菌 ] 所 致 的 全 身 性 和 / 或 肺 部 感 染 有 效, 该 研 究 的 终 点 是 : 感 染 动 物 的 生 存 期 延 长 和 / 或 靶 器 官 的 真 菌 负 荷 减 轻 在 一 项 实 验 中, 伏 立 康 唑 在 免 疫 功 能 正 常 的 豚 鼠 中 对 尖 端 赛 多 孢 子 菌 感 染 有 效 耐 药 性 关 于 念 珠 菌 曲 霉 菌 足 放 线 病 菌 以 及 镰 刀 菌 属 对 伏 立 康 唑 的 体 外 耐 药 情 况 尚 无 足 够 的 研 究 目 前 尚 未 获 知 伏 立 康 唑 抗 菌 谱 中 的 各 类 真 菌 耐 药 性 发 展 的 情 况 对 氟 康 唑 和 伊 曲 康 唑 敏 感 性 降 低 的 真 菌 对 伏 立 康 唑 的 敏 感 性 亦 有 可 能 降 低, 提 示 在 这 些 唑 类 药 物 中 可 能 存 在 着 交 叉 耐 药 交 叉 耐 药 与 临 床 疗 效 之 间 的 关 系 尚 未 完 全 确 立 如 果 临 床 病 例 的 分 离 菌 呈 现 交 叉 耐 药, 则 可 能 需 要 更 换 其 他 抗 真 菌 药 物 治 疗 毒 理 研 究 重 复 给 药 毒 性 第 19 页, 共 23 页

重 复 给 药 的 毒 性 研 究 提 示 伏 立 康 唑 的 靶 器 官 为 肝 脏 与 其 他 抗 真 菌 药 相 似, 实 验 动 物 发 生 肝 毒 性 时 的 血 浆 暴 露 量 相 当 于 人 用 治 疗 剂 量 所 达 到 的 暴 露 量 大 鼠 小 鼠 和 犬 的 实 验 发 现 伏 立 康 唑 也 可 诱 导 肾 上 腺 发 生 微 小 病 变 遗 传 毒 性 在 体 外 人 淋 巴 细 胞 培 养 过 程 中 加 入 伏 立 康 唑, 可 观 察 到 伏 立 康 唑 的 致 畸 变 作 用 ( 主 要 为 染 色 体 断 裂 ) 在 Ames 试 验 CHO 试 验 小 鼠 微 核 试 验 或 DNA 修 复 试 验 ( 非 常 规 DNA 合 成 试 验 ) 中 均 未 发 现 伏 立 康 唑 有 基 因 毒 性 生 殖 毒 性 在 类 似 于 人 类 治 疗 剂 量 的 暴 露 量 下, 伏 立 康 唑 对 雄 性 和 雌 性 大 鼠 的 生 殖 能 力 均 未 见 损 害 伏 立 康 唑 的 全 身 暴 露 量 相 当 于 人 用 治 疗 剂 量 所 达 到 的 暴 露 量 时, 对 大 鼠 具 有 致 畸 作 用, 对 家 兔 具 有 胚 胎 毒 性 在 围 产 期 研 究 中, 大 鼠 给 予 低 于 人 用 治 疗 剂 量 所 达 到 的 暴 露 量 后, 妊 娠 时 间 延 长, 分 娩 时 间 延 长, 引 起 难 产 导 致 母 鼠 死 亡, 围 产 期 幼 鼠 存 活 率 降 低 与 其 他 唑 类 抗 真 菌 药 相 仿, 伏 立 康 唑 影 响 分 娩 的 机 制 很 可 能 有 种 属 特 异 性, 其 中 包 括 降 低 雌 二 醇 的 水 平 致 癌 性 在 大 鼠 和 小 鼠 中 进 行 了 为 期 2 年 的 伏 立 康 唑 致 癌 性 研 究 大 鼠 分 别 经 口 给 予 伏 立 康 唑 6 18 或 50mg/kg( 按 mg/m 2 计 算, 分 别 为 常 用 维 持 剂 量 的 0.2 0.6 或 1.6 倍 ) 在 给 予 50mg/kg 伏 立 康 唑 的 雌 鼠 中 检 测 到 肝 细 胞 腺 瘤, 在 给 予 6mg/kg 和 50mg/kg 剂 量 的 雄 鼠 中 检 测 到 肝 细 胞 癌 小 鼠 分 别 经 口 给 予 10 30 或 100mg/kg 伏 立 康 唑 ( 按 mg/m 2 计 算, 分 别 为 常 用 维 持 剂 量 的 0.1 0.4 或 1.4 倍 ), 在 两 种 性 别 的 小 鼠 中 均 检 测 到 肝 细 胞 腺 瘤, 在 给 予 1.4 倍 常 用 维 持 量 伏 立 康 唑 的 雄 小 鼠 中 还 检 测 到 了 肝 细 胞 癌 药 代 动 力 学 1 一 般 药 代 动 力 学 特 点 分 别 在 健 康 受 试 者 特 殊 人 群 和 患 者 中 进 行 了 伏 立 康 唑 的 药 代 动 力 学 研 究 对 伴 有 曲 霉 病 危 险 因 素 ( 主 要 为 淋 巴 系 统 或 造 血 组 织 的 恶 性 肿 瘤 ) 的 患 者 研 究 发 现, 每 日 2 次 口 服 伏 立 康 唑, 每 次 200mg 或 300mg, 共 14 天, 其 药 代 动 力 学 特 点 ( 包 括 吸 收 快, 吸 收 稳 定, 体 内 蓄 积 和 非 线 性 药 代 动 力 学 ) 与 健 康 受 试 者 一 致 由 于 伏 立 康 唑 的 代 谢 具 有 饱 和 性, 所 以 其 药 代 动 力 学 呈 非 线 性, 暴 露 药 量 增 加 的 比 例 远 大 于 剂 量 增 加 的 比 例 因 此 如 果 口 服 剂 量 从 每 日 2 次, 每 次 200mg 增 加 到 每 日 2 次, 每 次 300mg 时, 估 计 暴 露 量 (AUC τ ) 平 均 增 加 2.5 倍 口 服 200 mg 的 维 持 剂 量 ( 对 于 体 重 小 于 40kg 的 患 者 则 为 100 mg) 能 够 达 到 近 似 于 3 mg/kg 静 脉 给 药 的 伏 立 康 唑 暴 露 量 而 口 服 300 mg 的 维 持 剂 量 ( 对 于 体 重 小 于 40kg 的 患 者 则 为 150 mg) 则 能 达 到 近 似 于 4 mg/kg 静 脉 给 药 的 暴 露 量 当 给 予 受 试 者 推 荐 的 负 荷 剂 量 ( 静 脉 滴 注 或 口 服 ) 后,24 小 时 内 其 血 药 浓 度 接 近 于 稳 态 浓 度 如 不 给 予 负 荷 剂 量, 每 日 2 次 多 剂 量 给 药 后 大 多 数 受 试 者 的 血 药 浓 度 约 在 第 6 天 时 达 到 稳 态 吸 收 口 服 本 品 吸 收 迅 速 而 完 全, 给 药 后 1~2 小 时 达 血 药 峰 浓 度 口 服 后 绝 对 生 物 利 用 度 约 为 第 20 页, 共 23 页

96% 当 多 剂 量 给 药, 且 与 高 脂 肪 餐 同 时 服 用 时, 伏 立 康 唑 的 血 药 峰 浓 度 (C max ) 和 给 药 间 期 的 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC τ ) 分 别 减 少 34% 和 24% 胃 液 ph 值 改 变 对 本 品 吸 收 无 影 响 分 布 稳 态 浓 度 下 伏 立 康 唑 的 分 布 容 积 为 4.6 l/kg, 提 示 本 品 在 组 织 中 广 泛 分 布 血 浆 蛋 白 结 合 率 约 为 58% 一 项 研 究 中, 对 8 名 患 者 的 脑 脊 液 进 行 了 检 测, 所 有 患 者 的 脑 脊 液 中 均 可 检 测 到 伏 立 康 唑 生 物 转 化 体 外 试 验 表 明 伏 立 康 唑 通 过 肝 脏 细 胞 色 素 P450 同 工 酶,CYP2C19,CYP2C9 和 CYP3A4 代 谢 伏 立 康 唑 的 药 代 动 力 学 个 体 间 差 异 很 大 体 内 研 究 表 明 CYP2C19 在 本 品 的 代 谢 中 有 重 要 作 用, 这 种 酶 具 有 基 因 多 态 性, 例 如 : 15%~20% 的 亚 洲 人 属 于 弱 代 谢 者, 而 白 人 和 黑 人 中 的 弱 代 谢 者 仅 占 3%~5% 在 健 康 白 人 和 健 康 日 本 人 中 的 研 究 表 明 : 弱 代 谢 者 的 药 物 暴 露 量 (AUC τ ) 平 均 比 纯 合 子 强 代 谢 者 的 暴 露 量 高 4 倍, 杂 合 子 强 代 谢 者 的 药 物 暴 露 量 比 纯 合 子 强 代 谢 者 高 2 倍 伏 立 康 唑 的 主 要 代 谢 产 物 为 N- 氧 化 物, 在 血 浆 中 约 占 72% 该 代 谢 产 物 抗 菌 活 性 微 弱, 对 伏 立 康 唑 的 药 理 作 用 无 显 著 影 响 清 除 伏 立 康 唑 主 要 通 过 肝 脏 代 谢, 仅 有 少 于 2% 的 药 物 以 原 形 经 尿 排 出 给 予 用 放 射 性 同 位 素 标 记 过 的 伏 立 康 唑 后, 多 次 静 脉 滴 注 给 药 者 和 多 剂 量 口 服 给 药 者 中 分 别 约 有 80% 和 83% 的 放 射 活 性 在 尿 中 回 收 绝 大 多 数 的 放 射 活 性 (>94%) 在 给 药 ( 静 脉 滴 注 或 口 服 ) 后 96 小 时 内 经 尿 排 出 伏 立 康 唑 的 终 末 半 衰 期 与 剂 量 有 关 口 服 200mg 后 终 末 半 衰 期 约 为 6 小 时 由 于 其 非 线 性 药 代 动 力 学 特 点, 终 末 半 衰 期 值 不 能 用 于 预 测 伏 立 康 唑 的 蓄 积 或 清 除 2 药 代 动 力 学 药 效 动 力 学 的 关 系 在 10 项 治 疗 研 究 中, 受 试 者 的 平 均 血 浆 浓 度 和 最 大 血 浆 浓 度 的 中 位 数 分 别 为 2425ng/ml( 四 分 位 区 间 1193~4380ng/ml) 和 3742ng/ml ( 四 分 位 区 间 2027~6302ng/ml) 在 研 究 中 未 发 现 平 均 最 大 和 最 低 血 药 浓 度 与 治 疗 结 果 有 关 对 临 床 研 究 资 料 中 药 代 动 力 学 药 效 动 力 学 的 分 析 发 现, 伏 立 康 唑 的 血 药 浓 度 与 肝 功 能 检 查 异 常 和 视 觉 障 碍 有 关 3 特 殊 人 群 中 的 药 代 动 力 学 性 别 一 项 多 剂 量 口 服 给 药 的 研 究 中, 健 康 年 轻 女 性 的 C max 和 AUC τ 较 健 康 年 轻 男 性 (18~45 岁 ) 分 别 高 83% 和 113% 在 同 一 研 究 中, 健 康 老 年 女 性 的 C max 和 AUC τ 与 健 康 老 年 男 性 ( 65 岁 ) 无 显 著 差 异 临 床 应 用 中, 不 同 性 别 的 患 者 无 需 调 整 剂 量 伏 立 康 唑 在 男 性 和 女 性 患 者 中 的 安 全 性 和 血 药 浓 度 相 仿, 因 此, 无 需 按 照 性 别 调 整 剂 量 第 21 页, 共 23 页

老 年 人 一 项 多 剂 量 口 服 给 药 的 研 究 中, 健 康 老 年 男 性 ( 65 岁 ) 的 C max 和 AUC τ 较 健 康 年 轻 男 性 (18~45 岁 ) 分 别 高 61% 和 86% 但 健 康 老 年 女 性 ( 65 岁 ) 的 C max 和 AUC τ 与 健 康 年 轻 女 性 (18~45 岁 ) 无 显 著 差 异 治 疗 研 究 中 未 按 照 年 龄 调 整 用 药 剂 量 研 究 中 观 察 了 血 药 浓 度 与 年 龄 之 间 的 关 系 伏 立 康 唑 在 年 轻 患 者 和 老 年 患 者 中 的 安 全 性 相 仿, 因 此 老 年 患 者 应 用 本 品 无 需 调 整 剂 量 儿 童 儿 童 和 青 少 年 患 者 的 推 荐 剂 量 是 根 据 112 例 2 岁 ~<12 岁 免 疫 缺 陷 儿 童 患 者 和 26 名 12 岁 ~<17 岁 免 疫 缺 陷 青 少 年 患 者 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 提 出 的 在 3 项 儿 童 药 代 动 力 学 研 究 中, 对 3, 4, 6, 7 8mg/kg 每 日 2 次 的 多 剂 量 静 脉 滴 注, 以 及 4mg/kg,6mg/kg 和 200mg 每 日 2 次 的 多 剂 量 口 服 用 药 ( 使 用 口 服 干 混 悬 剂 ) 进 行 了 评 价 在 一 项 青 少 年 药 代 动 力 学 研 究 中, 对 第 1 天 负 荷 剂 量 静 脉 给 药 6mg/kg, 每 日 2 次, 随 后 维 持 剂 量 静 脉 给 药 4mg/kg, 每 日 2 次, 和 维 持 剂 量 口 服 300mg 片 剂, 每 日 2 次 进 行 了 评 估 与 成 人 相 比, 儿 童 患 者 中 观 察 到 的 受 试 者 间 变 异 率 较 大 儿 童 和 成 年 人 的 群 体 药 代 动 力 学 数 据 对 比 结 果 表 明, 儿 童 静 脉 滴 注 9mg/kg 负 荷 剂 量 后 总 暴 露 量 (AUC ) 预 计 与 成 年 人 静 脉 滴 注 6mg/kg 负 荷 剂 量 后 的 总 暴 露 量 相 当 儿 童 静 脉 滴 注 4 mg/kg 和 8mg/kg 维 持 剂 量, 每 日 2 次 后 的 预 计 总 暴 露 量 分 别 和 成 年 人 静 脉 滴 注 3 mg/kg 和 4mg/kg, 每 日 2 次 给 药 后 的 总 暴 露 量 相 当 儿 童 口 服 9mg/kg 维 持 剂 量 每 日 2 次 后 ( 最 大 剂 量 为 350mg) 的 预 计 总 暴 露 量 与 成 年 人 口 服 200 mg 每 日 2 次 后 的 总 暴 露 量 相 当 静 脉 滴 注 8mg/kg 提 供 的 伏 立 康 唑 药 物 暴 露 量 比 口 服 9mg/kg 提 供 的 伏 立 康 唑 药 物 暴 露 量 高 约 2 倍 相 对 于 成 年 人, 儿 童 患 者 因 肝 脏 与 体 重 比 例 较 大, 静 脉 滴 注 较 高 维 持 剂 量, 消 除 能 力 也 较 高, 但 儿 童 患 者 的 口 服 生 物 利 用 度 可 能 因 吸 收 不 良 和 年 龄 小 体 重 轻 受 到 限 制 在 这 种 情 况 下, 推 荐 静 脉 滴 注 伏 立 康 唑 大 多 数 青 少 年 患 者 使 用 伏 立 康 唑 药 物 暴 露 量 与 接 受 相 同 给 药 方 案 的 成 年 人 相 当 在 某 些 低 体 重 的 青 少 年 中, 观 察 到 伏 立 康 唑 药 物 暴 露 量 较 低, 很 可 能 这 些 受 试 者 使 用 伏 立 康 唑 的 代 谢 情 况 与 儿 童 类 似 基 于 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果, 建 议 体 重 不 足 50 kg 的 12 ~ 14 岁 青 少 年 接 受 儿 童 剂 量 ( 见 用 法 用 量 ) 肾 功 能 障 碍 者 肾 功 能 正 常 以 及 轻 度 ( 肌 酐 清 除 率 为 41~60ml/min) 至 重 度 ( 肌 酐 清 除 率 为 <20ml/min) 肾 功 能 障 碍 患 者 分 别 口 服 本 品 单 剂 200mg, 伏 立 康 唑 药 代 动 力 学 参 数 均 未 发 生 显 著 改 变 不 同 程 度 肾 功 能 损 害 者 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 相 仿 参 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 中 的 剂 量 和 肾 功 能 监 测 建 议 肝 功 能 障 碍 者 单 剂 口 服 伏 立 康 唑 200mg 后, 轻 度 到 中 度 肝 硬 化 患 者 (Child-pugh A 和 B) 的 AUC τ 较 肝 功 能 正 常 者 高 233% 蛋 白 结 合 率 不 受 肝 功 能 损 害 影 响 一 项 多 剂 量 口 服 给 药 的 研 究 中, 中 度 肝 硬 化 患 者 (Child-pugh B) 的 维 持 剂 量 为 每 日 2 次, 每 次 100mg; 肝 功 能 正 常 者 每 日 2 次, 每 次 200mg, 结 果 两 者 AUC τ 相 仿 尚 无 严 重 肝 硬 化 患 者 (Child-pugh C) 的 药 代 动 力 学 资 料 肝 功 能 损 害 时 的 推 荐 剂 量 和 监 测 参 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 贮 藏 第 22 页, 共 23 页

密 闭, 在 室 温 下 保 存 包 装 铝 箔 包 装 ;10 片 / 盒,30 片 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 进 口 药 品 注 册 标 准 JX20140109 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 : 50mg:H20150051 200mg:H20150052 生 产 企 业 生 产 厂 名 称 :Pfizer Italia S.r.l. 生 产 厂 地 址 :Localita Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno, Italy 包 装 厂 名 称 :R-Pharm Germany GmbH 包 装 厂 地 址 :Heinrich-Mack-Str. 35, D-89257 Illertissen, Germany 国 内 联 系 地 址 : 北 京 市 东 城 区 朝 阳 门 北 大 街 3-7 号 五 矿 广 场 B 座 8-12 层 邮 编 :100010 电 话 :010-85167000 产 品 咨 询 热 线 :800 810 0055( 座 机 拨 打 );400 610 0055( 手 机 拨 打 )( 工 作 时 间 : 周 一 至 周 五 9:00-12:00;13:00-18:00) 第 23 页, 共 23 页