中 国 组 织 工 程 研 究 第 17 卷 第 42 期 2013 10 15 出 版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research October 15, 2013 Vol.17, No.42 doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.42.020 [http://www.crter.org] 张 斌, 王 兵 济, 李 增 才, 刘 现 忠, 王 轩. 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 在 进 展 期 胃 癌 治 疗 中 的 应 用 [J]. 中 国 组 织 工 程 研 究,2013,17(42):7469-7474. 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 在 进 展 期 胃 癌 治 疗 中 的 应 用 张 斌, 王 兵 济, 李 增 才, 刘 现 忠, 王 轩 ( 解 放 军 第 八 一 医 院 肿 瘤 外 科, 江 苏 省 南 京 市 210002) 文 章 亮 点 : 1 此 问 题 的 已 知 信 息 : 传 统 单 纯 的 抗 肿 瘤 药 物 不 能 完 全 发 挥 抗 肿 瘤 作 用, 因 此, 抗 肿 瘤 缓 释 剂 成 为 研 究 的 热 点, 并 且 应 用 的 越 来 越 为 广 泛 2 文 章 增 加 的 新 信 息 : 胃 癌 肿 瘤 切 除 后 应 用 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 植 入 腹 腔 治 疗 能 够 改 善 患 者 的 临 床 症 状 促 进 肿 瘤 坏 死, 延 长 患 者 的 生 存 期, 提 高 治 疗 效 果 3 临 床 应 用 的 意 义 : 在 进 展 期 胃 癌 治 疗 中 应 用 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 对 于 改 善 患 者 的 预 后, 提 高 远 期 治 疗 效 果 具 有 重 要 的 意 义, 是 一 种 较 好 的 治 疗 方 法 关 键 词 : 生 物 材 料 ; 生 物 材 料 学 术 探 讨 ; 胃 癌 ; 氟 尿 嘧 啶 ; 缓 释 ; 肿 瘤 ; 腹 腔 转 移 ; 肝 转 移 ; 奥 沙 利 铂 ; 动 脉 灌 注 主 题 词 : 消 化 系 统 疾 病 ; 胃 疾 病 ; 肿 瘤, 各 部 位 ; 消 化 系 统 肿 瘤 ; 胃 肿 瘤 张 斌, 男,1967 年 生, 江 苏 省 镇 江 市 人, 汉 族, 1999 年 第 二 军 医 大 学 毕 业, 博 士, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 肿 瘤 外 科 及 综 合 治 疗 的 研 究 zb_pw@163.com 中 图 分 类 号 :R318 文 献 标 识 码 :B 文 章 编 号 :2095-4344 (2013)42-07469-06 摘 要 背 景 : 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 是 目 前 常 用 的 抗 肿 瘤 缓 释 药 物, 具 有 良 好 的 抗 肿 瘤 作 用 目 的 : 探 讨 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 在 进 展 期 胃 癌 治 疗 中 的 作 用 效 果 方 法 : 应 用 文 献 检 索 的 方 法 获 取 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 在 胃 癌 治 疗 中 应 用 的 相 关 研 究 文 献, 对 符 合 研 究 标 准 的 文 献 进 行 深 入 的 数 据 分 析, 文 章 选 取 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 预 防 肿 瘤 根 治 切 除 后 复 发 和 转 移 进 行 研 究, 对 临 床 应 用 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 植 入 腹 腔 治 疗 的 患 者 进 行 观 察 随 访, 通 过 观 察 患 者 的 症 状 和 体 征 肿 瘤 标 记 物 的 表 达 变 化 肿 瘤 组 织 的 大 小 以 及 生 存 率 等, 明 确 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 在 进 展 期 胃 癌 治 疗 中 的 应 用 效 果 结 果 与 结 论 : 进 展 期 胃 癌 患 者 治 疗 中 应 用 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 联 合 动 脉 灌 注 化 疗 辅 助 治 疗 后, 患 者 的 症 状 改 善 程 度 及 肿 瘤 切 除 率 明 显 提 高, 患 者 血 清 中 肿 瘤 指 标 物 CEA CA19-9 CA72-4 显 著 降 低, 肿 瘤 切 除 前 后 病 理 学 比 较 显 示 化 疗 后 肿 瘤 细 胞 的 凋 亡 及 坏 死 程 度 明 显 增 加 应 用 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 还 能 够 降 低 肿 瘤 局 部 转 移 和 复 发, 提 高 患 者 生 存 率 收 稿 日 期 :2013-03-27 修 回 日 期 :2013-05-27 (20121220007/SJ C) Fluorouracil sustained release agent in the treatment of advanced gastric cancer Zhang Bin, Wang Bing-ji, Li Zeng-cai, Liu Xian-zhong, Wang Xuan (Department of Surgical Oncology, the 81 st Hospital of PLA, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China) Abstract BACKGROUND: Fluorouracil sustained-release agent is a commonly used anti-cancer sustained-release drug, which has a good anti-tumor effect. OBJECTIVE: To explore the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of gastric cancer. METHODS: Literatures concerning the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of gastric cancer were retrieved and analyzed. In the paper, we investigated the preventive effect of fluorouracil sustained-release agent against tumor recurrence and metastasis after radical resection, and followed up the patients who underwent clinical peritoneal implantation of fluorouracil sustained-release agent. We could determine the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of advanced gastric cancer by observing the patient s symptoms and signs, expression of tumor markers, tumor size and survival rate. RESULTS AND CONCLUSION: After combination therapy of fluorouracil sustained-release agent and arterial infusion chemotherapy adjuvant therapy, the patient s symptoms and tumor resection rate were significantly improved. The levels of CEA, CA19-9, CA72-4 in the serum of patients significantly reduced, while the apoptosis and necrosis of tumor cells significantly increased. Fluorouracil sustained-release agent could also reduce tumor metastasis and local recurrence, and improve patient survival. Subject headings: digestive system diseases; stomach diseases; neoplasms by site; digestive system neoplasms; stomach neoplasms Zhang Bin, M.D., Associate chief physician, Department of Surgical Oncology, the 81 st Hospital of PLA, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China Zhang B, Wang BJ, Li ZC, Liu XZ, Wang X. Fluorouracil sustained release agent in the treatment of advanced gastric cancer. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(42):7469-7474. Received: 2013-03-27 Accepted: 2013-05-27 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 7469
0 引 言 Introduction 胃 癌 是 最 常 见 的 消 化 道 肿 瘤, 肿 瘤 切 除 仍 是 主 要 的 治 疗 手 段 [1-2], 术 后 复 发 50% 来 源 于 腹 膜 腔 转 移 传 统 治 疗 多 采 用 腹 腔 灌 注 化 疗, 利 用 血 浆 腹 膜 屏 障 使 药 物 的 扩 散 率 减 缓 而 保 持 腹 腔 内 较 长 时 间 的 高 药 物 浓 度 [3-4], 但 是 药 物 作 用 的 时 间 仍 然 有 限 随 着 研 究 的 深 入, 目 前 人 们 多 应 用 缓 释 药 物 植 入 腹 腔 内 延 长 药 物 作 用 时 间, 从 而 发 挥 最 大 的 治 疗 作 用 [5-6] 缓 释 制 剂 是 将 传 统 药 物 包 埋 于 某 种 基 质 或 载 体 中, 利 用 基 质 的 吸 附 增 黏 支 架 连 接 或 膜 屏 障 等 作 用 提 高 药 物 稳 定 性, 延 缓 药 物 释 放 速 度, 使 药 物 吸 收 缓 慢, 作 用 时 间 延 长, 毒 性 降 低 [7] 这 种 新 型 生 物 材 料 研 发 的 制 剂 克 服 了 传 统 药 物 半 衰 期 短 难 于 长 时 间 维 持 有 效 药 物 浓 度 以 及 缺 乏 靶 向 性 全 身 毒 副 作 用 大 患 者 耐 受 性 差 等 缺 点, 是 目 前 药 物 研 究 的 发 展 趋 势 之 一 腹 腔 缓 释 化 疗 局 部 区 域 给 药, 就 是 局 部 直 接 给 药, 没 有 肝 脏 的 首 过 效 应, 因 此 吸 收 较 快, 药 物 浓 度 较 高, 仅 以 缓 慢 释 放 为 影 响 药 效 血 药 浓 度 及 消 除 的 主 要 限 速 因 素 故 缓 释 植 入 剂 局 部 给 药 对 抑 制 局 部 肿 瘤 的 复 发 很 有 利 由 于 缓 释 特 点, 药 物 在 体 内 的 代 谢 相 对 缓 慢, 血 药 峰 值 与 静 脉 给 药 相 比 较 要 小, 但 维 持 时 间 更 长, 这 将 有 助 于 保 持 肿 瘤 局 部 药 物 浓 度 尤 其 是 药 物 与 肿 瘤 细 胞 长 时 间 接 触 的 效 果, 并 极 大 地 降 低 了 化 疗 患 者 的 不 良 反 应 [8-9] 文 章 选 取 临 床 较 为 常 用 的 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂, 对 其 在 进 展 期 胃 癌 肿 瘤 切 除 后 腹 腔 植 入 预 防 复 发 和 转 移 的 效 果 进 行 研 究, 为 进 展 期 胃 癌 的 治 疗 以 及 缓 释 剂 药 物 的 选 择 提 供 可 参 考 的 理 论 信 息 1 资 料 和 方 法 Data and methods 1.1 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 的 生 物 学 效 应 与 治 疗 肿 瘤 的 作 用 药 物 缓 释 作 用 就 是 将 药 物 与 载 体 通 过 一 定 的 方 式 结 合, 能 够 使 药 物 持 续 不 断 地 释 放 出 来, 不 需 要 频 繁 给 药, 在 较 长 时 间 内 维 持 体 内 药 物 的 有 效 浓 度 并 且 能 够 使 药 物 浓 集 于 靶 器 官 靶 组 织 靶 细 胞, 在 消 灭 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 同 时, 尽 量 不 杀 死 周 围 正 常 细 胞, 降 低 药 物 的 毒 副 作 用, 提 高 疗 效 而 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 提 高 了 药 物 局 部 药 物 浓 度, 包 裹 在 高 分 子 辅 助 材 料 中 的 抗 癌 药 具 有 控 释 给 药 和 靶 向 给 药 的 双 重 特 点 腹 腔 内 给 药 其 代 谢 途 径 主 要 是 经 门 静 脉 循 环 系 统 进 入 肝 脏, 形 成 腹 腔 液 门 静 脉 血 肝 静 脉 血 的 浓 度 梯 度 资 料 来 源 : 以 检 索 数 据 库 的 方 法 获 取 研 究 文 献 [10], 检 索 时 间 范 围 2003 至 2012 年, 检 索 词 为 胃 癌 ; 氟 尿 嘧 啶 ; 缓 释 剂, 检 索 出 相 关 研 究 文 献 63 篇, 纳 入 研 究 的 文 献 共 4 篇 [11-14] 入 选 标 准 :1 研 究 的 主 题 包 括 进 展 期 胃 癌 的 缓 释 药 物 治 疗 和 各 种 辅 助 治 疗 以 及 治 疗 后 预 防 复 发 和 转 移 的 内 容 研 究 其 中 排 除 胃 部 其 它 疾 病 的 治 疗 和 消 化 道 其 它 部 位 肿 瘤 的 治 疗 以 及 护 理 研 究 的 内 容 2 研 究 所 撰 写 的 文 章 类 型 包 括 原 著 实 验 分 析 病 例 分 析 以 及 个 案 报 道 等 其 中 排 除 综 述 以 及 评 论 类 文 章 3 文 献 的 来 源 包 括 学 术 期 刊 和 学 位 论 文, 其 中 排 除 会 议 论 文 年 鉴 报 纸 等 4 纳 入 研 究 的 文 献 应 为 不 同 研 究 的 文 献, 即 不 能 为 同 一 实 验 项 目 和 同 一 组 实 验 人 员, 否 则 发 表 的 文 献 定 为 重 复 文 献 对 于 重 复 文 献 选 取 其 中 1 篇 纳 入 研 究 进 行 深 入 分 析 5 胃 癌 治 疗 缓 释 药 物 种 类 较 多, 包 括 顺 铂 氟 尿 嘧 啶 以 及 丝 裂 霉 素 等, 文 章 选 取 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 进 行 深 入 研 究, 分 析 其 应 用 于 胃 癌 治 疗 以 及 预 防 肿 瘤 复 发 和 转 移 的 效 果 1.2 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 治 疗 进 展 期 胃 癌 的 应 用 一 般 资 料 : 来 源 于 解 放 军 第 八 一 医 院 肿 瘤 外 科 2007 至 2010 年 收 治 的 46 例 进 展 期 胃 癌 患 者, 均 已 由 CT 或 MRI 检 查 确 诊, 男 31 例, 女 15 例, 年 龄 38-76 岁, 平 均 58 岁 所 有 患 者 均 经 胃 镜 病 理 证 实 为 腺 癌, 病 变 部 位 : 贲 门 16 例, 胃 体 10 例, 胃 窦 20 例 临 床 表 现 : 腹 胀 腹 痛 38 例, 恶 心 呕 吐 29 例, 体 质 量 下 降 34 例, 扪 及 肿 块 10 例, 幽 门 梗 阻 7 例, 肝 脏 转 移 包 括 多 发 性 转 移 3 例, 消 化 道 出 血 可 见 黑 便 3 例 治 疗 方 法 : 动 脉 灌 注 化 疗 : 以 Seldinger 法 经 股 动 脉 穿 刺 插 管 进 入 腹 腔 动 脉, 经 数 字 减 影 血 管 造 影 后 了 解 动 脉 分 支 解 剖 结 构 确 定 肿 瘤 靶 器 官 按 肿 瘤 所 在 部 位 选 择 性 插 管 : 下 部 肿 瘤 选 择 胃 网 膜 右 或 胃 十 二 指 肠 动 脉 ; 上 中 部 肿 瘤 选 择 胃 左 动 脉 ; 将 导 管 送 至 相 应 肿 瘤 供 血 动 脉 支 避 开 正 常 血 管 栓 塞 肝 脏 局 部 侵 犯 者 附 加 肝 动 脉 插 管 灌 注 化 疗 化 疗 方 案 : 奥 沙 利 铂 130 mg/m 2,5- 氟 尿 嘧 啶 500 mg/m 2, 亚 叶 酸 钙 200 mg/m 2 每 次 间 隔 4 周, 每 例 治 疗 3 次 38 例 在 治 疗 后 施 行 了 剖 腹 探 查, 其 中 24 例 肿 瘤 获 得 根 治 或 姑 息 性 切 除, 关 腹 前 给 予 常 规 蒸 馏 水 冲 洗 腹 腔, 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 800 mg 分 散 植 入 于 胃 左 动 脉 腹 腔 干 根 部 肝 总 动 脉 脾 动 脉 周 围 以 及 胰 腺 前 面 和 脾 门 区, 植 入 后 行 关 腹 观 察 指 标 :1 临 床 症 状 的 观 察 : 插 管 化 疗 后 观 察 患 者 症 状 的 缓 解 情 况 2 血 清 肿 瘤 标 志 物 CEA CA19-9 CA72-4 的 变 化 3 苏 木 精 - 伊 红 染 色 观 察 灌 注 化 疗 前 后 肿 瘤 组 织 细 胞 的 病 理 学 变 化 4 细 胞 凋 亡 的 观 察 : 采 用 TUNEL 染 色, 按 细 胞 凋 亡 原 位 检 测 试 剂 盒 (In situ cell death detection kit,boehringer Mannheim 公 司 ) 说 明 书 步 骤 进 行 操 作 以 不 含 TdT 的 7470 P.O. Box 1200, Shenyang 110004
标 记 液 替 代 TUNEL 反 应 液 作 阴 性 对 照 在 光 镜 下 观 察 切 片 的 显 色 变 化, 数 5 个 高 倍 视 野 数 阳 性 细 胞, 总 计 数 不 少 于 500 个, 计 算 凋 亡 指 数, 以 百 分 数 表 示 比 较 介 入 化 疗 前 后 肿 瘤 细 胞 凋 亡 情 况 5 患 者 根 治 术 后 复 发 和 转 移 情 况, 中 位 随 访 期 3 年 统 计 学 分 析 : 计 量 资 料 用 x _ ±s 表 示, 采 用 t 检 验 和 方 差 分 析 医 用 统 计 SPSS 8.0 软 件 处 理 P < 0.05 为 差 异 有 显 著 性 意 义 2 结 果 Results 2.1 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 联 合 高 选 择 动 脉 灌 注 化 疗 在 进 展 期 胃 癌 的 应 用 来 源 于 解 放 军 第 八 一 医 院 肿 瘤 外 科 收 治 的 46 例 患 者 中 原 有 38 例 存 在 上 腹 部 疼 痛 症 状, 化 疗 后 有 30 例 得 到 明 显 改 善 或 症 状 消 失, 缓 解 率 79%;46 例 患 者 灌 注 化 疗 后 有 38 例 肿 块 缩 小 或 范 围 缩 小, 有 效 率 82%;38 例 探 查 病 例 中 24 例 肿 瘤 得 到 切 除 和 根 治, 肿 瘤 切 除 率 63% 灌 注 化 疗 前 后 肿 瘤 标 志 物 的 变 化 情 况 见 表 1 表 1 化 疗 前 后 血 CEA CA19-9 CA72-4 浓 度 变 化 (n=46) 项 目 化 疗 前 3 次 化 疗 后 P CEA(µg/L) 29.6±13.9 14.2±11.4 < 0.05 CA19-9(U/mL) 107.8±25.1 49.3±17.9 < 0.01 CA72-4(U/mL) 26.8±16.8 18.3±13.4 < 0.05 注 :46 例 确 诊 为 进 展 期 胃 癌 的 患 者, 给 予 动 脉 灌 注 化 疗 联 合 腹 腔 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 治 疗,3 次 化 疗 后 CEA 的 浓 度 与 治 疗 前 相 比 较 明 显 降 低, 差 异 具 有 显 著 性 意 义 (P < 0.05),3 次 化 疗 后 CA19-9 的 浓 度 与 治 疗 前 相 比 较 明 显 降 低, 差 异 具 有 显 著 性 意 义 (P < 0.01),3 次 化 疗 后 CA72-4 的 浓 度 与 治 疗 前 相 比 较 明 显 降 低, 差 异 具 有 显 著 性 意 义 (P < 0.05) 肿 瘤 组 织 细 胞 的 病 理 学 变 化 见 图 1 化 疗 前 化 疗 后 注 : 多 次 动 脉 灌 注 化 疗 后 肿 瘤 组 织 内 有 炎 性 细 胞 浸 润, 同 时 伴 有 大 范 围 肿 瘤 细 胞 的 坏 死 区 域, 集 中 在 小 动 脉 周 围, 表 现 为 细 胞 萎 缩, 核 固 缩, 胞 浆 凝 固 图 1 病 理 观 察 肿 瘤 组 织 细 胞 的 变 化 细 胞 凋 亡 的 观 察 : 经 TUNEL 染 色, 位 于 细 胞 核 内 的 黄 色 颗 粒 是 凋 亡 细 胞 的 阳 性 信 号 高 倍 镜 下 可 发 现 灌 注 化 疗 后 胃 癌 组 织 中 凋 亡 细 胞 明 显 增 多, 凋 亡 指 数 肿 瘤 切 除 后 (7.62±2.57)% 明 显 高 于 切 除 前 [(3.83±2.42)%,P < 0.05] 经 过 3 年 有 效 随 访,46 例 患 者 中 胃 肠 道 反 应 9 例, 肝 肾 功 能 异 常 3 例, 复 发 时 间 为 (20.6±7.0) 个 月,3 个 月 复 发 0 例,6 个 月 复 发 0 例,9 个 月 复 发 1 例,12 个 月 复 发 2 例,18 个 月 复 发 3 例,24 个 月 复 发 4 例 1 年 生 存 42 例 (91%),2 年 生 存 36 例 (78%),3 年 生 存 31 例 (67%) 生 存 率 皆 明 显 高 于 文 献 报 道 2.2 进 展 期 胃 癌 区 域 性 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 预 防 根 治 切 除 后 复 发 和 转 移 仇 爱 峰 等 [11] 吴 江 等 [12] [13] 魏 海 云 等 [14] 和 余 雄 等 分 别 对 进 展 期 胃 癌 区 域 性 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 预 防 根 治 切 除 后 复 发 和 转 移 进 行 了 研 究 仇 爱 [11] 峰 等 研 究 中 对 进 展 期 胃 癌 行 根 治 治 疗 并 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 患 者 进 行 随 访 观 察, 共 144 例 患 者, 其 中 男 78 例, 女 66 例, 年 龄 27-75 岁, 所 有 患 者 经 病 理 学 检 查 均 确 诊 为 进 展 期 胃 癌 将 144 例 患 者 随 机 分 为 2 组, 治 疗 组 68 例, 对 照 组 76 例,2 组 患 者 的 性 别 年 龄 等 一 般 资 料 无 显 著 性 差 异 对 照 组 患 者 在 肿 瘤 根 治 切 除 后 仅 予 蒸 馏 水 常 规 冲 洗 腹 腔 后 关 腹, 而 治 疗 组 患 者 在 蒸 馏 水 常 规 冲 洗 后, 给 予 总 量 为 800 mg 的 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 均 匀 植 入 胃 左 动 脉 腹 腔 干 根 部 肝 总 动 脉 脾 动 脉 周 围 以 及 胰 腺 前 面 和 脾 门 区, 植 入 后 行 关 腹 2 组 患 者 均 给 予 营 养 支 持 抗 炎 等 相 同 治 疗, 并 同 时 给 予 辅 助 化 疗 结 果 治 疗 组 成 功 随 访 56 例 患 者, 对 照 组 成 功 随 访 62 例 患 者 治 疗 组 患 者 中 术 后 疼 痛 11 例, 腹 腔 感 染 2 例, 腹 腔 出 血 1 例, 吻 合 口 瘘 5 例, 消 化 道 反 应 8 例, 粘 连 梗 阻 2 例 ; 对 照 组 患 者 中 术 后 疼 痛 15 例, 腹 腔 感 染 0 例, 腹 腔 出 血 0 例, 吻 合 口 瘘 5 例, 消 化 道 反 应 5 例, 粘 连 梗 阻 1 例 且 治 疗 组 随 访 56 例 患 者 中, 吻 合 口 复 发 8 例, 临 近 脏 器 复 发 6 例, 腹 腔 转 移 14 例, 肝 转 移 19 例, 其 它 脏 器 转 移 6 例,3 年 生 存 47 例 ; 对 照 组 随 访 62 例 患 者 中, 吻 合 口 复 发 17 例, 临 近 脏 器 复 发 19 例, 腹 腔 转 移 22 例, 肝 转 移 34 例, 其 它 脏 器 转 移 8 例,3 年 生 存 40 例 [12] 吴 江 等 对 80 例 进 展 期 胃 癌 患 者 进 行 研 究, 随 机 分 为 2 组, 每 组 40 例 患 者, 治 疗 组 男 24 例, 女 16 例, 年 龄 38-73 岁, 远 端 胃 癌 根 治 切 除 21 例, 近 端 胃 癌 根 治 切 除 14 例, 全 胃 切 除 5 例 ; 对 照 组 男 22 例, 女 18 例, 年 龄 44-72 岁, 远 端 胃 癌 根 治 切 除 23 例, 近 端 胃 癌 根 治 切 除 11 例, 全 胃 切 除 6 例 对 照 组 患 者 在 肿 瘤 根 治 切 除 后 仅 予 蒸 馏 水 常 规 冲 洗 腹 腔 后 关 腹, 而 治 疗 组 患 者 在 蒸 馏 水 常 规 冲 洗 后, 给 予 总 量 为 600 mg 的 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 分 散 植 入, 再 行 关 腹 2 组 患 者 均 给 予 营 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 7471
养 支 持 抗 炎 等 相 同 治 疗, 并 同 时 给 予 辅 助 化 疗 结 果 经 过 3 年 有 效 随 访, 治 疗 组 胃 肠 道 反 应 10 例, 肝 肾 功 能 异 常 3 例, 肝 转 移 5 例, 局 部 复 发 9 例,1 年 生 存 37 例,2 年 生 存 31 例,3 年 生 存 20 例 ; 对 照 组 胃 肠 道 反 应 1 例, 肝 肾 功 能 异 常 2 例, 肝 转 移 12 例, 局 部 复 发 17 例,1 年 生 存 38 例,2 年 生 存 27 例,3 年 生 存 9 例 魏 海 云 等 [13] 对 100 例 进 展 期 胃 癌 患 者 进 行 研 究, 其 中 男 62 例, 女 38 例, 年 龄 29-70 岁, 随 机 分 为 2 组, 每 组 50 例 患 者 治 疗 组 关 腹 前 在 腹 腔 内 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 800 mg, 对 照 组 在 腹 腔 内 留 置 5- 氟 尿 嘧 啶 1 000 mg 2 组 患 者 均 给 予 营 养 支 持 抗 炎 等 相 同 治 疗, 并 同 时 给 予 辅 助 化 疗 结 果 治 疗 组 成 功 随 访 45 例 患 者, 对 照 组 成 功 随 访 43 例 患 者 治 疗 组 患 者 中 腹 腔 出 血 0 例, 腹 腔 感 染 1 例, 化 学 性 腹 膜 炎 2 例, 吻 合 口 瘘 0 例, 切 口 感 染 3 例, 粘 连 性 肠 梗 阻 3 例 ; 对 照 组 患 者 中 腹 腔 出 血 0 例, 腹 腔 感 染 1 例, 化 学 性 腹 膜 炎 3 例, 吻 合 口 瘘 0 例, 切 口 感 染 4 例, 粘 连 性 肠 梗 阻 0 例 且 治 疗 组 随 访 45 例 患 者 中, 无 瘤 生 存 38 例, 总 生 存 42 例, 局 部 复 发 2 例, 远 处 转 移 6 例 ; 对 照 组 随 访 43 例 患 者 中, 无 瘤 生 存 28 例, 总 生 存 33 例, 局 部 复 发 9 例, 远 处 转 移 6 例 余 雄 等 [14] 对 60 例 进 展 期 胃 癌 患 者 进 行 研 究, 其 中 男 45 例, 女 15 例, 年 龄 35-80 岁, 随 机 分 为 2 组, 每 组 30 例 患 者 治 疗 组 近 端 胃 切 除 15 例, 远 端 胃 切 除 10 例, 全 胃 切 除 5 例 ; 对 照 组 近 端 胃 切 除 13 例, 远 端 胃 切 除 12 例, 全 胃 切 除 5 例 治 疗 组 患 者 关 腹 前 给 予 总 量 为 800 mg 的 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 均 匀 植 入 瘤 床 肿 瘤 病 灶 区 域 吻 合 口 周 围 对 应 的 肠 系 膜 血 管 根 部 和 相 应 淋 巴 回 流 区 域 ; 对 照 组 患 者 在 肿 瘤 切 除 后 仅 予 蒸 馏 水 常 规 冲 洗 腹 腔 后 关 腹 2 组 患 者 均 给 予 营 养 支 持 抗 炎 等 相 同 治 疗, 并 同 时 给 予 辅 助 化 疗 结 果 对 照 组 复 发 时 间 为 (16.7±5.0) 个 月,3 个 月 复 发 2 例,6 个 月 复 发 4 例,9 个 月 复 发 5 例,12 个 月 复 发 8 例,18 个 月 复 发 12 例,24 个 月 复 发 16 例 ; 治 疗 组 复 发 时 间 为 (20.6±4.0) 个 月,3 个 月 复 发 0 例,6 个 月 复 发 0 例,9 个 月 复 发 1 例,12 个 月 复 发 2 例,18 个 月 复 发 3 例,24 个 月 复 发 4 例 3 讨 论 Discussion 在 中 国, 进 展 期 胃 癌 占 总 胃 癌 的 80% 以 上, 且 相 当 部 分 患 者 在 就 诊 时 就 发 现 侵 犯 周 围 脏 器 或 淋 巴 结 转 移 而 无 法 进 行 肿 瘤 切 除 虽 然 晚 期 胃 癌 化 疗 药 物 及 其 方 案 不 断 改 进, 但 是 单 纯 全 身 静 脉 化 疗 存 在 选 择 性 低, 毒 副 作 用 大 的 问 题, 中 位 生 存 期 仅 为 10-12 个 月 [15] 近 年 来, 新 辅 助 化 疗 在 临 床 肿 瘤 患 者 的 治 疗 中 愈 来 愈 得 到 重 视, 其 有 效 作 用 在 大 量 的 临 床 研 究 中 得 7472 到 证 实 :1 促 使 瘤 灶 局 限 缩 小, 降 低 临 床 分 期, 提 高 肿 瘤 切 除 率 2 消 灭 微 小 癌 灶 3 抑 制 术 中 癌 细 胞 扩 散 或 预 防 癌 细 胞 进 入 门 静 脉 引 起 肝 转 移, 减 少 术 后 复 发 率 [16] 文 章 研 究 结 果 显 示, 对 于 进 展 期 难 以 根 治 切 除 的 胃 癌, 通 过 有 效 的 多 次 的 选 择 性 术 前 灌 注 化 疗, 患 者 的 消 化 道 梗 阻 及 腹 部 疼 痛 症 状 能 得 到 有 效 控 制, 肿 瘤 的 大 小 及 范 围 也 明 显 缩 小 文 章 对 临 床 患 者 随 访 研 究 中 有 63% 的 病 例 肿 瘤 得 到 根 治 或 姑 息 切 除, 术 后 复 发 和 转 移 明 显 下 降, 结 果 优 于 大 部 分 研 究 资 料 [17-19] 究 其 原 因, 认 为 与 采 用 高 选 择 的 插 管 方 法 以 及 运 用 三 代 铂 类 化 疗 药 物 奥 沙 利 铂 多 次 灌 注 和 腹 腔 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 有 关 胃 癌 术 前 灌 注 化 疗 虽 然 早 已 应 用 于 临 床, 但 在 之 前 的 报 道 研 究 中 动 脉 插 管 往 往 采 用 腹 腔 动 脉, 既 可 减 轻 胃 部 不 适 反 应 又 可 兼 顾 周 围 动 脉 特 别 是 肝 动 脉 的 灌 注, 以 期 达 到 预 防 肝 转 移 的 目 的, 然 而 这 样 却 大 大 降 低 了 疗 效 文 章 研 究 中 针 对 胃 癌 不 同 的 部 位 经 数 字 减 影 血 管 造 影 后 确 定 肿 瘤 靶 器 官 动 脉 分 支 插 管, 将 导 管 送 至 相 应 肿 瘤 供 血 动 脉 分 支 进 行 栓 塞, 这 样 药 物 直 接 进 入 肿 瘤, 局 部 浓 度 高, 避 免 化 疗 药 物 同 血 浆 蛋 白 结 合 而 失 去 抗 癌 活 性 其 次, 施 行 3 周 期 多 次 灌 注 加 强 了 疗 效 此 外, 采 用 了 第 三 代 铂 类 化 疗 药 奥 沙 利 铂 联 合 5- 氟 尿 嘧 啶 亚 叶 酸 钙 方 案 奥 沙 利 铂 中 的 1, 2- 二 氨 基 烷 基 团 使 得 其 与 DNA 的 结 合 率 比 顺 铂 快 10 倍, 且 结 合 牢 固 作 用 强 并 具 有 广 谱 的 抗 癌 活 性 [20-21] 其 破 坏 DNA 功 能 与 5- 氟 尿 嘧 啶 干 扰 DNA 合 成 在 联 合 应 用 时 有 互 补 协 同 作 用 胃 癌 肿 瘤 细 胞 脱 落 入 腹 腔 内, 腹 膜 表 面 由 于 受 到 解 剖 等 机 械 性 损 伤, 使 腹 膜 间 皮 下 结 缔 组 织 裸 露, 形 成 肿 瘤 细 胞 易 于 生 存 的 微 环 境, 使 腹 腔 内 游 离 的 肿 瘤 细 胞 易 于 存 活 此 外, 创 面 的 创 伤 及 愈 合 也 可 以 促 进 肿 瘤 细 胞 种 植 于 腹 膜, 在 创 面 愈 合 的 早 期, 血 浆 纤 维 蛋 白 大 量 外 渗, 纤 维 蛋 白 样 渗 出 液 包 裹 肿 瘤 细 胞 形 成 保 护 隔 离 层, 阻 止 机 体 免 疫 活 性 细 胞 的 吞 噬 作 用 在 此 过 程 中, 由 于 肿 瘤 细 胞 表 面 存 在 多 种 黏 附 分 子, 进 一 步 促 进 肿 瘤 细 胞 在 腹 膜 的 种 植 及 存 活 繁 殖, 整 合 素 可 促 进 肿 瘤 细 胞 对 蛋 白 的 依 附, 炎 性 细 胞 浸 润 以 及 生 长 因 子 的 刺 激 易 使 肿 瘤 细 胞 种 植 于 腹 膜, 并 且 增 长 繁 殖, 创 面 愈 合 形 成 的 瘢 痕 组 织 对 肿 瘤 细 胞 进 一 步 包 裹 和 保 护 上 述 多 种 因 素 导 致 常 规 腹 腔 灌 洗 不 能 清 除 肿 瘤 细 胞 氟 尿 嘧 啶 是 周 期 特 异 性 抗 肿 瘤 药 物, 主 要 作 用 于 细 胞 DNA 合 成 期, 对 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 作 用 呈 时 间 依 赖 性, 最 低 有 效 抑 制 肿 瘤 浓 度 血 浆 中 为 0.1 mg/l, 组 织 中 的 浓 度 为 0.05 µg/g, 人 体 血 浆 中 的 半 衰 期 约 为 15 min, 静 脉 滴 注 后 维 持 有 效 浓 度 时 间 约 为 2 h, 腹 腔 灌 注 时 的 药 物 浓 度 为 1 000-2 000 mg/l, 维 持 有 效 P.O. Box 1200, Shenyang 110004
药 物 浓 度 的 时 间 仅 6-8 h, 且 只 有 10%-25% 作 用 于 DNA 合 成 期 的 肿 瘤 细 胞 而 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 后, 治 疗 部 位 的 浓 度 能 够 达 到 0.5-30.0 µg/g, 维 持 有 效 药 物 浓 度 时 间 达 360 h 以 上, 作 用 时 间 可 覆 盖 绝 大 多 数 增 殖 期 的 肿 瘤 细 胞, 从 而 提 高 治 疗 效 果 腹 腔 内 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 可 显 著 提 高 药 物 植 入 局 部 浓 度 与 作 用 时 间, 有 利 于 杀 死 在 腹 腔 内 生 长 繁 殖 的 肿 瘤 细 胞, 给 药 途 径 方 便, 可 渗 入 肿 瘤 残 留 灶 以 及 周 边 易 扩 散 复 发 的 正 常 组 织 内, 且 能 够 大 幅 度 降 低 全 身 药 物 浓 度, 对 正 常 组 织 产 生 的 毒 性 较 小, 减 少 腹 腔 化 疗 药 物 产 生 的 不 良 反 应 药 物 缓 释 剂 的 释 放 一 般 有 2 种 方 式, 时 间 控 制 和 分 布 控 制 时 间 控 制 体 系 是 将 药 物 与 载 体 通 过 一 定 的 方 式 结 合, 使 药 物 持 续 不 断 释 放 出 来, 不 需 要 多 次 频 繁 给 药, 在 较 长 时 间 内 维 持 药 物 的 有 效 浓 度, 这 种 方 式 给 药 对 于 半 衰 期 短 的 氟 尿 嘧 啶 类 抗 肿 瘤 药 物 有 显 著 作 用 分 布 控 制 体 系 是 将 药 物 浓 集 于 靶 器 官 靶 组 织 靶 细 胞, 在 杀 死 肿 瘤 细 胞 的 同 时, 尽 量 减 少 对 周 围 正 常 细 胞 的 损 伤, 降 低 药 物 的 毒 副 作 用, 提 高 缓 释 化 疗 药 物 的 作 用 效 果 [22-23] 目 前, 常 用 的 药 物 缓 释 载 体 有 壳 聚 糖 类 载 体 蛋 白 质 类 载 体 聚 乳 酸 类 载 体 和 水 凝 胶 类 载 体 壳 聚 糖 是 一 种 天 然 的 多 糖 高 分 子 聚 合 物 材 料, 是 甲 壳 素 的 脱 乙 酰 衍 生 物, 呈 弱 碱 性, 具 有 良 好 的 生 物 相 容 性, 在 体 内 降 解 后 的 产 物 无 毒, 易 被 人 体 吸 收, 能 够 提 高 细 胞 膜 对 某 些 药 物 的 通 透 性, 使 化 疗 药 物 有 效 抵 达 作 用 部 位 [24-25] 蛋 白 质 类 载 体 应 用 较 多 的 是 胶 原 蛋 白, 胶 原 蛋 白 是 机 体 内 主 要 的 结 缔 组 织 蛋 白, 用 胃 蛋 白 酶 处 理 后 的 胶 原 蛋 白 是 一 种 无 害 的 药 物 载 体, 因 其 良 好 的 生 物 相 容 性 而 被 临 床 医 生 广 泛 应 用 [26] 聚 乳 酸 类 载 体 是 一 种 无 毒 可 完 全 生 物 降 解 的 聚 合 物, 当 载 药 聚 乳 酸 纤 维 在 体 内 降 解 后, 纤 维 的 结 构 会 逐 渐 松 散, 药 物 受 到 的 阻 力 减 小, 溶 解 的 速 度 加 快, 释 放 药 物 的 速 度 加 快, 延 长 药 物 释 放 时 间 及 作 用 时 间 [27] 水 凝 胶 类 载 体 是 一 类 以 水 为 分 散 介 质 的 载 体, 能 保 持 一 定 的 形 状, 当 载 药 水 凝 胶 进 入 机 体 后, 水 凝 胶 可 以 保 护 固 定 在 其 中 的 药 物 不 受 胃 蛋 白 酶 的 损 伤 而 到 达 靶 部 位, 能 够 根 据 周 围 环 境 的 温 度 和 酸 碱 度 的 变 化, 调 整 药 物 释 放 的 速 度, 从 而 充 分 发 挥 药 物 的 治 疗 作 用 [28] 文 章 研 究 中 显 示, 通 过 多 次 动 脉 灌 注 化 疗, 患 者 血 中 肿 瘤 相 关 抗 原 CA19-9 CA72-4 水 平 明 显 下 降 最 近 研 究 表 明,CA19-9 CA72-4 不 仅 有 助 于 胃 癌 的 诊 断, 同 时 与 肿 瘤 侵 袭 程 度 和 转 移 复 发 有 密 切 关 系 [29-30] 血 循 环 中 CA19-9 CA72-4 水 平 的 升 高, 有 可 能 预 示 肿 瘤 细 胞 逃 逸 出 肿 瘤 组 织 的 数 量 增 多 由 此 推 断, 动 脉 灌 注 化 疗 在 一 定 程 度 上 可 降 低 肿 瘤 的 侵 袭 力 细 胞 坏 死 和 细 胞 凋 亡 是 肿 瘤 细 胞 死 亡 的 2 种 基 本 方 式, 而 化 疗 正 是 通 过 这 两 个 途 径 产 生 效 果 [31-33] 通 过 肿 瘤 切 除 前 后 病 理 标 本 对 比, 可 以 观 察 到 动 脉 灌 注 化 疗 后 肿 瘤 组 织 均 有 明 显 炎 性 反 应, 炎 性 细 胞 浸 润, 同 时 伴 有 大 范 围 肿 瘤 细 胞 的 坏 死 区 域, 集 中 在 小 动 脉 周 围, 表 现 为 细 胞 萎 缩, 核 固 缩, 胞 浆 凝 固, 胞 膜 破 裂 TUNEL 细 胞 凋 亡 检 测 显 示 多 次 灌 注 化 疗 后 胃 癌 组 织 中 凋 亡 细 胞 明 显 增 多, 凋 亡 指 数 高 于 肿 瘤 切 除 前, 研 究 中 有 82% 的 病 例 肿 瘤 大 小 及 范 围 缩 小 主 要 基 于 此 病 理 变 化 另 有 研 究 报 道, 多 次 局 部 灌 注 化 疗 尚 能 缩 小 晚 期 胃 癌 周 围 的 转 移 淋 巴 结, 这 对 晚 期 胃 癌 能 否 达 到 根 治 性 切 除 具 有 重 要 意 义 文 章 研 究 表 明, 应 用 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 植 入 腹 腔 治 疗 进 展 期 胃 癌 具 有 积 极 意 义, 同 时 联 合 应 用 高 选 择 性 动 脉 灌 注 化 疗 既 能 有 效 改 善 临 床 症 状, 并 且 能 够 延 长 患 者 的 生 存 期, 提 高 胃 癌 治 疗 的 远 期 效 果 其 作 用 机 制 主 要 是 促 进 肿 瘤 细 胞 凋 亡 抑 或 坏 死 而 是 否 与 降 低 肿 瘤 侵 袭 性 有 关, 以 及 能 否 进 一 步 提 高 胃 癌 患 者 的 生 存 率 以 及 晚 期 胃 癌 的 治 疗 效 果, 仍 有 待 进 一 步 深 入 的 观 察 研 究 作 者 贡 献 : 张 斌 负 责 实 验 设 计, 王 兵 济 李 增 才 刘 现 忠 王 轩 负 责 实 验 实 施 及 评 估, 并 解 析 相 关 数 据, 张 斌 对 文 章 负 责 并 进 行 审 校 利 益 冲 突 : 课 题 未 涉 及 任 何 厂 家 及 相 关 雇 主 或 其 他 经 济 组 织 直 接 或 间 接 的 经 济 或 利 益 的 赞 助 伦 理 要 求 : 无 涉 及 伦 理 冲 突 的 内 容 学 术 术 语 : 缓 释 药 物 的 动 力 学 参 数 包 括 外 周 血 药 达 峰 值 时 间 和 峰 值 浓 度 门 静 脉 血 药 达 峰 值 时 间 和 峰 值 浓 度 外 周 血 循 环 中 药 物 消 除 时 间 吸 收 时 间 和 缓 释 半 衰 期 作 者 声 明 : 文 章 为 原 创 作 品, 数 据 准 确, 内 容 不 涉 及 泄 密, 无 一 稿 两 投, 无 抄 袭, 无 内 容 剽 窃, 无 作 者 署 名 争 议, 无 与 他 人 课 题 以 及 专 利 技 术 的 争 执, 内 容 真 实, 文 责 自 负 4 参 考 文 献 References [1] Pezet D, Michel P, Rebischung C, et al. Cancer of the stomach. Gastroenterol Clin Biol. 2006;30(2):16-23. [2] Brenner H, Rothenbacher D, Arndt V. Epidemiology of stomach cancer. Methods Mol Biol. 2009;472: 467-477. [3] Crookes P, Leichman CG, Leichman L, et al. Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative intraperitoneal therapy: a final report. Cancer. 1997;79(9):1767-1775. ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 7473
[4] Bozzetti F, Yu W, Baratti D, et al. Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. J Surg Oncol. 2008;98(4):273-276. [5] Newman E, Potmesil M, Ryan T, et al. Neoadjuvant chemotherapy, surgery, and adjuvant intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced gastric or gastroesophageal junction carcinoma: a phase II study. Semin Oncol. 2005;32(6 Suppl 9):S97-100. [6] Xu DZ, Zhan YQ, Sun XW, et al. Meta-analysis of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(18):2727-2730. [7] 孔 勇. 腹 腔 内 化 疗 对 结 直 肠 癌 术 后 肝 转 移 的 疗 效 观 察 [J]. 右 江 医 学,2005,33(3):237-239. [8] 罗 景 慧, 杨 迎 暴, 李 经 才, 等. 顺 铂 在 家 兔 体 内 的 时 间 药 动 学 [J]. 中 国 药 理 学 通 报,1999,15(4):363-365. [9] 刘 华 顶, 王 世 亮, 俞 敏, 等. 氟 尿 嘧 啶 植 入 剂 胃 癌 术 后 腹 腔 缓 释 化 疗 的 药 动 学 研 究 [J]. 癌 症 进 展,2012,10(1):73-79. [10] 中 国 知 网. 中 国 学 术 期 刊 总 库 [DB/OL].2013-08-10.https://www.cnki.net [11] 仇 爱 峰, 施 育 华. 进 展 期 胃 癌 术 中 区 域 性 植 入 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 预 防 术 后 复 发 和 转 移 的 临 床 研 究 [J]. 吉 林 医 学,2012,33(31):6778-6779. [12] 吴 江, 陈 海 军. 术 中 动 脉 灌 注 化 疗 联 合 术 野 5- 氟 尿 嘧 啶 缓 释 剂 植 入 预 防 进 展 期 胃 癌 术 后 肝 脏 转 移 及 局 部 复 发 的 疗 效 研 究 [J]. 中 国 医 药 科 学,2012,2(20):19-20. [13] 魏 海 云, 周 玮, 黄 凯. 术 中 区 域 性 植 入 缓 释 氟 尿 嘧 啶 预 防 进 展 期 胃 癌 术 后 复 发 和 转 移 [J]. 中 国 老 年 学 杂 志,2012,32(12):2478-2480. [14] 余 雄, 万 焱 华. 术 中 植 入 缓 释 氟 尿 嘧 啶 预 防 胃 癌 术 后 复 发 [J]. 实 用 临 床 医 学,2010,11(10):51-53. [15] 张 为 民, 徐 光 辉, 巨 爱 平, 等. 含 奥 沙 利 铂 方 案 治 疗 晚 期 胃 癌 的 临 床 观 察 [J]. 癌 症,2003,22(12):1346-1348. [16] 刘 福 坤, 李 国 立, 陈 忠 豪, 等. 胃 癌 术 前 介 入 治 疗 的 临 床 和 病 理 观 察 ( 附 250 例 报 告 )[J]. 南 京 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ),1998,34(2):167-171. [17] 沈 惠 琳, 叶 泉 忠. 选 择 性 动 脉 插 管 化 疗 + 碘 油 栓 塞 治 疗 30 例 中 晚 期 胃 癌 的 临 床 疗 效 对 比 观 察 [J]. 杭 州 师 范 学 院 学 报 ( 医 学 版 ),2008,28(4):238-240. [18] 潘 彦 康. 胃 癌 介 入 化 疗 与 全 身 化 疗 的 疗 效 比 较 [J]. 吉 林 医 学,2009,30(15):1561-1562. [19] 武 振 明, 齐 秀 恒, 刘 琪. 联 合 草 酸 铂 经 动 脉 介 入 治 疗 晚 期 胃 癌 疗 效 观 察 [J]. 中 国 肿 瘤 临 床 与 康 复,2007,14(4):337-339. [20] 赵 予 军, 简 国 庆, 吕 素 兰. 奥 沙 利 铂 联 合 亚 叶 酸 钙 5- 氟 尿 嘧 啶 治 疗 晚 期 胃 癌 的 临 床 研 究 [J]. 中 国 医 药 导 报,2007,4(10):22-23. [21] Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. 2003;22(47):7265-7279. [22] 孙 勇, 叶 蕾, 张 理 星, 等. 药 物 控 制 释 放 体 系 的 应 用 进 展 [J]. 山 东 医 药 工 业,2002,21(6):19-22. [23] 曾 敬, 赵 桂 贞, 段 纪 东. 药 物 控 制 释 放 的 研 究 进 展 [J]. 化 学 通 报 ( 网 络 版 ),2006,69(1):w032. [24] 邬 思 辉, 苏 政 权. 壳 聚 糖 及 其 衍 生 物 作 为 药 物 载 体 研 究 进 展 [J]. 现 代 生 物 医 学 进 展,2008,8(8):1588-1591. [25] 冯 慧, 严 晓 燕. 用 于 缓 释 控 释 靶 向 制 剂 的 新 型 材 料 [J]. 中 国 药 物 应 用 与 监 测,2007,4(3):53-56. [26] 任 建 东, 刘 松 青, 王 章 阳. 胶 原 蛋 白 作 为 蛋 白 类 药 物 载 体 系 统 的 应 用 [J]. 中 国 药 业,2005,14(5):16-17. [27] 丁 清. 两 种 药 物 控 释 载 体 的 体 外 释 药 性 能 [J]. 中 国 组 织 工 程 研 究 与 临 床 康 复,2008,12(32):6351-6354. [28] 王 标 兵. 药 物 缓 释 载 体 用 温 敏 性 水 凝 胶 [J]. 高 分 子 通 报,2006,(11):85-91. [29] 盛 卫 忠, 张 延 伟, 张 轶 斌, 等. 血 清 CA72-4 CA19-9 及 CEA 免 疫 放 射 量 度 分 析 在 胃 癌 诊 治 中 的 意 义 [J]. 上 海 医 科 大 学 学 报,2000,27(2):94-97. [30] 张 成 武, 邹 寿 椿, 裘 华 森, 等. 胃 癌 预 后 指 标 的 多 因 素 回 归 分 析 [J]. 中 华 胃 肠 外 科 杂 志,2002,5(2):113-116. [31] 刘 福 坤, 李 国 立, 黎 介 寿, 等.Ⅲ Ⅳ 期 胃 癌 新 辅 助 化 疗 后 再 手 术 疗 效 的 临 床 研 究 [J]. 外 科 理 论 与 实 践,2003,8(1):25-27. [32] Satomi D, Takiguchi N, Koda K, et al. Apoptosis and apoptosis-associated gene products related to the response to neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. Int J Oncol. 2002;20(6):1167-1171. [33] Eriguchi M, Nonaka Y, Yanagie H, et al. A molecular biological study of anti-tumor mechanisms of an anti-cancer agent Oxaliplatin against established human gastric cancer cell lines. Biomed Pharmacother. 2003;57(9):412-415. 7474 P.O. Box 1200, Shenyang 110004