308 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(2) http://lcbl.amegroups.com doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.02.015 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2017.02.015 p53,ki-67 及 E- 钙黏蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及预后 雷珍, 钟锡明, 周岐, 范钰 ( 江苏大学附属人民医院肿瘤科, 江苏镇江 212002) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 p53,ki-67 及 E- 钙黏蛋白 (E-cadherin) 在三阴性乳腺癌 (triple negative breast cancer, TNBC) 组织中的表达及预后的关系 方法 : 采用免疫组织化学法检测 52 例 TNBC 和 52 例非三阴性乳腺癌 (non-triple-negative breast cancer,ntnbc) 组织中 p53,ki-67 及 E-cadherin 表达情况, 观察 3 个指标与 TNBC 患者临床病理学特征及预后的关系 结果 :TNBC 组织中 p53,ki-67 及 E-cadherin 的阳性表达率分别为 67.3%, 8%, 26.9%; 而在 NTNBC 组织中为 44.2%, 61.5%, 48.1%( 均 P<5) 在 TNBC 组织中,p53 表达阳性与肿瘤大小 TNM 分期及组织学分级有关 ( 均 P<5); Ki-67 表达阳性与 TNM 分期 淋巴结转移有关 ( 均 P<5);E-cadherin 表达阳性与肿瘤大小 TNM 分期 淋巴结转移有关 ( 均 P<5) 在 TNBC 患者中,p53,Ki-67 及 E-cadherin 表达阳性者与阴性者总体生存率 (overall survival,os) 的差异均有统计学意义 (P<5) Cox 回归分析多因素显示 : 淋巴结转移 p53 Ki-67 及 E-cadherin 表达是影响 TNBC 患者总体生存率的独立预后因素 ( 均 P<5) 结论 :TNBC 组织中,p53 Ki-67 高表达, 其表达阳性者预后差,E-cadherin 低表达, 其表达阳性者预后良好 联合检测 p53 Ki-67 及 E-cadherin 表达可为 TNBC 患者的治疗提供新靶点 [ 关键词 ] 三阴性乳腺癌 ;p53;ki-67;e- 钙黏蛋白 ; 预后 Expression and prognosis of p53, Ki-67 and E-cadherin in triple-negative breast cancer LEI Zhen, ZHONG Ximing, ZHOU Qi, FAN Yu (Department of Oncology, Affiliated People s Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang Jiangsu 212002, China) Abstract Objective: To investigate the expression of p53, Ki-67, E-cadherin and their prognostic value in triple negative breast cancer (TNBC). Methods: The expression of p53, Ki-67, E-cadherin was assessed by immunohistochemistry in 52 cases of TNBC and 52 cases of non-triple negative breast cancer (NTNBC). The association of the clinicopathological variables and the prognostic value of p53, Ki-67 and E-cadherin expression were evaluated in TNBC. Results: The positive expression rates of p53, Ki-67, E-cadherin in TNBC were 67.3%, 8%, 26.9%, while the positive expression rates of those in NTNBC were 44.2%, 61.5%, 48.1% (all P<5). 收稿日期 (Date of reception):2016 10 31 通信作者 (Corresponding author): 钟锡明,Email: zxm75698@163.com 基金项目 (Foundation item): 江苏省镇江市社会发展项目 (SH2015064) This work was supported by Social Development Project of Zhenjiang City, Jiangsu Province (SH2015064), P. R. China.
p53,ki-67 及 E- 钙黏蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及预后雷珍, 等 309 Keywords In TNBC, p53 expression was associated with tumor size, TNM stage and histological grade (all P<5), Ki-67 expression was associated with TNM stage and lymph node metastasis (both P<5), and E-cadherin expression was correlated with tumor size, TNM stage, and lymph node metastasis (all P<5). In TNBC, there was significant difference in overall survival (OS) of the positive and negative p53, Ki-67 and E-cadherin patients (all P<5). Cox regression was used for analysis of factors for TNBC patients. Expression of lymph node metastasis, p53, Ki-67, E-cadherin are independent prognostic factor affecting overall survival of TNBC according to Cox regression analysis of multiple factors (all P<5). Conclusion: In TNBC, the high expression of p53, Ki-67 has poor prognosis, while the low expression of E-cadherin has good prognosis. Therefore, our data suggests that the combined examination of p53, Ki-67 and E-cadherin expression might be useful prognostic markers in TNBC and might provide molecular targeting therapy of TNBC treatment. triple negative breast cancer; p53; Ki-67; E-cadherin; prognosis 乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率在世界范围内呈逐年上升趋势, 是女性癌症死亡的首要原因 [1] 三阴性乳腺癌(triple- negative breast cancer,tnbc) 是乳腺癌的一种特殊类型 TNBC 是指雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 孕激素受体(progesterone receptor,pr) 和人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2) 均为阴性的乳腺癌 临床表现为恶性程度高 侵袭性强 易发生远处转移 对内分泌治疗及靶向治疗效果不佳及预后差 本研究旨在研究 p53, Ki-67 及 E-cadherin 在 TNBC 组织中的表达, 分析它们与临床病理特征和预后的关系, 为其在 TNBC 的预后判断中提供依据 1 对象与方法 1.1 对象经江苏大学附属人民医院医学伦理委员会批准, 收集江苏大学附属人民医院 2007 年 6 月至 2011 年 6 月收治 经病理学检查证实的 52 例 TNBC 52 例 NTNBC 患者 患者均为女性, 年龄 27~76( 平均 50) 岁 按照美国癌症联合会 (American Joint Committeeon Cancer,AJCC) 第七版 癌症分期手册 乳腺癌 TNM 分期将患者分为 Ⅰ 期 Ⅱ 期和 Ⅲ 期 其中, 所有患者均接受过手术治疗, 术前未发生远处转移, 术前未行放疗 化疗, 术后均立即接受规范化的辅助治疗, 有较完整的临床资料和随访资料 1.2 方法鼠抗人 p53 单克隆抗体 兔抗人 Ki-67 单克隆抗体及鼠抗人 E-cadherin 单克隆抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司 SP 超敏免疫组织化学试剂盒 DAB 显色试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司 将存档的石蜡标本制备 4 μm 切片, 采用免疫组织化学二步法 (EnVision 法 ) 进行检测, 具体步骤按照试剂盒说明书操作 1.3 结果判断 p53,ki-67 表达于细胞核,E-cadherin 表达于细胞膜, 阳性物质呈棕黄色颗粒 染色结果判断标准 :p53 阳性细胞数超过 10% 判定为阳性 ;Ki-67 阳性细胞数超 14% 判定为阳性 ;E-cadherin 阳性细胞数超过 10% 判定为阳性 1.4 随访 TNBC 患者随访从确诊之日 ( 穿刺或手术活检 ) 开始计算, 随访截止时间为 2016 年 6 月 31 日 OS 定义为术后第 1 天至患者死亡或末次随访的时间 随访方式包括门诊和电话随访 患者死亡 失访或随访截止仍生存均记为截尾值 1.5 统计学处理采用 SPSS17.0 统计软件分析, 计数资料比较采用 χ 2 检验分析 Kaplan-Meier 方法进行生存率分析,Long-rank 检验评估组间差异的统计学意义, 采用 Cox 回归分析进行单因素及多因素分析 P<5 为差异有统计学意义
310 临床与病理杂志, 2017, 37(2) http://lcbl.amegroups.com 2 结果 2.1 p53,e-cadherin 及 Ki-67 蛋白在 TNBC 及 NTNBC 组织中表达 TNBC 组织中 p53 和 Ki-67 阳性表达率分别为 67.3%( 图 1), 8%( 图 2), 显著高于 NTNBC 组织中的 44.2%,61.5%;TNBC 组织中 E-cadherin 阳性表达率为 26.9%( 图 3), 低于 NTNBC 组织中的 48.1%, 差异均有统计学意义 ( 表 1,P<5) 图 3 三阴性乳腺癌组织中 E-cadherin 阳性表达 (SP, 400) Figure 3 Positive expression of E-cadherin in triple-negative breast cancer (SP, 400) 图 1 三阴性乳腺癌组织中 p53 阳性表达 (SP, 400) Figure 1 Positive expression of p53 in triple-negative breast cancer (SP, 400) 2.2 p53,ki-67 及 E-cadherin 表达与 TNBC 临床病理参数的关系在 TNBC 组织中,p53 表达阳性与肿瘤大小 TNM 分期及组织学分级有关 ( 均 P<5), 但与患者年龄 绝经状态及淋巴结转移无关 ( 均 P>5) Ki-67 表达阳性与 TNM 分期 淋巴结转移有关 ( 均 P <5), 但与患者年龄 绝经状态 肿瘤大小及组织学分级无关 ( 均 P>5) E-cadherin 表达阳性与肿瘤大小 TNM 分期及淋巴结转移有关 ( 均 P<5), 但与患者年龄 绝经状态及组织学分级无关 ( 均 P>5, 表 2) 图 2 三阴性乳腺癌组织中 Ki-67 阳性表达 (SP, 400) Figure 2 Positive expression of Ki-67 in triple-negative breast cancer (SP, 400) 2.3 TNBC 患者中 p53,ki-67 及 E-cadherin 表达与总体生存率的关系在 TNBC 患者中,p53 和 Ki-67 表达阴性者总体生存率显著高于阳性者, 经 Long-rank 检验, 差异有统计学意义 ( 均 P<5, 图 4~5) E-cadherin 表达阳性者总体生存率显著高于阴性者 (P<5, 图 6) p53,ki-67 阴性表达及 E-cadherin 阳性表达共有患者的总体生存率显著高于 p53, Ki-67 阳性表达及 E-cadherin 阴性表达共有患者 (P<5, 图 7) 故认为 p53 和 Ki-67 阴性表达患者的预后优于 p53 和 Ki-67 阳性表达,E-cadherin 阳性表达患者的预后优于 E-cadherin 阴性表达 表 1 p53,ki67 及 E-cadherin 蛋白在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌组织中的表达 (n=52) Table 1 Expression of p53, Ki-67, and E-cadherin protein in triple-negative breast cancer and non-triple-negative breast cancer (n=52) 组织 p53 Ki-67 E-cadherin + χ 2 P + χ 2 P + χ 2 P TNBC 35 17 5.613 18 42 10 4.685 30 14 38 4.964 26 NTNBC 23 29 32 20 25 27
p53,ki-67 及 E- 钙黏蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及预后雷珍, 等 311 表 2 p53,ki-67 及 E-cadherin 蛋白在三阴性乳腺癌组织中表达与临床病理参数的关系 Table 2 Relationship between expression of p53, Ki-67, E-cadherin and clinicopathological variables in triple-negative breast cancer 临床病理 p53 Ki-67 E-cadherin n 参数 + χ 2 P + χ 2 P + χ 2 P 年龄 / 岁 18 0.366 0.167 83 59 11 50 29 18 11 24 5 7 22 >50 23 17 6 18 5 7 16 绝经状态 2.595 0.107 71 03 02 0.961 绝经前 30 17 13 23 7 8 22 绝经后 22 18 4 19 3 6 16 肿瘤直径 /cm 6.643 10 2.229 0.135 6.172 13 <2 28 14 14 20 8 12 16 2 24 21 3 22 2 2 22 TNM 分期 9.332 02 11.371 01 12.371 <01 Ⅰ 16 6 10 8 8 10 6 Ⅱ~Ⅲ 36 29 7 34 2 4 32 组织学分级 5.127 24 38 26 31 0.427 Ⅰ~Ⅱ 25 13 12 19 6 8 17 Ⅲ 27 22 5 23 4 6 21 淋巴结转移 1.206 72 4.325 38 6.361 12 无 33 24 9 30 3 5 28 有 19 11 8 12 7 9 10 p53 阴性 Ki-67 阴性 0.4 p53 阳性 0.4 Ki-67 阳性 P=28 P=10 0 10 20 30 40 50 60 随访时间 / 月 0 10 20 30 40 50 60 随访时间 / 月 图 4 三阴性乳腺癌患者中 p53 表达阳性与阴性者的总体生存率 Figure 4 Overall survival of p53 positive and negative cases in triple-negative breast cancer 图 5 三阴性乳腺癌患者中 Ki-67 表达阳性与阴性者的总体生存率 Figure 5 Overall survival of Ki-67 positive cases and negative cases in triple-negative breast cancer 2.4 影响 TNBC 患者总体生存率的危险因素 Cox 回归分析采用 Cox 比例风险模型分析影响 TNBC 患者总体生存率的指标, 包括年龄 绝经状态 肿瘤大小 TNM 分期 组织学分级 淋巴结转移 p53 Ki-67 及 E-cadherin 表达 Cox 回归单因素分析显示 : 肿瘤大小 TNM 分期 淋巴结转移 p53 Ki-67 及 E-cadherin 表达是影响 TNBC 患者总体生存率的显著因素 ( 均 P <5) 将以上 6 个指标纳入 COX 比例风险模型进行多因素分析 结果
312 临床与病理杂志, 2017, 37(2) http://lcbl.amegroups.com 显示 : 淋巴结转移 p53 Ki-67 及 E-cadherin 表达是影响 TNBC 患者总体生存率的独立预后因素 ( 均 P<5, 表 3) E-cadherin 阳性 E-cadherin 阴性 0.4 P=01 0 10 20 30 40 50 60 随访时间 / 月图 6 三阴性乳腺癌患者中 E-cadherin 表达阳性与阴性者的总体生存率 Figure 6 Overall survival of E-cadherin positive and negative cases in triple-negative breast cancer p53 阴性 Ki-67 阴 性 E-cadherin 阳性 0.4 p53 阳性 Ki-67 阳性 E-cadherin 阴性 P=44 0 10 20 30 40 50 60 随访时间 / 月图 7 三阴性乳腺癌患者中 p53,ki-67 阴性表达及 E-cadherin 阳性表达共有患者与 p53,ki-67 阳性表达及 E-cadherin 阴性表达共有患者的总体生存率 Figure 7 Overall survival of triple-negative breast cancer patient with negative expression of p53, Ki-67 and positive expression of E-cadherin, and triple-negative breast cancer patient with positive expression of p53, Ki-67 and negative expression of E-cadherin 表 3 三阴性乳腺癌患者总体生存率的危险因素 Cox 回归分析 Table 3 Cox regression analysis of risk factor for overall survival on triple-negative breast cancer 指标 Cox 回归单因素分析 Cox 回归多因素分析 HR (95%CI) P HR (95%CI) P 年龄 0.740 (0.370~1.482) 0.396 绝经状态 39 (0.520~2.075) 0.914 肿瘤直径 2.451 (1.205~4.982) 13 1.113 (0.431~2.875) 25 TNM 分期 2.535 (1.164~5.525) 19 2.589 (0.933~7.187) 68 组织学分级 1.581 (0.764~3.273) 17 淋巴结转移 2.140 (51~4.356) 36 5.320 (1.792~15.788) 03 p53 2.325 (69~5.055) 33 3.013 (09~9.001) 48 Ki-67 3.674 (1.269,135) 16 8.348 (2.085~33.425) 09 E-cadherin 23 (84,0.595) 03 0.157 (50~0.495) 02 3 讨论 TNBC 约占所有乳腺癌的 12%~17% [2] 与其他亚型相比, 具有特殊的生物学行为 临床病理特征和临床表现, 其对内分泌治疗及靶向治疗不敏感, 远处转移率高, 预后较其他类型乳腺癌差 本研究旨在观察 P53,Ki-67 及 E-cadherin 在 TNBC 中的表达及其临床病理学特征的关系, 为评价 TNBC 患者预后提供新指标 p53 基因是一种抑癌基因, 是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因之一, 在进化过 程中呈高度保守性 p53 基因分为野生型和突变型 2 种 野生型 p53 基因为抑癌基因, 它的表达产物半衰期短, 无法用免疫组织化学法检测 而突变型 p53 基因则失去抑癌作用, 导致细胞转化和癌变, 促进肿瘤发生 ; 它的表达产物半衰期长, 因此临床上检测的都是突变型 p53 蛋白 突变型 p53 基因在乳腺癌发生 发展及预后评估中起重要作用, 检测其表达情况可作为乳腺癌重要的预后标记物和预测因子 [3-5] 本研究结果显示 :p53 在 TNBC 组织中的表达明显高于 NTNBC, 这与文献 [6] 报道一致 同时我
p53,ki-67 及 E- 钙黏蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及预后雷珍, 等 313 们还发现 p53 表达阳性与肿瘤大小 TNM 分期及 组织学分级有关 ( 均 P<5), 说明 p53 表达阳性的 TNBC 肿瘤细胞增殖活力强 分化差 侵袭性强 [7] Chae 等报道过, 在 TNBC 组织中,p53 表达阳性 患者的 OS 显著低于阴性表达, 与本研究一致 此 外,Cox 回归多因素分析显示 :p53 是导致 TNBC 患 者死亡的独立危险因素,p53 阳性患者死亡风险是 p53 阴性患者的 3.013 倍, 提示 p53 高表达的 TNBC 患者预后不良 因此,p53 在 TNBC 的进展 浸润 和侵袭转移过程中发挥一定作用, 可以作为判断 TNBC 预后的一个重要因素 Ki-67 是一种增殖细胞相关的核抗原, 是目前 临床上应用较为广泛的细胞增殖活性标志物 [8] [9] 研究表明 :Ki-67 表达能可靠反映恶性肿瘤的增 值率, 与多种恶性肿瘤发生 发展及转归有关 而在 2011 年 St.Gallen 国际乳腺癌会议上, 采用了 Ki-67 进行乳腺癌近似分子分型 [10-11] 研究发现 :Ki-67 在 TNBC 组织中表达高 于 NTNBC, 是判断 TNBC 恶性程度的指标之一, 与本报道一致 本研究结果示 :Ki-67 表达阳性 与 TNM 分期 淋巴结转移有关 ( 均 P<5), 提示 TNBC 肿瘤细胞增殖程度高, 具有更强的侵袭能 [12] 力, 更易于发生肿瘤转移, 预后差 Ricciardi 等 报道 : 在 TNBC 组织中,Ki-67 表达阳性患者的 OS 显著低于阴性, 与本研究相符 此外,Cox 回归多 因素分析显示 :Ki-67 是导致 TNBC 患者死亡的最 主要危险因素,Ki-67 阳性患者死亡风险是 Ki-67 阴 性患者的 8.348 倍 这也进一步说明了 Ki-67 是一种 不良预测因子, 可作为 TNBC 的预后指标 E-cadherin 是一种跨膜蛋白, 介导细胞之间 黏附作用的一类重要分子, 维持上皮细胞间的紧 [13] 密连接 极性和稳定性 研究发现 : 约 70% 的 原发性乳腺肿瘤中存在 E-cadherin 蛋白表达减少 E-cadherin 下调促使上皮间质化的发生, 进而引起 肿瘤转移 [14] [15] 研究表明 :E-cadherin 在肿瘤转移 过程中发挥重要作用, 其表达下调会使肿瘤细胞 不受控制的增殖和去分化, 从而促使肿瘤细胞转 移, 与不良预后明显相关 本文结果显示 :TNBC 组织中 E-cadherin 存 [16] 在较高的缺失表达, 这与 Mahler-Araujo 等文 献相符 此外,TNBC 组织中 E-cadherin 表达阳 性与肿瘤大小 TNM 分期及淋巴结转移有关 ( 均 P<5), 说明 E-cadherin 低表达会使肿瘤细胞接 触抑制, 使肿瘤细胞迁移和运动能力增强, 从而 表现出了较强的侵袭和转移能力, 预后较差 本 研究还发现 TNBC 组织中 E-cadherin 表达阳性患者 [17] 的预后明显较阴性患者好, 这与 Tang 等文献相 符 Cox 回归多因素分析显示 :E-cadherin 的率比 (HR) 值为 0.157(<1),E-cadherin 是 TNBC 患者的保 护因素, 说明 E-cadherin 表达减少与 TNBC 预后差 相关, 进一步证实 E-cadherin 有望成为 TNBC 预后 因子 综上所述,p53, Ki-67 在 TNBC 中高表达, 其表达阳性者预后差,E-cadherin 在 TNBC 中低表 达, 表达阳性者预后良好 联合检测 p53,ki-67 和 E-cadherin 预后相关变量在 TNBC 中的表达, 对判 断 TNBC 患者的预后具有重要意义 参考文献 1. Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM, et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis[ J]. Lancet, 2011, 378(9801): 1461-1484. 2. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer[ J]. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1938-1948. 3. Jin M S, Park IA, Ji YK, et al. New insight on the biological role of p53 protein as a tumor suppressor: re-evaluation of its clinical significance in triple-negative breast cancer[ J]. Tumour Biol, 2016, 37(8): 11017-11024. 4. Payandeh M, Sadeghi M, Sadeghi E, et al. Expression of p53 breast cancer in Kurdish women in the west of Iran: a reverse correlation with lymph node metastasis[j]. Asian Pac J Cancer Prev, 2016, 17(3): 1261-1264. 5. Pires MM, Hopkins BD, Saal LH, et al. Alterations of EGFR, p53 and PTEN that mimic changes found in basal-like breast cancer promote transformation of human mammary epithelial cells[ J]. Cancer Biol Ther, 2013, 14(3): 246-253. 6. Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, et al. Prognostic markers in triplenegative breast cancer[ J]. Cancer, 2007, 109(1): 25-32. 7. Chae BJ, Bae JS, Lee A, et al. p53 as a specific prognostic factor in triplenegative breast cancer[ J]. Jpn J Clin Oncol 2009, 39(4): 217-224. 8. Peng G, Wang Y, Liu G, et al. New insight into Ki67 expression at the invasive front in breast cancer[ J]. PLoS One, 2013, 8(1): e54912. 9. Wang W, Wu J, Zhang P, et al. Prognostic and predictive value of Ki-67 in triple-negative breast cancer[j]. Oncotarget, 2016, 7(21): 31079-31087. 10. Han JS, Cao D, Molberg KH, et al. Hormone receptor status rather than HER2 status is significantly associated with increased Ki-67 and p53 expression in triple-negative breast carcinomas, and high expression of Ki-67 but not p53 is significantly associated with axillary nodal metastasis in triple-negative and high-grade non-triple-negative breast carcinomas[ J]. Am J Clin Pathol, 2011, 135(2): 230-237.
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