中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 抗血管生成治疗在肺癌中的应用 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA
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目录 01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 05 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 常见不良事件的分级与处理 伴脑转移的晚期非鳞 NSCLC 患者 老年晚期非鳞 NSCLC 患者 伴恶性胸腔积液的晚期非鳞 NSCLC 患者 06 用法与用量
01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 05 常见不良事件的分级与处理 06 用法与用量
血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供, 仅靠弥散获取营养时, 体积不超过 2mm 3, 处于静息期 肿瘤细胞分泌大量 VEGF, 促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭 转移
抗血管生成理论的提出 1971 年,Folkman 教授综合其实验室研究结果和他人研究报道, 提出抗血管生成理论 : 如果没有血管生成, 肿瘤只能生长至 2-3mm, 并进入休眠状态 发现一种肿瘤血管生成因子 (TAF), 能够强效的促进肿瘤血管的生成, 提出抗血管生成理论, 认为抑制 TAF 可以强效的抑制肿瘤的生长 Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 Folkman, et al. N.Engl. J.Med. 1971. 285:1182-1186. 6
肿瘤血管生成的调控 - 促血管生成因子过表达 调节血管生成的因子有两类, 即血管生成激活因子和血管形成抑制因子 正常血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持 当二者之间的平衡被打破时, 就会启动血管生成或血管退化 血管生成激活因子 VEGF bfgf PDGF 血管生成抑制因子 Angiostatin Endostatin Thrombospondin-1 在疾病情况下比如肿瘤, 血管生成促进因子作用更 强, 就表现为新生血管生成
VEGF 及其受体家族 : 迄今研究最为成熟的抗血管生成相关通路 VEGF 是一个基因家族, 含有许多成员, 主要有 VEGF-A VEGF-B VEGF-C 及 VEGF-D, 各个成员尚有许多异构体 VEGF-R 为酪氨酸蛋白激酶受体 (RTK), 主要有 :VEGFR 1(flt1) VEGFR 2(flk-1/KDR) 以及 VEGFR 3(flt4) VEGF-A 与 VEGFR-2 是调节血管生成 内皮细胞增殖和迁移等的关键调控途径 VEGF-A=VEGF 张娜等, 国际药学研究杂志 2012 年 4 月第 39 卷 C
VEGF 通路与相应的靶向药物 靶向于 VEGF 抗 VEFR 单克隆抗体 ( 罗氏贝伐珠单抗 ) VEGF-A 胞外 - 大分子单抗抗 VEGFR2 受体礼来 Ramucirumab 靶向于 VEGF VEGF 受体融合蛋白赛诺菲阿柏西普 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 P P P P P P P P P P P P 内皮细胞 靶向于 VEGFR 胞内小分子 VEGFR-TKI 拜耳瑞戈非尼 (PTK-787, AZD2171, motesanib,nintedanib Sunitinib sorafenib, pazopanib, axitinib, others)
与传统治疗相比, 贝伐珠单抗通过多项作用从而提高化疗疗效 退化现有肿瘤血管系统 1 3 抑制新生血管生长 1 3,8 抗通透性现存血管系统 11 13 持续提高缓解率 4 7 持续控制肿瘤生长 8 10 减少胸水和渗出液 2,3,11,14 20 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111. 10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 18. O Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610. 22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.
抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 的关键研究目前我国仅有贝伐珠单抗和恩度获批上市 一线研究 二线研究 E4599 bevacizumab + CP vs CP 1 SAiL bevacizumab + chemo vs chemo 3 BEYOND bevacizumab + CP vs CP 5 LUME-Lung 1 nintedanib+doc vs doc 6 JO25567 bevacizumab+erlotinib vs erlotinib 7 AVAiL bevacizumab + CG vs CG 2 AVAPERL bevacizumab + pem/cis pem+bev 4 vs bev 4 REVEL ramucirumab+doc vs doc 8 2005 2006 2009 2010 2011 2013 2014 ENDO III endostar+ NP vs NP 9 ENDO IV endostar+ chemo vs chemo 10 ENDO TC endostar+ TC vs TC 11 ENDO 2nd endostar+ doc vs doc 12 一线 / 二线研究 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crinò,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.jco 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010,28(15): 7598;11 J Thorac Oncol. 2011;6: 1104 1109;12. 中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.
01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 05 常见不良事件的分级与处理 06 用法与用量
E4599: 贝伐珠单抗一线治疗晚期非鳞 NSCLCIII 期研究 研究开始于 2001( 美国, 2001-2005) 初治的 IIIB, IV 期或复发非鳞癌 NSCLC n=878 R 贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 200 mg/m2 d1 3 周方案, n=434 6 个周期 贝伐珠单抗单药 进展 1:1 紫杉醇 / 卡铂 3 周方案进展 n=444 主要终点 : 总生存 (OS) 次要终点 : 客观缓解率 无疾病进展期 (PFS) 缓解持续时间 安全性 主要排除标准 主要类型是鳞癌 咯血 ( 1/2 茶勺鲜血 ) 中枢神经系统 (CNS) 转移 抗凝剂治疗 临床上严重心血管疾病 怀孕和哺乳期 Sandler, et al. NEJM 2006
OS 估计值 % E4599: 总体人群 OS 首次延长至超过 1 年 100 80 60 40 2 个月 总体患者人群 HR (95% CI) CP (n=444) 贝伐珠单抗 15mg/kg + CP (n=434) 0.79 (0.67 0.92) p 值 0.003 中位 OS ( 月 ) 10.3 12.3 20 0 10.3 12.3 0 10 20 30 40 50 生存 ( 月 ) 贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD) Sandler, et al. NEJM 2006
OS E4599: 预设分析显示肺腺癌亚组 OS 达到前所未有的高度, 延长 3.9 个月 Sandler, et al. JTO 2010 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10.3 14.2 HR (95% CI) 中位 OS ( 月 ) 0 6 12 18 24 30 36 42 时间 ( 月 ) CP (n=302) E4599 中有 69% 的入组患者为腺癌患者 Bev 15mg/kg + CP (n=300) 0.69 (0.58 0.83) 10.3 14.2 2006 年 FDA 批准贝伐珠单抗 15mg/kg 联合卡铂紫杉醇 一线用于晚期非鳞 NSCLC 患者
从 E4599 到 BEYOND, 从国际到中国 E4599 证实欧美人群获益 中国人群? 需要大规模研究证实
BEYOND: 贝伐珠单抗中国人群疗效验 中国 IIIB/IV 期非小细胞 肺癌患者 既往未接受治疗 组织学或细胞学证实为非鳞癌 年龄 18 岁 ECOG PS 0-1 (n=276) R 1:1 贝伐珠单抗 (B) 15 mg/kg d1 卡铂 (C) AUC6 d1 紫杉醇 (P) 175 mg/m 2 d1 3 周方案, n=138 6 个周期 CP + 安慰剂 (Pl) 3 周方案, n=138 贝伐珠单抗单药 安慰剂单药 PD PD * 主要终点 : PFS 通过与 E4599 研究的一致性, 证实在中国人群中的 疗效 (HR 临界 0.83) 次要终点 :OS, ORR, 疾病缓解时间, 安全性, 血浆生物标志物 (VEGF-A, VEGFR-2) 探索性生物标志物 : 组织和血浆 EGFR 突变状态 分层因素 : 性别, 吸烟状态, 年龄 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗 PD = 疾病进展 ; R = 随机 ; ORR = 客观缓解率 ; HR = 风险比 ; VEGF-A = 血管上皮生长因子 -A VEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体 -2; EGFR = 表皮生长因子受体. Caicun Zhou, et al. J Clin Oncol 2015
PFS ( 主要终点 ) BEYOND 研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗 PFS 延长 2.7 月 1.0 0.8 安维汀 + 卡铂紫杉醇 (n=138) 卡铂 + 紫杉醇 (n=138) 中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月 HR 0.40 (95% CI 0.29 0.54) p<0.001 0.6 0.4 6.5 月 9.2 月 进展风险 60% 0.2 2.7 0 6 12 18 24 时间 ( 月 ) CI = 置信区间 数据截止时间 2013 年 1 月 27 日. Caicun Zhou, et al. J Clin Oncol 2015
总生存 BEYOND 研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗 OS 延长 6.6 月 1.0 安维汀 + 卡铂紫杉醇 (n=138) 卡铂 + 紫杉醇 (n=138) 0.8 HR 0.68 (95% CI 0.50 0.93) p=0.0154 0.6 0.4 17.7 月 24.3 月 死亡风险 32% 0.2 6.6 2015.7.1 获批中国适应症 : 0 6 12 18 24 30 36 CI = 置信区间 时间 ( 月 ) 贝伐珠单抗 (15mg/kg) 联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期 转移性或复发性非鳞状 细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗. Caicun Zhou, et al. J Clin Oncol 2015
贝伐珠单抗联合一线化疗 : 亚裔 / 中国患者的获益更显著, 且可重复 N Engl J Med 2006; Ann Oncol 2010; Lancet Oncol 2010; Lynch, et al. J Thorac Oncol 2014; Asia Pac J Clin Oncol 2011;7:4 12; Clin Transl Oncol 2014 ;16(5):463-8; Lung Cancer, 2012, 76: 362 367; J Clin Oncol. 2015;33(19):2197-204
抗血管生成药物 : 内皮抑素 (Endostatin) 含有 184 个氨基酸, 分子量为 20KD 具有强烈抑制血管生成的作用 2006 年, 改构后的更稳定更高活性的内皮抑素 ( 恩度 Endostar) 成功上市 Endostatin Endostar Endostar 更高活性 耐酸 (ph 2.5) 耐热 (100 o C) 溶解度高 : > 15 mg/ml 非常稳定 : 18 月 x 4 o C( 注射液 ) Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.
恩度治疗晚期非小细胞肺癌的 III 期临床研究设计 恩度联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机 双盲 对照 多中心 Ⅲ 期临床研究 组长单位 : 中国医学科学院肿瘤医院内科 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 (24 家 ) 临床试验 初治 : 复治 = 2:1; 试验组 : 对照组 = 2:1 NSCLC 初治或复治 493 例 PS 0-2 R 326 例 NVB 25mg/m 2 d1,d5;cddp 30mg/m 2 d2-4 恩度 7.5mg/m 2 d1-14; 每 21d 为 1 周期 Ⅲ/Ⅳ 期 167 例 NVB25mg/m 2 d1,d5;cddp30mg/m 2 d2-4 每 21d 为 1 周期 Thoracic Cancer 4 (2013) 440 448
恩度 III 期临床 :OS TTP 长期随访结果 恩度一线治疗亚组 13.75ms vs 9.77ms p<0.0001 恩度二线治疗亚组 经过超过 5 年的随访 : 恩度 +NP 组 [13.75 个月,418 天,95% 可信区间 (CI) 394-437 天 ] 安慰剂 +NP 组 [9.77 个月,297 天 95% (CI)257-313 天 ] (P < 0.0001) Thoracic Cancer 4 (2013) 440 448
恩度 III 期临床试验 : 恩度 +NP 方案显著提高鳞癌患者的 ORR 和 TTP P=0.0067 (%) P=0.0086 III 期临床研究中, 试验 组鳞癌患者 129 例 (40.1%) 肿瘤无进展率 王金万, 孙燕等, 中国肺癌杂志 2005;8:283-290 Thoracic Cancer, 2013,4(4): 440 448. NP 3.45m NP+ 恩度 6.45m
恩度 IV 期试验 : 肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 36.0% 83.3 % SD MR PR CR IV 共入组 2725 例病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 鳞癌 ORR 鳞癌 CBR 肺鳞癌一线 (95%CI) TTP 8.16 [7.34,9.32] MST 16.89 [14.24,18.66] 恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010,28(15): 7598
恩度 IV 期试验 : 未增加鳞癌患者咯血发生率 841 例肺鳞癌患者保持一致的安全性未发生重度咯血,Ⅰ~Ⅱ 度的咯血仅为 2.73% (%) Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010,28(15): 7598
抗血管生成药物联合化疗用于初治的中国晚期 NSCLC 患者 Journal of Thoracic Oncology Volume 6, Number 6, June 2011
在化疗获益的人群中有显著增效的作用 Journal of Thoracic Oncology Volume 6, Number 6, June 2011
01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 05 常见不良事件的分级与处理 06 用法与用量
抗血管生成在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 建议在三代化疗药物 ( 紫杉类 培美曲塞 吉西他滨 ) 联合铂类双药化疗方案的基础上加用贝伐 珠单抗用于晚期非鳞 NSCLC 的一线治疗 ( 证据等级 :1, 推荐等级 :A) 建议在含铂双药化疗方案基础上加用重组人血管内皮抑制素用于晚期 NSCLC 的一线治疗 ( 证据 等级 :2, 推荐等级 :B) 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识 (201 6 年版 )
2017 NCCN V3. 贝伐珠单抗是晚期非鳞 NSCLC 患者标准一线及维持治疗药物 一线治疗 : 贝伐珠单抗联合含铂双药化疗 (1/2A 类 )
原发性肺癌诊治规范 (2015 版 ) 更新点 ( 一线治疗 ----- 化疗 ) 更新 内容 2011 版 2015 版 --- 对临床实践影响 治疗 基因状态 药物选择 含铂两药方案是标准的一线化疗方案, 在化疗基础上可联合血管内皮抑素 EGFR 基因突变野生型或 ALK 融合基因阴性或突变状态未知的 IV 期 NSCLC 患者, 如 ECOGPS 评分为 0~1 分, 应尽早开始含铂两药的全身化疗
01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 05 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 常见不良事件的分级与处理 伴脑转移的晚期非鳞 NSCLC 患者 老年晚期非鳞 NSCLC 患者 伴恶性胸腔积液的晚期非鳞 NSCLC 患者 06 用法与用量
Median PFS/OS (months) Median PFS/OS (months) 特定人群使用贝伐珠单抗 : 脑转移 BRAIN: 贝伐珠单抗用于初治无症状脑转移非鳞 NSCLC II 期研究 IV 期非鳞癌 NSCLC 患者未经治疗的无症状脑转移 (n=91) First-line Pac + Carbo + Bev Bev (n=67) 一线 二线 n=67 n=24 Second-line Bev + erlotinib (n=24) 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 紫杉醇 / 卡铂 Q3w,6cycle 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 厄洛替尼 治疗直至进展 临床结果 (95% CI) B+CP B +E 中位 OS ( 月 ) ORR (%) RR (%) 颅内脑转移 颅外病灶 客观缓解率 : 颅内与颅外相似 16.0 (12.0 21.0) 62.7 (50.0 74.2) 61.2 (48.5 72.9) 64.2 (51.5 75.5) 12.0 (8.9 20.2) 12.5 (2.7 32.4) 20.8 (7.1 42.2) 12.5 (2.7 32.4) 疾病进展 n, (%) 颅内脑转移 20.9 16.0 颅外病灶 50.7 54.2 Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.
特定人群使用贝伐珠单抗 : 脑转移 PASSPORT : 贝伐珠单抗应用于 NSCLC 伴经治脑转移人群的安全性研究 非鳞癌经治的稳定的脑转移完成脑转移治疗超过 4 周 ( 手术治疗需超过 3 个月 ) 年龄 18 岁 PS 0-1 N=115 由研究者决定的一线治疗 + Bev 15mg/kg q3w 6 个周期 (N=76) 由研究者决定的二线治疗 + Bev 15mg/kg q3w(n=39) Bev 15mg/kg, q3w 维持治疗 治疗直至进展 主要终点指标 : 有症状的 2 级以上脑出血发生率 结果 : 无 0-5 级脑出血发生 CNS 出血 (2 级以上 ) 肺出血 ( 任何级 ) 非 CNS 或肺的出血 (3 级以上 ) 动脉血栓栓塞 ( 任何级 ) 新发或加重的高血压 (3 级以上 ) 蛋白尿 (3 级以上 ) Socinski et al. JCO 2009,27:5255-5261
脑转移患者接受贝伐珠单抗为基础的治疗不增加脑出血风险 2009 年 3 月 25 日 : EMA 取消了说明书限制, 允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗 2009 年 5 月 5 日 : FDA 增加了贝伐珠单抗应用于伴 CNS 转移 NSCLC 的安全性数据 2015 年 7 月 1 日 : CFDA 批准了贝伐珠单抗一线治疗 NSCLC 的适应症, 未禁止脑转移患者的使用 EMA = European Medicines Agency FDA = U.S. Food & Drug Administration CFDA = China Food and Drug Administration
伴有脑转移的非鳞 NSCLC 患者 对伴有脑转移的非鳞 NSCLC 患者, 贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全 性良好, 不显著增加脑出血事件的发生 ( 证据水平 :2, 推荐等级 :B)
时间 ( 月 ) Time (months) 特定人群使用贝伐珠单抗 : 老年患者 18 12 SAiL 和 ARIES: 老年与非老年人群的 OS/TTP/PFS 相当 ARIES 1 18 SAiL 2 <70 岁 (n=1,320) 70 岁 (n=647) 12 65 岁 (n=1,589) >65 岁 (n=623) 6 6 0 中位 OS 中位 PFS 0 中位 OS 中位 TTP 1. Wozniak, et al. ASCO 2010, interim data 2. Laskin, et al. J Thorac Oncol 2012
特定人群使用贝伐珠单抗 : 老年患者 E4599/ POINTBREAK 汇总分析 POINTBREAK/E4599 年龄分析 : 贝伐珠单抗在各亚组一致获益 <65 岁 (n=735) 65 74 岁 (n=453) 70 74 岁 (n=203) 观察到贝伐珠单抗为基础的方案在全体人群中有一致的 OS 和 PFS 获益, 包括联合培美曲塞方案, 与年龄无关 但是, 获益在 75 岁组中不显著, 可能与样本量小有关 (n=157) <75 岁 (n=1,188) HR for OS 0.75 0.80 0.68 0.78 1.05 75 岁 (n=157) 95% CI 0.62 0.89 0.64 1.00 0.48 0.96 0.68 0.89 0.70 1.57 p-value <0.01 0.05 0.03 0.01 0.83 HR for PFS 0.71 0.62 0.68 0.69 0.95 95% CI 0.60 0.85 0.49 0.78 0.48 0.96 0.60 0.79 0.62 1.44 p-value <0.01 <0.01 0.03 <0.01 0.80 Langer, et al. WCLC 2013
老年晚期非鳞 NSCLC 患者 贝伐珠单抗联合化疗是老年晚期非鳞 NSCLC 患者一线治疗的可选方案, 年龄因 素不能作为是否选择贝伐珠单抗治疗的依据 ( 证据等级 :1, 推荐等级 :A) 化疗联合重组人血管内皮抑制素是老年晚期 NSCLC 患者一线治疗的可选方案
伴恶性胸腔积液的晚期非鳞 NSCLC 患者 对于晚期非鳞 NSCLC 引起的恶性胸腔积液, 可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗治疗 ( 证据等级 :2, 推荐等级 :B) 有初步证据显示, 对于伴恶性胸腔积液的晚期非鳞 NSCLC, 采用贝伐珠单抗联合含铂双药化 疗静脉注射, 在治疗原发瘤的同时, 又能有效控制恶性胸腔积液, 值得临床尝试和进一步研究 探索
01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 05 常见不良事件的分级与处理 06 用法与用量
发生率 (%) 贝伐珠单抗良好的安全性得以反复验证 : 不同临床研究 >5000 例患者 贝伐珠单抗特别关注的 3/4 级 AE 30 20 E4599 1 (15mg/kg) AVAiL 2 (7.5mg/kg) AVAiL 2 (15mg/kg) SAiL 3 (7.5/15mg/kg) ARIES 4, 5 AVAPERL 6* Pem + Cis/Bev (7.5mg/kg) Bev AVAPERL 6* Pem + Cis/Bev (7.5mg/kg) Bev/Pem POINTBREAK 7 Pem + Carbo/Bev (15mg/kg) Bev+Pem POINTBREAK 7 Pac + Carbo/Bev (15mg/kg) Bev 10 <2% <9% <3% 0 NR NR NR NR 肺出血高血压蛋白尿 NR 1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006 2. Reck, et al. J Clin Oncol 2009; 3. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010 4. Jahanzeb, et al. ECCO ESMO 2009; 5. Wozniak, et al. ASCO 2010 6. Ahn, et al. EMCC 2011; 7. Patel, et al. J Clin Oncol 2013 NR= 未报告 * 维持治疗阶段报告的 AE
常见不良事件的分级与处理 高血压 临床表现及对症治疗 1 级无症状一过性的 (<24 小时 ), 血压增高 > 20mmHg( 舒张压 ), 或以前血压处于正常范围, 但本次测量血压 >150/100mmHg 无须进行干预 2 级反复或持续性 (>24 小时 ) 或出现症状, 血压增高 >20mmHg( 舒张压 ), 或以前血压处于正常范围, 但本次测量血压 >150/100mmHg, 需要使用一种抗高血压药物进行治疗 3 级需要一种以上抗高血压药物或比以前更高强度的治疗 贝伐珠单抗治疗决策 对于高血压患者, 在首次接受贝伐珠单抗治疗之前, 应确保达到血压目标! 出现轻度高血压的患者 ( 140/90 mmhg) 或者舒张压升高超过基线状态的 20 mmhg 的患者应开始抗高血压治疗 目前药物增量或者增加新的药物 NCI 临床试验中的经验 : 若收缩压 >160 mmhg 或者舒张压 >100 mmhg, 建议暂停贝伐珠单抗治疗 若在给与积极干预后血压仍未能控制, 则需中止贝伐珠单抗治疗 4 级危及生命 ( 例如高血压危象 ) 应永久终止贝伐珠单抗治疗 对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者, 应永久终止贝伐珠单抗治疗 References: Kabbinavar, Shah. Cancer Therapy, 2008;6:327-340. Maitland ML et al. J Natl Cancer Inst 2010;102(9):596 604. Avastin ( 贝伐珠单抗 acizumab) Product Label (China, v20100226).
常见不良事件的分级与处理 蛋白尿 1 级尿蛋白 1+ 或者 24 小时尿蛋白定量 0.15-1.0g 无须进行干预 2 级尿蛋白 2+ 至 3+ 或者 24 小时尿蛋白定量 1.0-3.5g 3 级尿蛋白 4+ 或者 24 小时尿蛋白定量 >3.5g 尿蛋白 1+: 无需暂停治疗 24 小时尿蛋白定量 <2g: 无需停药且定期检测 24 小时尿蛋白定量 24 小时尿蛋白定量 >2g: 暂停贝伐珠单抗治疗并在下一次治疗周期前复查 若尿蛋白水平 <2g, 则可继续贝伐珠单抗治疗 4 级肾病综合征 应永久终止贝伐珠单抗治疗 出血 1 级 轻度, 不需要干预治疗 2 级 出现症状, 需要干预治疗 3 级 需要输血 4 级 出现危及生命的后果, 多数需要采取紧急措施 无需暂停贝伐珠单抗治疗 应永久终止贝伐珠单抗治疗 出现严重出血或者近期曾有咯血的患者 (>1/2 茶匙献血 ) 不应该接受贝伐珠单抗治疗 发生颅内出血的病例应中断贝伐珠单抗治疗
01 抗血管生成理论及发展现状 02 抗血管生成治疗在一线治疗中的重要临床研究 03 抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 中一线治疗推荐 04 晚期 NSCLC 特定人群的用药推荐 05 常见不良事件的分级与处理 06 用法与用量
用法与用量 规格 : 静脉注射液分为 100 mg 和 400 mg 贝伐珠单抗 : 用法 : 采用静脉滴注的方式给药, 首次滴注时间需持续 90 min 如果第 1 次滴注耐受性良好, 则第 2 次滴注的时间可缩短到 60 min 如果患者对 60 min 的滴注也具有良好的耐受性, 那么随后进行的所有滴注都可用 30 min 的时间完成 建议贝伐珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止 用量 : 贝伐珠单抗推荐剂量为 15 或 7.5 mg/kg, 每 3 周给药 1 次 我国获批适应症 : 晚期 转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌一线治疗
用法与用量 规格 : 重组人血管内皮抑制素 : 静脉注射液为 15 mg/ 支 用法 : 临用时将本品加入 250~500 ml 生理盐水中, 匀速静脉滴注, 滴注时间 3~4 h 用量 : 与 NP 化疗方案联合给药时, 本品在治疗周期的第 1 14 d, 每天给药 1 次, 每次 7.5 mg/rn2, 连续给药 14 d, 休息 1 周, 再继续下一周期治疗, 通常可进行 2~4 个周期的治疗 临床推荐在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间 我国获批适应症 : 初治或复治的 III/IV 期非小细胞肺癌患者
总结 血管生成是治疗晚期 NSCLC 患者不可或缺的重要组成部分 抗血管抗生成治疗药物繁多, 目前我国仅有贝伐珠单抗和恩度获批上市 晚期 NSCLC 抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识 (2016 年版 ) 旨在针对已在中国上市的抗血管生成药物, 推荐规范的治疗方案
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