肺癌患者教育万人行

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1 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 肺癌脑转移的治疗策略 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA

2 声明 本专委会 ( ) 制作的幻灯以学术交流为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利 任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ; 如需转载或他用, 需 征得本专委会许可, 并在转载时请保持相关内容完整性, 并标注出处 ( 专委会 幻灯出处 编辑者署名等 )

3 发生脑转移的原发肿瘤构成比 肺癌乳腺癌黑色素瘤其它 Chin J Radiat Oncol,July (4 )

4 肺癌脑转移发生情况 非小细胞肺癌首诊脑转移发生率 10%, 40-55% 的患者在病程的某个阶段会出现脑转移从高到低 : 腺癌 大细胞未分化癌 鳞癌 肺小细胞未分化癌首诊脑转移发生率 10%, 诊疗过程中为 40-50%, 存活 2 年以上的患者脑转移达 80% 1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6: Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:

5 肺癌脑转移灶的影像学特征 肺癌脑转移瘤倾向于多发 多发占 70%~86%, 单发仅占 14%~30% 80%~85% 转移灶位于大脑, 小脑占 10%~15%, 脑干仅占 2%~3% 脑膜转移不常见, 多见于 SCLC 患者 转移灶周围的脑组织常产生水肿, 甚至出血 肿瘤较大者中心常有坏死 囊性变

6 脑转移的影像表现 靶向治疗前 靶向治疗后 J Thorac Oncol. 2011;6:

7 NSCLC 脑转移患者的临床症状和预后 NSCLC 脑转移患者预后极差, 不给予治疗平均中位生存时间小于 7 周 [1] 脑转移患者分为无症状和有症状 ; 有症状的患者明显降低生活质量 如颅内高压症状, 脑膜刺激症, 癫痫, 视乳头水肿等 与转移部位 水肿效应有关 语言 运动障碍 步态异常跌倒 复视 1.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252.

8 脑转移的评分 (GPA) 预后 评分 年龄 > <50 KPS < 颅外疾病控制与否 存在 控制 颅内转移灶数目 >3 2 月 3 日 1 评分 中位生存时间 ( 月 ) LJROBP 2000 (47) LJROBP 2000 (47)

9 NSCLC 的脑转移患者的治疗目标 无症状脑 转移患者 采取有效的全身治疗, 控制原发灶 / 转移灶, 延长 患者生存和提高生活质量 有症状脑 转移患者 采取有效局部治疗 / 对症治疗, 在减轻症状前提 下进行全身治疗, 延长患者生存和提高生活质 量

10 脑转移瘤的治疗模式 单独治疗 预防性脑照射 (PCI) 外科手术 小细胞肺癌 放射外科 (SRS) 非小细胞肺癌? 全脑放疗 (WBRT) 其他 靶向治疗 化疗 联合治疗 皮质激素 外科手术 WBRT SRS WBRT 外科手术 SRS WBRT 化疗 WBRT 靶向治疗 综合考虑患者年龄, 全身情况, 神经功能状态, 有无颅外多处转移, 脑转移瘤的数目及部位等因素

11 WBRT 的地位 WBRT 指证 : 多发转移灶 一般情况差, 不适合手术或放射外科的单发病灶 颅外肿瘤无法控制者 WBRT 的基本疗效 : 有效率 (CR+PR) 60%± 中位生存期 3-6 个月 1 年生存率 10-15% Oncologist 2007(12)

12 全脑放疗剂量与疗效 RTOG 随机研究组中位生存 ( 周 ) Gy/2wks 30Gy/3wks 40Gy/3wks 40Gy/4wks Gy/1wk 30Gy/2wks 40Gy/3wks Gy/2wks 50Gy/4wks Gy/2wks 30Gy/2wks+MISO* 30Gy/3wks 30Gy/3wks+MISO 年 Meta 分析 : 改变时间 剂量 分割, 并未提高疗效标准治疗 :30Gy/10f 或 30Gy/12f 分割剂量大于 3Gy 增加脑放射性损伤的风险性 Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869

13 WBRT 的副作用 (RTOG-9104) WBRT 后的生存期一般不会太但 WBRT 1 年后仍生存的病人可出现放疗相关的迟 发性并发症 注意力 记忆力减退脑萎缩脑组织坏死认知功能障碍内分泌功能失调痴呆 Murray KJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,39(3):

14 SRS/SRT 的适应症 患者一般情况较好,KPS>60 分 肿瘤体积小 ( 直径小于 3~3.5cm) 圆形 边界明确 无明显颅内高压症状 总体疗效 : 中位生存 6~12 个月 1 年生存率 80~90%

15 SRS/SRT 的禁忌症 颅内高压未得到控制 转移瘤内有活动性出血 难以耐受 SRS/SRT 的体位和时间

16 γ 刀

17 预防性脑放疗 (PCI) 的依据 脑转移亚临床灶存在可能性高 10-20% 待确诊时已存在脑转移 尸检时 80% 存在脑转移 局限性 SCLC 疗效提高长期生存后脑转移提高 50% 能获得 CR,5 年生存率 20% 以上 长期生存者,2 年脑转移率达 58% 脑转移严重影响患者生存和生存质量 脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗 出现脑转移既使采用治疗, 中位生存期 :4-6 月 cancer cancer Cancer Treat Rep 1981;65:811-4 NEJM Oncologist ;Ann Oncol ;JCO

18 PCI 的 Meta 分析 :1547 例 /12 个研究 Relapse: HR 0.48 OS: HR 0.94 Relapse for Relapse for CR: Relapse for CR: HR 0.49 HR 0.49 HR 0.49 OS for CR: HR 0.82 Meert BMC Cancer 2001

19 PCI in SCLC:Meta Analysis 脑转移风险下降 :HR 0.48 ( ) 取得 CR 者的生存率提高 :HR 0.82( ) 但, 神经系统长期副反应未详细报道 BMC Cancer :5

20 广泛期 SCLC 的 PCI 目的 : 观察对化疗有效者 PCI 价值 ( 临床 III 期 ) 材料和方法 : 4-6 个疗程化疗有效者 No PCI PCI P 中位 PFS: 12.0W 14.7W.003 中位 OS: 5.4M 6.7M.02 1 年 40% 1 年 15% 末次化疗与脑预防性照射随机分组时间短于 5 周 放疗方法 : 20Gy/5-8 次 24Gy/12 次,25Gy/10 次,30Gy/10-12 次 结论 : PCI 降低了有症状脑转移发生率, 延长了患者无病生存期和总生存时间 NEJM

21 987 例 /7 个研究的 IPD meta 分析 286 例 / 的多中心 RCT 研究 PCI 减少了 CR 的局限期 SCLC 脑转移发生率, 提高了总的生存率 Auperin NEJM 1999 PCI 减少了广泛期 SCLC 脑转移发生率, 提高了总的生存率 Slotman NEJM 2007 PCI 适合所有治疗有效的 SCLC?

22 哪些 SCLC 需要 PCI? 局限期 经过多学科综合治疗达到 CR 活接近 CR 者 广泛期 初始化疗有效者 N Engl J Med : BMC Cancer :5 NEJM

23 靶向治疗可否成为 NSCLC 脑转移的治疗选择? 治疗选择 中位生存时间 (MST) 支持治疗 + 糖皮质激素 2 个月 1 全脑放疗 ( 多发病灶 ) 6 个月 2 手术 or 立体定向放疗 (SRS)(1-3 个病灶 ) 个月 3,4 药物治疗 ( 化疗 ) 5-8 个月 5,6,7 靶向药物 (TKI)? 1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6: Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6: Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322: Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87: Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85: Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: Cortes J, et al. Oncology 2003; 64:

24 小分子靶向药物, 容易通过血脑屏障 星形胶质细胞 基底膜 周细胞 通过 BBB 需要具备 : 分子量小, 非极性, 脂溶性 除了氧气, 二氧化碳和血糖, 大部分药和蛋白质由于分子量大, 一般无法通过 主动外排运输 亲脂性扩散 内皮细胞 化疗药物血脑屏障透过性差 1 EGFR TKI 脂溶性好 分子量小, 容易通过血脑屏障 2 1.Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11: Bartolotti, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012; 12(11):

25 EGFR-TKIs 脑脊液浓度远低于血浆浓度 Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68: ; Clin Cancer Res 2007;13: ;3. Cancer Chemo Pharm,2011,67: ; J Thorac Oncol,2010,5: ; J. Exp. Med 2008,214, ; J Clin Oncol. 2006;24(27): ; J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608

26 Onco Targets Ther. 2014;10(7):

27 CTONG 0803 厄洛替尼二线治疗伴无症状脑转移的 NSCLC 一线含铂双药治疗 2~6 个周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突变 (n=48) 厄洛替尼 150mg/ 天 颅内病灶 PD 或 出现脑转移症状 主要终点 :PFS 次要终点 :ORR,6 个月生存率,1 年生存率, 安全性数据 Wu YL 2011 WCLC Wu YL 2011 ASCO abstract 7605

28 ITT 人群 :PFS 和 OS 明显获益 PFS: 9.67 个月 OS: 18.9 个月 YL Wu, C. Zhou, et al Annals of Oncology 0:1-7,2012

29 客观缓解率高达 56.3%, 疾病控制率高达 75% Wu YL 2011 WCLC Wu YL 2011 ASCO abstract 7605

30 高剂量 ( 脉冲式 ) 厄洛替尼治疗标准剂量 EGFR-TKI 失败后的难治性软脑膜转移患者 回顾性研究 从 279 例 EGFR 敏感突变患者中筛查出软脑膜转移的 NSCLC (N=31) 标准剂量 EGFR-TKI 治疗 ( 吉非替尼 / 厄洛替尼 ) n=21 EGFR-TKI 失败以后高剂量厄洛替尼治疗 n=10* 疗效耐受性 高剂量厄洛替尼给药方案 患者人数 (n) 200mg, 每隔 1 天给药一次 2 300mg, 每隔 1 天给药一次 6 300mg, 每 3 天给药一次 1 450mg, 每 3 天给药一次 3 600mg, 每 4 天给药一次 1 Kawamura T et al ASCO Abstract 8098.

31 至 CNS 进展时间 高剂量 ( 脉冲式 ) 厄洛替尼治疗标准剂量 EGFR-TKI 失败后的难治性软脑膜转移患者 OS 至 CNS 进展时间高剂量厄洛替尼中位 :3.5 个月 时间 ( 月 ) 自诊断 LM 起的时间 ( 天 ) 高剂量厄洛替尼 (n=13) 中位 :6.5 个月标准剂量 EGFR-TKI (n=23) 中位 :5.9 个月 P=0.51 Kawamura T et al ASCO Abstract 8098.

32 高剂量 ( 脉冲式 ) 厄洛替尼治疗标准剂量 EGFR-TKI 失败后的难治性软脑膜转移患者 患者 厄洛替尼剂量 高剂量厄洛替尼治疗的治疗获益和副作用 MRI 缓解 PS/ 神经症状改善 OS ( 月 ) 高剂量厄洛替尼治疗期间的主要毒性 #1 300mg/2 天缓解良好是 / 改善 12.4 无 #2 200mg/2 天进展否 / 恶化 6.2+ 无 #3 200mg/2 天缓解良好否 / 稳定 厌食 (2) #4 300mg/3 天稳定是 / 改善 2.5 胆红素升高 (1) #5 300mg/2 天较小缓解否 / 改善 7.1 肢体水肿 (2), 厌食 (2) #6 300mg/2 天缓解良好否 / 稳定 6.3 皮疹 (2), 厌食 (2) #7 600mg/4 天进展是 / 改善 6.5 肝功能不全 (2), 皮疹 (2), 腹泻 (1) #8 300mg/2 天 N/E 否 / 恶化 3.9 ( 感染 ) #9 300mg/2 天 N/E 否 / 改善 4.1 皮疹 (2), 厌食 (1), 恶心 (1) #10 300mg/2 天 N/E 否 / 稳定 2.5 皮疹 (2) #11 450mg/2 天进展否 / 稳定 2.7+ 无 #12 450mg/3 天较小缓解是 / 改善 2.3+ 无 #13 450mg/3 天较小缓解是 / 改善 0.6+ 肝功能不全 (2) Kawamura T et al ASCO Abstract 8098.

33 小鼠脑转移模型中应用 AZD3759 脑转移模型中肿瘤生长曲线 脑转移模型的影像 脑转移模型通过颅内注射荧光素酶标记的 PC-9 细胞而建立 Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13

34 靶病灶较基线的最大变化 AZD3759 抗肿瘤活性 I 期临床试验 AZD3759 治疗脑转移 I 期临床试验, 可见病灶明显缩小 * 仅颅内病灶可测 # 初次评估即发现颅内进展 抗肿瘤活性 病例 13: 患者, 男,68 岁, 确诊为晚期非小细胞肺癌,EGFR M+, 既往接受过培美曲塞治疗, 在用药 6 周后, 颅内病灶缩小 36% Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13

35 EGFR-TKIs 联合放疗不同临床背景模式

36 EGFR-TKIs 联合放疗治疗 NSCLC 脑转移一项 Meta 分析结果 CNS- ORR CNS-TTP OS Oncotarget. 2015;6(18):

37 BRAIN: 研究设计 研究始于 2009 年 6 周期 IV 期非鳞癌 NSCLC 患者未经治疗的无症状脑转移 (n=91) 一线 二线 n=67 n=24 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 紫杉醇 + 卡铂 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 厄洛替尼 治疗直至进展 主要终点 :6 个月 PFS 次要终点 :ORR OS 主要排除标准 : 鳞癌 ECOG PS>1 咯血史 既往接受过针对无症状脑转移的治疗 既往接受过抗血管生成治疗 适合手术或放射手术治疗 Besse B, et al. Clin Cancer Res.2015;21: ,

38 BRAIN: 研究结果 临床结果 (95% CI) B+CP ( 一线 ) 中位随访时间 ( 月 ) 个月时的 PFS (%) 56.5 ( ) 中位 PFS ( 月 ) 6.7 ( ) 中位 OS ( 月 ) 16.0 ( ) ORR (%) 62.7 ( ) RR (%) 颅内转移 61.2 ( ) 颅外病灶 64.2 ( ) 中位脑转移 DOR( 月 ) 可测量病灶 (n=29) 8.1( ) 疾病进展 n, (%) 颅内转移 20.9 颅外病灶 50.7 Besse B, et al. Clin Cancer Res.2015;21: ,

39 脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗 脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低 2009 年 3 月 25 日 : 欧盟取消了说明书限制, 允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗 543 例脑转移患者中, 只有 7 例 (1.3%) 发生脑出血 ; 无 5 级事件 2011~2013 年 : 非小细胞肺癌 NCCN 指南在讨论部分提出 : 贝伐单抗可以用于 CNS 转移灶已在治疗的患者 总共 >13, 000 例各种肿瘤的患者 2015 年 7 月 1 日 : CFDA 批准了贝伐单抗中国 NSCLC 适应症, 也未禁止脑转移患者使用贝伐单抗 Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):

40 化疗治疗小细胞肺癌脑转移 初治即脑转移者有效率 22%~85%,MST: 6-9ms, 优于复发性脑转移 (22%~50%, 3-4ms)

41 TMZ 联合放疗治疗脑转移瘤

42 TMZ 与放疗联合治疗

43 m m

44 致谢 : 白冲 第二军医大学附属长海医院 曾瑄 北京协和医院 常建华 复旦大学附属肿瘤医院 陈公琰 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 丁翠敏 河北医科大学第四医院 丁礼仁 浙江大学医学院附属第二医院 方文涛 / 姚烽 上海交通大学附属胸科医院 傅小龙 上海交通大学附属胸科医院 高蓓莉 上海交通大学附属瑞金医院 谷伟 南京医科大学第一附属医院 姜丽岩 上海交通大学附属胸科医院 李达 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 刘莉 华中科技大学同济医学院附属协和医院 刘士远 第二军医大学附属长征医院 孙加源 上海交通大学附属胸科医院 王凯 浙江大学医学院附属第二医院 王征 北京医院 徐建芳 同济大学附属上海市肺科医院 颜美琼 上海交通大学附属胸科医院 张杰 上海交通大学附属胸科医院 张晓菊 河南省人民医院 张新 复旦大学附属中山医院 赵快乐 复旦大学附属肿瘤医院 肺部肿瘤专委会秘书处 按首字母排名, 不分先后

45 谢谢!

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