PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2015,39 (7):525-532 525 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 周振兴 1, 宋军民 1, 陈姬华 1 2*, 吴强 (1. 上海罗氏制药有限公司, 上海 201203;2. 南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科, 江苏南京 210009) [ 摘要 ] 贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体, 可通过抑制血管内皮生长因子活性及抗血管生成, 达到抑制肿瘤生长的目的, 目前已广泛用于结直肠癌 肺癌 卵巢癌等多种肿瘤的治疗, 尤其是通过与基础化疗结合, 能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期 综述贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制 在不同肿瘤治疗中的应用 用于肿瘤治疗时机与疗效差异以及不良反应和防治 [ 关键词 ] 贝伐珠单抗 ; 单克隆抗体 ; 血管生成 ; 抗肿瘤活性 ; 无进展生存期 ; 总生存期 [ 中图分类号 ] R979.19 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094(2015)07-0525-08 Research Progress of Bevacizumab in Tumor Therapy ZHOU Zhenxing 1, SONG Junmin 1, CHEN Jihua 1, WU Qiang 2 (1. Roche Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201203, China; 2. Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China) [Abstract] Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that suppresses tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor and angiogenesis. It has been used widely in the treatment of several tumors, such as colorectal, lung and ovarian cancers, especially in combination of basic chemotherapy, which has been proved to significantly improve response rate, progression-free survival and overall survival. The antitumor mechanism, application in the treatment of tumors, timing of intervention and the difference of efficacy as well as adverse reactions and their prevention and control for bevacizumab were reviewed. [Key words] bevacizumab; monoclonal antibody; angiogenesis; antitumor activity; progression-free survival; overall survival 肿瘤血管系统的形成和生长, 依赖于血管内皮生长 因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 贝伐珠单抗 (bevacizumab, Avastin) 是一种重组人源化免疫球蛋白 G1(IgG1) 单克隆抗体, 可以结合 VEGF-A, 抑制其与 VEGF 受体 -2(VEGFR-2) 结合, 继而抑制 VEGF 的生物学作用, 包括影响血管的渗透性 增生以及内皮细胞迁移与存活 [1], 达到抑制肿瘤血管生成 生长以及转移的效果 [2-4] ( 又见 :Borgström 等, Cancer Res, 1996 年 ; Borgström 等, Anticancer Res, 1999 年 ) 此外, 贝伐珠单抗的一些其他可能的作用机制也正在被广泛研究 [5-8] 与单独给药相比, 贝伐珠单抗与化疗药物联用可提高抗肿瘤疗效, 这可能得益于贝伐珠单抗可减小肿瘤内组织间隙的压力, 从而增强化疗药物在肿瘤内部的渗透作用 [9] 目前在全球范围内, 贝伐珠单抗已经被广泛用于结直肠癌 肺癌 卵巢癌 宫颈癌 胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗 接受日期 :2015-06-17 * 通讯作者 : 吴强, 主任医师, 教授 ; 研究方向 : 妇科恶性肿瘤的综合治疗 ; Tel:025-83284670; E-mail:qiangw88@126.com 1 血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制 肿瘤依赖周围组织的血管来获取血液供应, 以不断地成长和扩散 研究发现, 在直径超过 100 ~ 200 μm 的肿瘤生长过程中, 血管的形成发挥了至关重要的作用, 而异常的血管生成过程, 导致肿瘤组织的脉管系统呈现结构紊乱 血供差 血管通透性增加等特点, 这些特点又致使恶性肿瘤对细胞毒性化疗药物的利用效能降低, 并增加了转移的风险 [2] 血管生成是一个极其复杂的过程, 需要脉管系统 循环内皮细胞以及包括 VEGF 在内的促血管生成介质的参与 其中,VEGF/VEGFR 是一条重要的信号传导途径,VEGF 通过与组织上皮细胞中表达的 VEGFR-l 和 VEGFR-2 相结合, 激活细胞内的信号传导途径, 导致血管内皮细胞增殖及新生血管形成 [3] ( 又见 :Borgström 等, Anticancer Res, 1999 年 ) VEGF 的表达与恶性肿瘤的进展 期别 腹水形成 无瘤生存时间缩短及总体预后差有关 [4] 免疫组化检查发现,VEGF 在肿瘤及其转移组织中均有表达, 且在恶性腹水和血清中可检测到 而在肿瘤患者体内所检测到的 VEGF 和 VEGFR 表达是独立的预后因素 (Borgström 2015 年 7 月第 39 卷第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7
526 周振兴, 等 : 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 等, Cancer Res, 1996 年 ) 更重要的是,VEGF 的表达 具有肿瘤特异性, 其在恶性肿瘤中高表达, 在交界性肿瘤中中等强度表达, 而在正常组织中几乎不表达 此外, 由 VEGF 介导的新生血管因基底膜存在间隙, 使得肿瘤细胞易于扩散 因此,VEGF 被认为在肿瘤生长 腹水形成和肿瘤转移中发挥着重要作用, 针对血管形成的靶向治疗在肿瘤治疗中的作用日益受到重视 贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体, 是目前被研究最多的抗血管生成药物, 其作用机制是, 通过与 VEGF 结合, 从而阻止 VEGF 与其自然受体 VEGFR 结合, 抑制血管内皮细胞增殖和活化, 从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用 此外, 按照 Jain 提出的有悖于传统的设想 (Jain, Nat Med, 2001 年 ), 抑制 VEGF, 将重启促血管生成和抗血管形成的平衡, 导致扭曲异常的肿瘤组织结构 功能及其微环境和脉管系统趋于正常化, 从而促进化疗药物的吸收, 并减少肿瘤转移的机会 [3-8] ( 又见 :Borgström 等, Cancer Res, 1996 年 ) 2 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用 2.1 用于结直肠癌 近年来, 化疗联合抗血管生成治疗的应用, 使转移性结直肠癌 (mcrc) 患者的死亡率显著降低 多项 Ⅱ / Ⅲ 期临床研究均显示, 贝伐珠单抗联合化疗, 可显著提高治疗效果 [10] Hurwitz 等将 813 例进展期结直肠癌患者随机分成两组, 采用 5- 氟尿嘧啶 (5-FU)+ 亚叶酸钙 + 伊立替康联合或不联合贝伐珠单抗进行治疗, 结果显示, 化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期 (overall survival,os) 较单纯化疗组明显延长 (20.3 个月 vs 15.6 个月,HR=0.66,P<0.001), 而两组的无进展生存期 (progression-free survival,pfs) 分别为 10.6 个月和 6.2 个月, 客观反应率 (objective response rate, ORR) 分别为 44.8% 和 34.8%, 差异有统计学意义, 说明联合贝伐珠单抗的化疗方案更加有效 美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南推荐, 贝伐珠单抗联合化疗, 可用于 mcrc 的一线 二线以及跨线治疗 研究表明, 5-FU 和贝伐珠单抗有协同效应, 二者联用能显著提高 mcrc 患者的 OS PFS 和 ORR 因此,mCRC 的一线治疗常用贝伐珠单抗加 5-FU 为基础的化疗方案 Cohen 等 [11] 进行了 FOLFOX4 联合贝伐珠单抗方案治疗 mcrc 的多中心随机对照试验 (RCT), 其间, 将 829 例患者分成 3 组 :FOLFOX4 治疗组 (292 例 ) FOLFOX4 联合贝伐珠单抗治疗组 (293 例 ) 和单独贝伐珠单抗治疗组 (244 例 ) 结果显示, 与 FOLFOX4 治疗组相比, FOLFOX4 联合贝伐珠单抗治疗组受试者的 OS 明显延长 (13 个月 vs 10.8 个月,P=0.001 1),ORR 明显提高 (22.2% vs 8.6% ),PFS 明显延长 (7.5 个月 vs 4.5 个月 ), 证明此联用治疗方案有效 可行 此外,Allegra 等 对 FOLFOX6 联合贝伐珠单抗方案进行的大样本 RCT 也 得出相同结论, Giantonio 等 [13] [12] 在应用贝伐珠单抗联合 FOLFOX4 方案进行的 Ⅱ 期临床试验中同样证实了联用方案的有效性 贝伐珠单抗的出现与使用, 在原化疗的基础上, 可显著延长 CRC 患者的 OS 和 PFS, 且其联合伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗, 均能产生显著疗效 ; 其在一线治疗失败后继续使用仍有机会获益, 这在临床上为 mcrc 的治疗提供了新的跨线治疗模式 当然, 在贝伐珠单抗的使用过程中, 常见不良反应如高血压等也需密切观察和必要的干预 2.2 用于非小细胞肺癌贝伐珠单抗是首个被证实与化疗联用可延长晚期非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者生存期的血管生成抑制剂 [14] 在 ECOG4599 试验中, 排除了鳞癌 无明显咳血以及脑转移的 NSCLC 患者 878 例随机分成两组, 一组 (444 例 ) 接受 PC ( 紫杉醇 + 卡铂 ) 化疗, 另一组 (434 例 ) 接受 PC 联合贝伐珠单抗, 其间, 各组化疗最多 6 个周期, 而 PC+ 贝伐珠单抗组化疗结束后, 继续行贝伐珠单抗治疗, 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应 结果显示, 与 PC 组相比,PC+ 贝伐珠单抗组受试者的中位 OS(12.3 个月 vs 10.3 个月 ) PFS(6.2 个月 vs 4.5 个月 ) 和有效率 (RR,35% vs 15%) 均有显著改善 [15] 该项临床研究首次证实了抗血管生成靶向药物联合化疗能显著延长非鳞 NSCLC 患者的 OS, 进一步奠定了贝伐珠单抗在肺癌治疗中的重要地位 基于该项临床研究结果, 美国食品药品管理局 (FDA) 批准了 PC 联合贝伐珠单抗方案用于进展期非鳞 NSCLC 的一线治疗 此后, 一项在欧洲进行的名为 AVAiL 的多中心 Ⅲ 期临床研究进一步证实了贝伐珠单抗联合吉西他滨 / Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 2015 年 7 月第 39 卷第 7 期
周振兴, 等 : 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 527 卡铂 (GC) 方案一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的疗效 [16], 基 于这项大规模随机对照研究结果, 欧洲食品药品管理局 (EMA) 批准了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗用于不能切除 晚期 转移性或复发性非鳞 NSCLC 患者的一线治疗 BEYOND 研究是一项专门针对中国 NSCLC 患者的 Ⅲ 期临床研究,276 名晚期 NSCLC 患者随机接受化疗联合贝伐珠单抗或联合安慰剂治疗, 结果显示, 与紫杉醇 + 卡铂的单纯化疗相比, 贝伐珠单抗联合化疗可使 NSCLC 患者的中位 PFS 显著延长 2.7 个月 (9.2 个月 vs 6.5 个月 ), 中位 OS 显著延长 7.2 个月 (24.3 个月 vs 17.1 个月 ) 此项研究证实了贝伐珠单抗联合化疗在中国 NSCLC 人群中同样可以带来显著的 PFS 和 OS 改善 [17] 对于 NSCLC 的治疗, 之前的单纯化疗已经走入瓶颈, 虽然可以根据肿瘤组织学类型等特点进行个体化化疗, 但收效甚微 而联合靶向药物的治疗为这一类型的患者带来了新的希望, 根据不同的靶点结合不同靶向治疗药物进行个体化治疗, 可进一步改善 NSCLC 患者的预后 贝伐珠单抗对晚期 NSCLC 的疗效已被广泛证实, 并于 2015 年被我国食品药品管理总局 (CFDA) 批准用于这一癌肿的治疗 鉴于可抑制肿瘤血管生成以及实现对肿瘤生长微环境进行调整和对肿瘤的长久控制, 贝伐珠单抗被认为可能成为靶向治疗的一个基础用药 但因缺乏明确的疗效预测因子, 这同时也成为贝伐珠单抗使用过程中的一个问题, 有待进一步探讨 解决 2.3 用于多形性胶质母细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤 (glioblastoma,gbm) 是恶性胶质瘤的一种, 是高度血管化的肿瘤 VEGF 在胶质瘤及其周围组织中均有表达, 并且随着肿瘤恶性程度的增高而上调, 但在正常脑组织中几乎不表达, 且 VEGF 介导的新生血管生成与胶质瘤侵袭性 恶性程度及治疗失败等密切相关 [18-19] 作为 VEGF 抑制剂, 贝伐珠单抗被认为可以抑制 GBM 的进展 2.3.1 用于复发性多形性胶质母细胞瘤多项临床研究结果显示, 对于复发性 GBM 患者, 贝伐珠单抗有确切疗效, 其受试者的 6 个月 PFS 率高于 40%,ORR 为 50% ~60%, 超过 6 个月 OS 率达 70% 以上 [20-21] NCCN 指南推荐, 贝伐珠单抗单独或联合伊立替康 / 洛莫司汀 / 替莫唑胺等, 可用于复发性 GBM 的治疗 在名为 AVF3708g 的一项临床研究中,167 例复发性 GBM 患者接受贝伐珠单抗单独或与伊立替康联用的治疗, 贝伐珠单抗的给药剂量为 10 mg kg -1, 伊立替康为 125 mg m -2, 每 2 周 1 次 结果, 贝伐珠单抗组和贝伐珠单抗 + 伊立替康组受试者的 6 个月 PFS 率分别达 42.6% 和 50.3%,ORR 分别为 28.2% 和 37.8%, 中位 OS 分别为 9.2 和 8.7 个月, 均明显优于历史对照 [22] 基于此研究成果,FDA 于 2009 年 5 月快速批准了贝伐珠单抗用于复发性 GBM 适应证 另一项名为 RTOG0625 的临床研究也以贝伐珠单抗 + 伊立替康治疗 60 例复发性 GBM 患者, 结果显示,57 例受试者的 6 个月 PFS 率达 37%, 耐受性较好, 印证了上述研究的疗效和安全性 [23] 2.3.2 用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤贝伐珠单抗同样被证实可用于治疗新诊断的 GBM 患者 一项名为 AVAglio 的临床研究中,921 例新诊断的 GBM 患者分成两组, 分别接受放疗 替莫唑胺联合或不联合贝伐珠单抗治疗 结果显示, 与不联合贝伐珠单抗组相比, 联合贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著延长 4.4 个月 (10.6 个月 vs 6.2 个月,P<0.001), 进展或死亡风险降低 36%, 副作用与已知的贝伐珠单抗副作用一致 表明, 贝伐珠单抗用于新诊断的 GBM 患者, 同样具有较好的疗效和安全性 [24-25] GBM 患者的标准疗法为手术切除及同步放化疗, 但预后一直很不理想, 复发几乎很难避免,5 年总生存率不足 10%, 这一疾病的治疗一直是临床工作的难点 [26-27] 贝伐珠单抗的出现, 为这一疾病的治疗带来了新的治疗模式和希望 目前, 贝伐珠单抗用于 GBM 的治疗, 尚处起步阶段, 世界范围内的应用还仅局限于复发性 GBM 患者, 不过日本已批准贝伐珠单抗用于新诊断的 GBM 患者 此外, 贝伐珠单抗用于 GBM 的远期疗效 联合用药及治疗时机等问题, 仍有待进一步研究 2.4 用于卵巢癌 2.4.1 用于初诊晚期卵巢癌一项 Ⅱ 期临床研究表明, 联合应用贝伐珠单抗和周期性口服小剂量环磷酰胺, 对复发性卵巢癌有较好疗效 此项研究共纳入 70 例受试的复发性卵巢癌患者, 受试者接受每 2 周 1 次的静脉给予贝伐珠单抗 10 mg kg -1, 并口服环磷酰胺 50 mg d -1 结果显示,6 个月 PFS 率为 56%, 中位 PFS 为 7.2 个月, 中位 OS 为 16.9 个月 [28] 2015 年 7 月第 39 卷第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7
528 周振兴, 等 : 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 名为 GOG0218 的一项 Ⅲ 期临床研究显示, 贝伐珠单抗联合卡铂及紫杉醇治疗晚期卵巢上皮癌, 与单纯用卡铂及紫杉醇治疗相比, 能使受试者的 PFS 显著延长 6 个月, 复发风险降低 35.5%(P<0.000 1) [29] 名为 ICON7 的 Ⅲ 期临床研究也显示, 晚期卵巢癌患者在接受卡铂及紫杉醇治疗中, 联合应用贝伐珠单抗, 可显著改善患者的 PFS(19.0 个月 vs 17.3 个月,P=0.004 1), 尤其对于高风险患者群 (FIGO Ⅲ 期瘤体直径大于 1 cm 或 FIGO Ⅳ 期行或未行减瘤术 ), 其 PFS 可显著延长 5.5 个月 (16 个月 vs 10.5 个月,P=0.001), 复发风险降低 27%, 且 OS 显著延长 9.4 个月 (39.7 个月 vs 30.3 个月, P=0.03), 死亡风险降低 22% [30] NCCN 指南基于这些研究数据推荐, 贝伐珠单抗联合化疗, 可作为初诊晚期卵巢癌的标准治疗方案 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南也推荐贝伐珠单抗用于预后不良的晚期卵巢癌患者 2.4.2 用于铂类敏感型复发性卵巢癌在名为 OCEANS 的临床研究中, 对铂类敏感 首次复发的 484 例卵巢癌患者被分成 2 组, 分别接受吉西他滨 / 卡铂联合或不联合贝伐珠单抗治疗 结果显示, 与不联合贝伐珠单抗组相比, 联合贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著延长 4.0 个月 (12.4 个月 vs 8.4 个月,P<0.000 1), 复发风险降低 52%,ORR 提高 21.1%(78.5% vs 57.4%,P<0.000 1) [31] 同样,NCCN 及 ESMO 指南也推荐贝伐珠单抗用于铂类敏感型复发性卵巢癌的治疗 2.4.3 用于铂类耐药型复发性卵巢癌在名为 AURELIA 的 Ⅲ 期临床研究中, 铂类耐药并复发的 361 例卵巢癌患者被随机分为 2 组, 分别接受化疗单独或联合贝伐珠单抗的治疗方案, 直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应 结果显示, 与单纯化疗组相比, 联合贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著延长 3.3 个月 (6.7 个月 vs 3.4 个月,P<0.001), 复发风险降低 52%, 无铂治疗间期延长至 6 个月以上,ORR 显著提高 18.3%(30.9 个月 vs 12.6 个月,P<0.001) [32] 根据该项研究结果, 贝伐珠单抗也被 NCCN 和 ESMO 推荐用于铂类耐药型复发性卵巢癌的治疗 贝伐珠单抗的应用是对肿瘤治疗方式改变的重大尝试, 为卵巢癌尤其是耐药性和复发性卵巢癌的治疗带来了新的希望 随着若干项大型 Ⅲ 期临床研究数据证实贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中与化疗联用能取得很好的疗效, 贝伐珠单抗已经逐渐被接受, 成为卵 巢癌治疗的新标准用药之一 2.5 用于宫颈癌 美国妇科肿瘤组 (GOG) 进行的一项 Ⅱ 期临床研究表明, 贝伐珠单抗用于治疗复发性宫颈癌有效且耐受性较好 在该项研究中,46 例复发性宫颈癌患者接受贝伐珠单抗治疗 (15 mg kg -1, 每 21 日 1 次 ), 直至疾病进展或出现难以耐受的不良反应 结果显示, 受试者中 5 例 (10.9% ) 部分缓解,11 例 (23.9% ) 的 PFS 达 6 个月或更长 ; 受试者的中位有效持续时间为 6.21 个月, 中位 PFS 和中位 OS 分别为 3.40 个月和 7.29 个月 [33] 名为 GOG240 的 Ⅲ 期临床研究中,452 例复发性宫颈癌患者随机分组, 分别接受紫杉醇 / 顺铂或紫杉醇 / 拓扑替康并加用或不加用贝伐珠单抗治疗 结果显示, 与单纯化疗组相比, 加用贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著延长 (8.2 个月 vs 5.9 个月,P=0.000 2),ORR 显著提高 (48% vs 36%,P=0.006, 差异有统计学意义 ),OS 显著延长近 4 个月 (17.0 个月 vs 13.3 个月,P=0.003 5, 具有临床显著性意义 ) [34] NCCN 指南也根据此项研究结果, 推荐贝伐珠单抗联合化疗用于复发或转移性宫颈癌的一线或二线治疗 随着世界范围内疫苗的出现及不断普及, 预期宫颈癌发病率将会显著下降 但复发性及转移性宫颈癌其病情进展快, 生存期短, 对其的治疗, 临床上除化疗外一直别无其他更好的治疗选择, 长期处于瓶颈期 而贝伐珠单抗联合治疗, 使得这一类癌症的诊治出现了新的转机 不过, 对于贝伐珠单抗用于宫颈癌治疗的长期疗效和不良反应的管理, 尚需临床长期实践及后续研究来加以证实和总结 2.6 用于转移性乳腺癌 2007 年发表于 新英格兰医学杂志 的名为 E2100 的临床研究报告表明, 紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌 (MBC), 可使患者的 PFS 较单用紫杉醇组延长近 l 倍 (11.4 个月 vs 5.8 个月,P<0.000 1), 且不良反应未见明显增加, 安全性良好 [35] 2008 年 2 月, FDA 通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗 + 紫杉醇用于未接受化疗的 Her-2 阴性 MBC 患者的一线治疗 其后, 陆续有 3 项临床研究结果证实了贝伐珠单抗用于 [36] MBC 的疗效 2008 年 O' Shaughnessy 等报道, 对一线化疗失败的 MBC 患者, 采用贝伐珠单抗联合化疗, Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 2015 年 7 月第 39 卷第 7 期
周振兴, 等 : 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 529 可显著延长患者的 PFS(7.2 个月 vs 5.1 个月,P=0.007 2) 2010 年 Miles 等 [37] 报道, 接受低剂量或高剂量贝 伐珠单抗联合多西他赛治疗的 Her-2 阴性 MBC 患者其 [38] PFS 均明显长于对照组患者 2011 年 Robort 等报道, 接受贝伐珠单抗联合卡培他滨或联合紫杉醇 / 蒽环类治疗的 Her-2 阴性 MBC 患者其 PFS 均明显长于单纯化疗者 (8.6 个月 vs 5.7 个月,P=0.000 2;9.2 个月 vs 8.0 个月,P=0.000 1) 然而, 上述这几项研究都未提及贝伐珠单抗可以延长受试 MBC 患者的 OS FDA 评价中心认为没有充分证据表明贝伐珠单抗用于乳腺癌的疗效大于其风险, 并于 2011 年撤消了贝伐珠单抗用于乳腺癌的适应证 2014 年 ESMO 会议上公布的一项名为 TANIA 的临床研究数据显示, 经贝伐珠单抗一线治疗后的 MBC 患者, 二线治疗继续使用贝伐珠单抗, 可进一步改善患者的 PFS(HR=0.75,P=0.006 8), 中位 PFS 由 4.2 个月延长至 6.3 个月, 且未观察到新的不良事件 [39] 这也提示, 贝伐珠单抗在乳腺癌治疗上的应用及疗效尚需进一步考察与研究, 以逐步明确 2.7 用于转移性肾细胞癌 在转移性肾细胞癌患者中进行的一项名为 AVOREN 的临床研究显示, 贝伐珠单抗联合干扰素 α-2a 治疗较单用干扰素组明显延长患者中位 PFS(10.4 个月 vs 5.5 个月 ) [40] 另一项名为 CALGB 90206 的临床研究也发现, 接受贝伐珠单抗联合干扰素治疗的转移性肾细胞癌患者其中位 PFS 较干扰素单用组患者明显延长 (8.4 个月 vs 4.9 个月 ) [41] 而且, 这两项研究中的贝伐珠单抗联用组受试者的 OS 均有所延长, 但差异均尚未达到统计学意义 基于此两项研究结果, 贝伐珠单抗也被 FDA 批准用于转移性肾细胞癌的治疗 由于具有独特的作用机制, 贝伐珠单抗对不同类型肿瘤的血管生成环节均有可能发挥抑制作用 其用于其他肿瘤如黑色素瘤等的适应证也已进入临床试验, 确切的疗效有待进一步证实 3 贝伐珠单抗用于肿瘤治疗的时机与疗效差异 研究表明, 贝伐珠单抗用于 mcrc 的术后辅助治疗无明显疗效 Ⅲ 期结肠癌患者术后, 应用贝伐珠单抗辅助化疗治疗, 结果, 患者的 PFS 或 OS 均无明显延长 因此, 贝伐珠单抗不推荐应用于结直肠癌患者的术后 辅助治疗 [42] 另外, 贝伐珠单抗用于复发性卵巢癌治疗时, 当患者病情进展后, 能否继续使用贝伐珠单抗治疗, 也有研究进行了探索 结果表明, 接受贝伐珠单抗治疗后复发的卵巢癌患者在随后的第 2 个疗程中, 与不继续接受贝伐单抗相比, 继续贝伐单抗加化疗治疗的患者其 PFS 延长了, 但 OS 未见差异 [43] 虽然 FDA 在 2008 年批准贝伐珠单抗用于治疗乳腺癌, 但 2011 年 11 月 18 日又撤销了此项批准 原因是尽管有证据表明贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌能使其进展放缓, 但是没有证据证明它能延长患者生命或改善患者生活质量 4 贝伐珠单抗的不良反应及防治由于 VEGF 在正常组织的生理活动中也发挥着重要作用, 因此, 应用贝伐珠单抗抑制 VEGF, 同样也会导致一些特有的不良反应发生, 如蛋白尿 黏膜出血 ( 主要是鼻腔 ) 高血压等是常见的不良反应, 大多数情况下是轻微和自限性的, 对症处理即可 但是, 消化道穿孔 (gastrointestinal perforation, GIP) 和血栓则是较为严重的不良反应, 必须给予高度重视 4.1 高血压新发高血压和高血压加重是贝伐珠单抗治疗过程中最常见的不良反应 在一些随机对照临床试验中, 贝伐珠单抗受试者的新发高血压发生率为 3% ~14%, 而对照组的发生率仅为 0%~2% [44] 贝伐珠单抗诱发高血压的可能机制包括 : 抑制一氧化氮 (NO) 生成以及导致微动脉和小血管数量减少 常用降压药如血管紧张素转化酶抑制剂 钙通道阻滞剂和利尿剂, 对于控制贝伐珠单抗诱导的高血压, 是非常有效的 4.2 蛋白尿接受贝伐珠单抗治疗的患者中, 出现蛋白尿比较常见, 但是 3 ~ 4 级蛋白尿的发生率极低, 仅有约 1% [45] 荟萃分析提示, 低剂量 (2.5~7.5 mg kg -1 ) 与高剂量 (10 ~ 15 mg kg -1 ) 贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的相对风险度 (RR) 分别为 1.4 和 2.2 [46], 其可能机制是抑制 VEGF 而导致肾小球滤过屏障受损 尿蛋白 / 尿肌酐比值 (urinary protein and creatinine levels,upcr) 是监测 24 h 尿蛋白 2015 年 7 月第 39 卷第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7
530 周振兴, 等 : 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 排泄水平的有效指标 [47], 其值为 1 时, 表示 24 h 尿蛋白排泄为 1 g 4.3 消化道穿孔研究发现, 贝伐珠单抗单独使用时所致 GIP 的发生率为 0%~11%, 而与细胞毒性化疗药物联用时的 GIP 发生率则为 0% ~ 9% [48] 贝伐珠单抗导致 GIP 的具体原因尚不清楚, 可能与抑制 VEGF 而导致肠管组织血液供应障碍及肿瘤缺血坏死有关 一项荟萃分析汇总了 68 例应用贝伐珠单抗治疗的患者和 195 例接受无贝伐珠单抗的细胞毒性化疗药物治疗的患者, 结果发现, 这两组接受治疗的患者其 GIP 发生率相近, 分别为 7.2% 和 6.5%; 接受贝伐珠单抗治疗的患者其 GIP 多发生在小肠, 而化疗组患者其 GIP 多发生在结肠, 提示这两 组患者发生 GIP 的解剖和病理生理基础不同 [49] 抗血 管形成治疗中所致微小穿孔愈合不良, 可能是贝伐珠单抗诱导小肠穿孔的原因, 而化疗时, 则可能是在肿瘤本身导致的肠梗阻基础上而引起 GIP GIP 发生的潜在危险因素包括既往化疗次数 CT 影像上显现的肠管增厚 肠梗阻 肠道手术史和直肠阴道结节等 [50] 尽管贝伐珠单抗诱导 GIP 发生的概率不高, 但是与此相关的病死率却较高, 一项荟萃分析显示,GIP 导致的病死率可高达 21.7% [51] 因此, 临床上及早发现 GIP 发生的危险因素, 有助于减少其发生率 4.4 血栓与单用化疗药物相比, 化疗联合贝伐珠单抗治疗, 会使患者动脉血栓的发生率增加, 且可能因此致命 动脉血栓事件包括脑梗死 短暂性脑缺血发作 (TIA) 心肌梗死和心绞痛, 其危险因素包括年龄超过 65 岁和 有动脉血栓史 [52] 4.5 非胃肠道瘘管形成在贝伐珠单抗治疗过程中, 患者有时还会发生胃肠 外瘘 甚至致命性瘘, 如气管食管瘘 支气管胸膜瘘 胆管瘘及阴道膀胱瘘, 其发生率小于 0.3%, 且多发生于用药后的 6 个月内 ; 如果有内脏瘘形成, 应终生禁用贝伐珠单抗 [53] 4.6 其他 手术患者接受贝伐珠单抗治疗时, 可能出现手术创口裂开现象, 且由于贝伐珠单抗有较长的半衰期, 故在手术前 后至少 28 d 之内不应使用贝伐珠单抗 [54] 贝伐珠单抗的其他罕见不良反应包括可逆性后部白质脑病综合征 (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,rpls), 其可通过磁共振成像 (MRI) 检查协助诊断 贝伐珠单抗的不良反应有时非常严重甚至威胁生命, 因此, 在决定是否应用贝伐珠单抗治疗时, 要充分考虑到药物不良反应, 权衡其治疗效果与所致不良事件严重程度的利弊, 从而制定出患者的个体化治疗方案 同时, 在进行临床决策时, 还需考虑治疗目标 ( 姑息或者治愈 ) 潜在可供选择的治疗方案 治疗成本 患者生命质量等多方面的综合因素, 以作出科学 合理的治疗判断 [10] 5 结语 综上所述, 贝伐珠单抗在针对不同肿瘤及晚期肿瘤治疗的多项临床试验中, 均显现出很好的疗效, 能显著改善患者的 PFS 或 OS 然而, 在某些肿瘤的不同治疗时期, 贝伐珠单抗的使用也被证实并无显著疗效 所以, 总体来说, 贝伐珠单抗对肿瘤的治疗是一个很好的补充, 但在临床应用中, 应充分考虑患者自身 病情以及治疗情况等 3 个方面, 综合患者的个体化信息, 选择贝伐珠单抗治疗的适宜与有效人群, 并应考虑用药过程中的不良反应, 使患者在这一 VEGF 抑制剂的临床应用中能够收获最大效益 [ 参考文献 ] [1] Baluk P, Hashizume H, McDonald D M. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer[j]. Curr Opin Genet Dev, 2005, 15(1):102-111. [2] Pavlidis E T, Pavlidis T E. Role of bevacizumab in colorectal cancer growth and its adverse effects: a review[j]. World J Gastroenterol, 2013, 19(31): 5051-5060. [3] [4] Gu Y, Zhang M, Li G H, et al. Diagnostic values of vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor for benign and malignant hydrothorax[j]. Chin Med J (Engl), 2015, 128(3): 305-309. Ferrara N, Hillan K J, Gerber H P, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-vegf antibody for treating cancer[j]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(5): 391-400. Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 2015 年 7 月第 39 卷第 7 期
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