1090 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(10) requirement and hemoglobin A1c in the group of sitagliptin plus insulin (P<0.01). After steame

中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2015, 40(10) http://www.csumed.org 1089 DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2015.10.006 www.csumed.org/xbwk/fileup/pdf/2015101089.pdf 西格列汀联合胰岛素治疗脆性糖尿病的临床观察 罗娜, 朱妍, 张真稳, 陈晖, 王艳 ( 苏北人民医院内分泌科, 江苏扬州 225000) [ 摘要 ] 目的 : 观察西格列汀联合胰岛素治疗脆性糖尿病的临床疗效以及二者联合治疗对胰高血糖素的影响 方法 : 对 30 例脆性糖尿病患者进行 1:1 随机双盲分组, 分为西格列汀联合胰岛素组和安慰剂联合胰岛素组, 治疗 12 周, 观察治疗后患者的血糖控制 血糖波动 糖化血红蛋白 胰岛素剂量 C 肽 胰高血糖素 胰高血糖素样肽 -1 (glucagon-like peptide-1,glp-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide,gip) 水平等指标的变化 结果 : 治疗脆性糖尿病患者 12 周后, 西格列汀联合胰岛素组血糖控制的水平和达标率明显优于治疗前和安慰剂联合胰岛素组 (P<0.01); 胰岛素用量和糖化血红蛋白较治疗前和安慰剂联合胰岛素组明显减少 (P<0.01); 行馒头餐试验, 餐后 30 min 西格列汀联合胰岛素组的胰高血糖素和 GIP 水平明显低于治疗前和安慰剂联合胰岛素组 (P<0.01), 而 GLP-1(60 min) 水平较治疗前和安慰剂联合胰岛素组升高 (P<0.05) 安慰剂联合胰岛素组各指标在治疗前后比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 结论: 在加用西格列汀后, 能够更好地控制脆性糖尿病患者血糖和降低血糖波动的幅度 ; 可能是通过降低餐后胰高血糖素水平来稳定脆性糖尿病患者的血糖水平 [ 关键词 ] 脆性糖尿病 ; 西格列汀 ; 胰高血糖素 Clinical observation on the combined therapy of sitagliptin with insulin for patients with brittle diabetes LUO Na, ZHU Yan, ZHANG Zhenwen, CHEN Hui, WANG Yan (Department of Endocrinology, Subei People s Hospital, Yangzhou Jiangsu 225000, China) ABSTRACT Objective: To observe the clinical efficacy of sitagliptin plus insulin on patients with brittle diabetes and to determine the effect of the combined therapy on glucagon secretion. Methods: This randomized, double-blinded and placebo-controlled trial included 30 patients with brittle diabetes. Participants were randomly assigned (1:1) to receive the treatment of either sitagliptin plus insulin or placebo plus insulin for 12 weeks. The blood glucose, hemoglobin A1c, insulin dose, C-peptide, glucagon, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and other parameters were determined. Results: After 12 weeks of treatment, blood glucose was controlled better by sitagliptin plus insulin (P<0.01). The patients had significantly lower glucose variability indices, lower daily insulin 收稿日期 (Date of reception):2015-02-26 第一作者 (First author): 罗娜,Email: planternana@163.com 通信作者 (Corresponding author): 王艳, Email: yzyan1972@126.com

1090 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(10) http://www.csumed.org requirement and hemoglobin A1c in the group of sitagliptin plus insulin (P<0.01). After steamed bun test, past-meal GLP-1 levels at 30 min were higher (P<0.01) while GIP levels were lower (P<0.01), with glucagon suppression in the sitagliptin plus insulin group. No significant change was observed at any time point in placebo plus insulin group. Conclusion: Sitagliptin significantly decreases blood glucose level and blood glucose fluctuation, which may contribute to the ability of sitagliptin in decreasing glucagon secretion. KEY WORDS brittle diabetes; sitagliptin; glucagon 脆性糖尿病 (brittle diabetes) 又称为不稳定型 糖尿病, 主要见于 1 型糖尿病和一些胰岛功能近乎 衰竭的晚期 2 型糖尿病患者, 它具有血糖昼夜波动 大, 病情极不稳定 不易控制, 容易发生酮症酸 中毒和低血糖两极分化现象的特点 [1] 磷酸西格列汀是一种二肽基肽酶 -4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂, 可抑制 DPP-4 活 性, 增加内源性的胰高血糖素样肽 -1(glucagonlike peptide-1,glp-1) 葡萄糖依赖性胰岛素肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 水平及活性, 并以血浆葡萄糖浓度依赖性地 促进胰岛素的分泌, 抑制胰高血糖素的释放 [2-4], 通过调节胰岛 α 细胞及胰岛 β 细胞功能降低血糖, 由于其葡萄糖浓度依赖性的降糖作用, 明显减少 了低血糖事件的发生, 所以被称为 " 智能化的血 糖调控药 脆性糖尿病患者应用单纯的胰岛素 替代治疗往往不能达到平稳控制血糖的目的, 此 时抑制内源性胰高血糖素的合成和释放就成了研 究者关注的焦点 本研究试图在脆性糖尿病人群 中, 观察 DDP-4 抑制剂能否通过抑制餐后胰高血糖 素的分泌来发挥调节血糖的作用 ; 并观察西格列 汀联合胰岛素对脆性糖尿病患者的临床疗效以及 二者联合治疗对胰高血糖素的影响 1 资料与方法 1.1 一般临床资料 收集 2012 年 1 月至 2014 年 5 月苏北人民医院内 分泌科收治的脆性糖尿病患者 30 例, 诊断均符合 美国糖尿病协会 (American Diabetes Association, ADA) 及 实用内分泌学 第 2 版脆性糖尿病诊断 标准 [5] 其中男 14 例, 女 16 例, 年龄中位数为 36.8 岁, 糖尿病病程为 (9.2±2.8) 年 所有患者无感 染 酮症酸中毒, 无心 脑 肝 肾等重要脏器 的损害 1.2 治疗方法患者入院后均给予糖尿病相关知识教育, 给予糖尿病餐, 控制饮食及胰岛素治疗 30 例脆性糖尿病患者 1 : 1 随机双盲分组, 在每日 4 次胰岛素治疗 ( 诺和锐 + 来得时 ) 的基础上加用西格列汀或安慰剂 其中西格列汀联合胰岛素组 15 例 ( 男 8 例, 女 7 例 ), 应用西格列汀 ( 商品名 : 捷诺维, 默沙东制药有限公司 )100 mg/d 治疗 受试者按要求进行自我血糖监测 (self-monitoring of blood glucose, SMBG), 记录血糖谱 (8 次 ), 直到血糖得到控制 如血糖下降过低, 减用胰岛素剂量 达到血糖控制目标后可每周监测 1~2 d 或每日监测 2~4 次 于每次临床随访前, 连续 3 d 监测清晨空腹血糖 (fasting blood glucose,fpg) 和其中 1 天中 8 个时间点的血糖谱 ( 早餐 午餐和晚餐的餐前及餐后 2 h 睡前和凌晨 3:00) 于基线 治疗后第 4,8,12 周随访, 其余时间根据血糖测定情况随时电话或来医院复诊与医生沟通 上述患者均已签署知情同意书 患者低血糖事件, 低血糖定义为出现低血糖症状, 且自我血糖监测血糖值低于 3.9 mmol/l; 任何需要他人救助的低血糖定义为严重低血糖事件 1.3 观察指标 1.3.1 血糖分析根据患者加用西格列汀和安慰剂期间的 SMBG 血糖值评价以下几方面指标 1) 血糖控制情况 : 包括平均血糖和血糖达标率, 血糖控制标准参见 2011 年 ADA 指南 :FPG 控制在 3.9~7.2 mmol/l, 餐后血糖 (postprandial blood glucose,ppg) 控制在 10 mmol/l 以下 [6] 2) 日内血糖波动情况 : 包括全天血糖的标准差 (SD) 最大血糖波动幅度(large amplitude of glycemic excursion,lage) 四分位血糖波动范围 (interquartile range,iqr) 餐后血糖波动幅度 (postprandial glucose excursion,ppge) 以及低血糖发生率 3) 日间血糖波动情况 : 包括

西格列汀联合胰岛素治疗脆性糖尿病的临床观察罗娜, 等 1091 空腹血糖变异系数 (coefficient of variation of fasting plasma glucose level,cv-fpg) 和日间血糖平均绝对 差 (absolute deviation of daily glucose,modd) 1.3.2 治疗前后体质量指数 胰岛素用量及糖化血红 蛋白 胰高血糖素等指标的变化 在治疗前 治疗后第 12 周空腹 10~12 h 后行 馒头餐试验 进食 100 g 馒头, 自进食第一口起计 时, 整个试验过程中患者不得再次进食, 允许少量 进水和轻微运动 分别于空腹 餐后 0.5,1 和 2 h 取 血样检测血糖 血清 C 肽 (serum C-peptide,CP) 胰高血糖素 (glucagon,gc) GLP-1 及 GIP 水平 1.3.3 各指标测定方法 采用酶联免疫吸附法 (ELISA) 测定胰高血糖 素 GLP-1 和 GIP 的水平 ; 电化学发光法检测血浆 C 肽 应用梯形面积计算公式计算曲线下面积 (area under the curve,auc) 1.4 统计学处理 应用 SPSS 13.0 统计学软件包处理数据, 计量资料用均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 正态分布资料行 t 检验 ( 配对 t 检验及两独立样本 t 检验 ); 非正态分布 资料行 t' 检验 Wilcoxon 配对符号秩检验或两独立 样本比较的 Mann-Whitney 秩和检验 AUC 为偏态 分布, 取其自然对数转为正态分布后进行分析 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 西格列汀联合胰岛素组和安慰剂联合胰岛素组的一般资料比较两组患者的年龄 性别 病程 体质量指数 糖化血红蛋白 收缩压 舒张压 胰岛素用量 C 肽 AUC 胰高血糖素 AUC GLP-1 AUC 和 GIP AUC 的比较差异均无统计学意义 (P>0.05, 表 1) 2.2 西格列汀联合胰岛素组和安慰剂联合胰岛素组治疗后血糖控制情况治疗 12 周后, 西格列汀联合胰岛素组平均血糖 平均 FBG 平均 PPG 均明显低于应用西格列汀前和安慰剂联合胰岛素组治疗后的血糖 (P<0.01),FPG 达标率和 PPG 达标率则明显升高 (P<0.01, 表 2) 安慰剂联合胰岛素组治疗前后血糖控制无改善 2.3 血糖波动情况患者应用西格列汀后的血糖波动 日内血糖变异指标和日间血糖变异指标明显小于应用前和安慰剂联合胰岛素组治疗后的血糖波动 (P<0.01, 表 3) 表 1 西格列汀联合胰岛素组和安慰剂联合胰岛素组的一般资料比较 (n=15) Table 1 Baseline characteristics of sitagliptin plus insulin vs placebo plus insulin groups (n=15) 年龄 / 岁 性别 ( 男 / 女 ) 病程 / 年 BMI/(kg/m 2 ) 糖化血红蛋白 /% 收缩压 /mmhg* 舒张压 /mmhg 西格列汀联合胰岛组 38±12 9/7 21±11 22.6±3.9 10.3±2.2 125±15 72±8 安慰剂联合胰岛素组 36±11 5/9 19±12 23.7±3.0 9.9±2.1 120±9 70±8 P 0.45 0.29 0.58 0.50 0.42 0.29 0.88 胰岛素用量 /[U/(kg.d)] C 肽 AUC/ GLP-1 AUC/ GC AUC/ GIP AUC/ 西格列汀联合胰岛素组 0.78±0.25 141(0~332) 53.5±15.1 63(21~162) 252(118~982) 安慰剂联合胰岛素组 0.82±0.24 139(0~298) 49.8±13.3 52(21~148) 229(98~1 020) P 0.65 0.87 0.95 0.87 0.69 *1 mmhg=0.133 kpa

1092 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(10) http://www.csumed.org 表 2 西格列汀联合胰岛素组和安慰剂联合胰岛素组治疗前后血糖控制情况 (n=15,x±s) Table 2 Indices of glycemic control after the treatment of sitagliptin plus insulin and placebo plus insulin (n=15, x±s) 血糖 /(mmol/l) FPG/(mmol/L) PPG/(mmol/L) FPG 达标率 /% PPG 达标率 /% 西格列汀联合胰岛素组治疗前 12.6±3.9 9.8±2.7 16.9±3.3 21.3±2.3 10.6±2.0 治疗后第 12 周 6.8±0.9** 5.6±0.5** 7.2±0.4** 95.3±1.2** 92.5±1.2** 安慰剂联合胰岛素组治疗前 12.5±3.5 9.5±2.1 17.5±3.5 20.9±2.1 11.2±2.2 治疗后第 12 周 12.8±3.8 9.3±2.0 16.8±3.2 19.6±2.0 10.9±2.1 FPG: 空腹血糖 ;PPG: 餐后血糖 与西格列汀联合胰岛素组治疗前比较,**P<0.01; 与安慰剂联合胰岛素组治疗后 比较, P<0.01 表 3 西格列汀联合胰岛素和安慰剂联合胰岛素组治疗前后血糖变异指标的比较 (n=15,x±s) Table 3 Comparison of blood glucose variability after the treatment of sitagliptin plus insulin and placebo plus insulin (n=15, x±s) 日内血糖变异 SD/(mmol/L) LAGE/(mmol/L) IQR/(mmol/L) 低血糖比 /% PPGE/(mmol/L) 西格列汀联合胰岛素组治疗前 2.6±0.4 8.8±0.8 3.7±0.4 3.9±1.8 3.7±1.4 治疗后第 12 周 0.8±0.3** 3.2±0.5** 1.9±0.4** 1.7±0.3** 1.5±0.8** 安慰剂联合胰岛素组治疗前 2.7±0.5 9.0±0.9 3.8±0.5 4.0±1.5 3.9±1.6 治疗后第 12 周 2.6±0.6 8.8±0.7 4.0±0.6 3.8±1.7 4.0±1.7 日内血糖变异 PPGE/(mmol/L) CVFPG MODD/(mmol/L) 西格列汀联合胰岛素组治疗前 3.7±1.4 2.0±0.5 2.3±0.6 治疗后第 12 周 1.5±0.8** 0.6±0.2** 1.0±0.3** 安慰剂联合胰岛素组治疗前 3.9±1.6 1.9±0.4 2.2±0.5 治疗后第 12 周 4.0±1.7 1.8±0.3 2.1±0.4 SD: 全天血糖标准差 ;LAGE: 最大血糖波动幅度 ;IQR: 四分位血糖波动范围 ;PPGE: 餐后血糖波动幅度 ;CV- FPG: 空腹血糖变异系数 ;MODD: 日间血糖平均绝对差 与西格列汀联合胰岛素组治疗前比较,**P<0.01; 与安慰 剂联合胰岛素组治疗后比较, P<0.01 2.4 西格列汀联合胰岛素组和安慰剂联合胰岛素组治疗前后的胰高血糖素 GLP 以及 GIP 等指标的比较西格列汀联合胰岛素组治疗 12 周后, 糖化血红蛋白 胰岛素用量较前明显下降 ( P <0.01), C 肽 BMI 在治疗后无明显变化 餐后 30 min 西格列汀联合胰岛素组的胰高血糖素和 GIP 水平明显低于治疗前和安慰剂联合胰岛素组 (P<0.01), 而 GLP-1 (60 min) 水平较治疗前和安慰剂组升高 (P<0.01, 表 4) 2.5 安全性观察西格列汀联合胰岛素组有 5 例患者报告 10 次低血糖反应事件, 患者自行进食后低血糖症状缓解, 在调整饮食及胰岛素治疗方案后患者未再次发生低血糖事件, 无患者因为低血糖反应而退出试验 其他不良事件 : 西格列汀联合胰岛素组报告恶心 3 例, 上呼吸道感染症状 3 例 以上不良事件均为轻度, 患者均可自行缓解 无患者因不良事件而退出研究

西格列汀联合胰岛素治疗脆性糖尿病的临床观察罗娜, 等 1093 表 4 患者治疗前后相关指标的比较 (n=15) Table 4 Comparison of the parameters at baseline and after 12 weeks of treatment (n=15) BMI/(kg/m 2 ) 糖化血红蛋白 /% 胰岛素用量 / [U/(kg.d)] C 肽 0 min/ C 肽 30 min/ C 肽 60 min/ 西格列汀联合胰岛素组治疗前 20.6±3.99 10.3±2.2 0.78±0.25 22(0~38) 36(0~57) 35(0~52) 治疗后第 12 周 21.8±2.9 7.2±1.5** 0.42±0.16** 23(0~41) 38(0~65) 36(0~58) 安慰剂联合胰岛素组治疗前 23.6±3.0 9.9±2.1 0.82±0.24 31(0~49) 35(0~55) 36(0~58) 治疗后第 12 周 22.9±3.1 9.8±2.0 0.78±0.32 28(0~38) 36(0~52) 38(0~60) C 肽 120 min/ C 肽 2 hauc/ GC 0 min/ GC 30 min/ GC 60 min/ GC 120 min/ 西格列汀联合胰岛素组治疗前 38(0~62) 141(0~332) 13.8±10.1 23.8±3.5 23.0±3.2 18.8±2.9 治疗后第 12 周 35(0~56) 145(0~345) 15.2±2.8 15.1±2.9** 21.5±2.6 15.6±2.5 安慰剂联合胰岛素组治疗前 34(0~55) 139(0~298) 15.1±2.6 19.7±2.9 19.9±2.6 16.5±2.5 治疗后第 12 周 35(0~56) 141(0~312) 15.0±2.4 22.5±3.0 17.8±2.9 15.4±2.3 GC 2 h AUC/ GLP-1 0 min/ GLP-1 30 min/ GLP-1 60 min/ GLP-1 120 min/ GLP-1 2 h AUC/ 西格列汀联合胰岛素组治疗前 53.5±34.3 21(10~65) 43(30~162) 29(8~78) 35(16~82) 63(21~162) 治疗后第 12 周 50.5±15.1 60(12~122) 152(25~353)** 91(17~165)** 51(15~118) 209(15~830) 安慰剂联合胰岛素组治疗前 49.8±13.3 38(16~98) 55(26~185) 38(13~85) 36(15~80) 52(21~237) 治疗后第 12 周 52.6±12.1 37(15~102) 57(20~127) 44(10~102) 40(22~116) 96(10~510) GIP 0 min/ GIP 30 min/ GIP 60 min/ GIP 120 min/ GIP 2 h AUC/ 西格列汀联合胰岛素组治疗前 46(27~562) 249(50~1 189) 261(82~1 388) 119(59~523) 252(118~982) 治疗后第 12 周 45(20~588) 184(55~956) 175(60~981)** 81(24~284) 196(95~928) 安慰剂联合胰岛素组治疗前 46(22~594) 208(68~1 270) 237(40~997) 99(39~466) 229(98~1 020) 治疗后第 12 周 48(20~602) 240(71~1 338) 235(61~1 182) 85(41~329) 228(88~1 007) 与西格列汀联合胰岛素组治疗前比较,**P<0.01; 与安慰剂联合胰岛素组治疗后比较, P<0.01 3 讨论脆性糖尿病于 1934 年由 Woodyatt 首先报道并命名, 为胰岛 β 细胞功能完全衰竭 胰岛素绝对缺乏的表现 其诊断标准为 : 在一直保持恒定的进食及运动量, 胰岛素用量和使用方式不变的情况下, 仍出现空腹血糖日差变动在 5.55 mmol/l 以上, 变动百分率呈 V 型曲线 ; 每日尿糖排出量在 30 g 以上 ; 不能预期的低血糖发作 ; 频繁出现尿酮体阳性 ; 日 内血糖变动幅度达 11.1 mmol/l 以上, 且无明确原 因可查 ( 但须除外黎明现象和苏木杰效应 ) [5] 脆性糖尿病的病理生理特点类似于 1 型糖尿 [7] 病 Pörksen 等研究发现 : 在新诊断一年内的 1 型 糖尿病患者中 GC 明显升高, 且升高的 GC 和餐后血 糖水平呈正相关 本研究发现 : 联合应用 DPP-4 抑制剂和胰岛 素在脆性糖尿病患者中能够使患者的糖化血红蛋 白达标, 血糖波动较小, 减少胰岛素用量和低血

1094 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(10) http://www.csumed.org 糖发生率少 在这 15 例患者中, 在使用西格列汀 前, 血糖波动较大 ; 使用西格列汀后低血糖发生 减少, 血糖趋于稳定, 胰岛素用量减少, 糖化血 红蛋白降低 本研究结果与国外多个研究结果相 [8] 一致 Ellis 等完成了一项小规模随机对照研究, 观察了 20 例 1 型糖尿病患者, 在胰岛素治疗的基础 上, 加用 DPP-4 抑制剂 西格列汀可降低 1 型糖 尿病患者血糖水平, 减少胰岛素用量, 延长血糖 [9] 稳定的时间 Kutoh 等观察了 3 例完全丧失胰岛 功能的患者 (T1DM,T2DM 及兼具两型患者各一 ) 中,24 周的西格列汀治疗后, 胰岛素或者口服降 糖药物用量减少, 有效控制了血糖水平 加用西格列汀, 复查空腹 C 肽及餐后 C 肽水平 无改善, 其原因可能是脆性糖尿病患者病程长, 无残存胰岛 β 细胞功能, 提示血糖情况改善的原因 与西格列汀促进内源性胰岛素分泌无关 进一步 行馒头餐试验, 发现餐后 30 min 的 GC 明显降低, 餐后 1 hglp 水平明显升高, 提示血糖的改善可能 是通过西格列汀抑制胰岛 α 细胞分泌 GC 和升高 GLP [10] 水平起作用 本研究结果和 Rother 等的研究结论 相符, 即在长病程 1 型糖尿病患者中, 使用 GLP-1 [11] 并不能改善残存 β 细胞功能 而我国周智广教 授在 30 例新近发生的 T1DM 患者中进行为期 1 年的 开放性随机对照实验表明 : 与单用胰岛素治疗相 比, 胰岛素加用西格列汀 (100 mg/d) 能够保护胰岛 功能 一项为期 2 年的关于利拉力汀在成人隐匿性 免疫性糖尿病 (latent autoimmune diabetes in adult, LADA) 患者中的研究显示 : 利拉力汀治疗能够延 缓 LADA 患者中 C 肽水平下降 [12] [13] 临床前研究显示 : 在分离的人类胰岛中,DPP-4 抑制剂能够对 β 细胞的功能和存活产生保护作用 因此对仍具有 一定胰岛功能的 1 型糖尿病患者, 早期进行干预存 在延缓甚至逆转残余 β 细胞功能丧失的可能 [14] 本研究还存在很多不足, 仅采用了 S M B G 的血糖记录值评估患者血糖波动情况 下一步 笔者将应用动态血糖监测 (continuous glucose monitoring system,cgms) 技术设计前瞻性随机 对照研究去进一步证实西格列汀在脆性糖尿病患 者中平稳降低血糖水平的特性 ; 还可以在新发 1 型 糖尿病患者中早期使用肠促胰岛素, 以证实其对 胰岛 β 细胞的保护作用, 进一步优化其对代谢的控 制作用 总之, 本研究提示西格列汀可能在稳定脆性 糖尿病患者的血糖水平上提供一种新的手段 但 本研究病例数较少, 观察时间也尚短, 西格列汀 治疗脆性糖尿病的确切疗效尚需更大规模 更长 时间的观察来进一步确定 随着对该药临床应用 经验的积累, 将有更多的数据去验证其在中国脆性糖尿病患者中的有效性和安全性, 新的适应证也将不断出现 参考文献 [1] Vantyghem MC,Press M. Management strategies for brittle diabetes[ J]. Ann Endocrinol: Paris, 2006, 67(4): 287-296. [2] Lovshin JA, Drucker DJ. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus[ J]. Nat Rev Endocrinol, 2009, 5(5): 262-269. [3] Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors[ J]. Cleve Clin J Med, 2009, 76(Suppl 5): S28-S38. [4] Harada N, Inagaki N. Incretin and incretin-based therapies[ J]. Nippon Rinsho, 2010, 68(5): 931-942. [5] 刘新民. 糖尿病的特殊并发症 [M] // 刘新民. 实用内分泌学. 2 版. 北京 : 人民军医出版社, 1997: 356-358. LIU Xinmin. Special complication of diabetes[m] // LIU Xinmin. Practical endocrinology. 2nd ed. Beijing: People s Military Medical Publishing House, 1997: 356-358. [6] Basevi V, Di Mario S, Morciano C, et al. Comment on: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl. 1):S11-S61[ J]. Diabetes Care, 2011, 34(5): e53. [7] Pörksen S, Nielsen LB, Kaas A, et al. Meal-stimulated glucagon release is associated with postprandial blood glucose level and does not interfere with glycemic control inchildren and adolescents with new-onset type 1 diabetes[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(8): 2910-2916. [8] Ellis SL, Moser EG, Snell-Bergeon JK, et al. Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with Type 1 diabetes: a pilot, double-blind, randomized, crossover trial[ J]. Diabet Med, 2011, 28(10): 1176-1181. [9] Kutoh E. Sitagliptin is effective and safe as add-on to insulin in patients with absolute insulin deficiency: a case series[ J]. J Med Case Rep, 2011, 5: 117. [10] Rother KI, Spain LM, Wesley RA, et al. Effects of exenatide alone and in combination with daclizumab on beta-cell function in longstanding type 1 diabetes[ J]. Diabetes Care, 2009, 32(12): 2251-2257. [11] Zhao Y, Yang L, Xiang Y, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintainsβ-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5): E876-E880. [12] Johansen OE, Boehm BO, Grill V, et al. C-peptide levels in latent autoimmune diabetes in adults treated with linagliptin versus

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