国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" # $% &' () * 岁以上人群接种四价流感病毒灭活疫苗免疫原性和安全性的 8 分析 胡昱李倩陈雅萍汪颖沈灵智 0 2 杭州 浙江省疾病预防控制中心免疫规划所通信作者 胡昱 - $ =>?0)" #@7 )0? " ) ) $$)?0 3) ) ) 评价与分析 摘要 目的评价 * 岁以上人群接种四价流感病毒灭活疫苗 + 免疫原性和安全性 方法检索美国国家医学书馆数据库,"- 协作网书馆 中国生物医学文献数据库 中国期刊全文数据库和万方全文数据库 将有关比较 * 岁以上人群接种 + 和三价流感病毒灭活疫苗. 免疫原性和安全性的随机对照试验纳入分析 以接种疫苗 后产生的针对 / ( /0(1 " 1 四个疫苗株的抗体保护率 和抗体阳转率, 以及不良反应发生率作为结局指标 合并组间的, 和不良反应发生率的相对危险度 结果共纳入 2 篇文献 针对 1 的 的 是 ) 324 )56 ), 的 是 ) 324 7 )2 6)32 针对 1 " 的 的 是 ) 324 7 )506 )2, 的 是 )* 324 7 )6)22 接种 + 和. 含 1 后接种部位疼痛发生率的 是 )324 7 )56 ) 结论 * 岁以上成人接种 + 不仅可以产生与. 相似的免疫效果和安全性 而且可以对. 未包含的乙型流感疫苗株产生较好免疫效果 关键词 疫苗 灭活 流感病毒 免疫原性 安全性 8 分析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
, 国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" # $% &' () 三价流感病毒灭活疫苗 * 于 +, 年上市 -. 使用 成为全球范围内预防控制流感的主要措施 * 包括 个甲型疫苗株 /01( 和 /01 ( 和 个乙型疫苗株 +, 年后 原单一谱系乙型流感病毒 0 演变为抗原性截然不同的 个谱系 0 " 和 0 交替或混合流行 且 -. 者间很少有交叉保护 在 年连续 个流感流行季节 制备的 * 中乙型流感谱系仅有 -. 次预测准确 即使在选对乙型流感株谱系的流行 -. 季节 另一谱系病毒也显示相当高的发病率 因此 * 接种在预防乙型流感流行作用有限 年 四价流感病毒灭活疫苗 2 包含 /0 1 ( /01 ( 0 " 和 0 被 314 -. 批准上市 但有关 2 在成人中接种产生的免疫效果存在较大差异 为系统评估 2 在成人中的免疫原性和安全性 本文将系统检索国内外文献并进行 5 分析 为我国引入或制定 2 的免疫策略提供循证依据 材料与方法一 文献纳入标准 ) 研究对象 年以来国内外已公开发表有关, 岁以上人群比较 2 和 * 免疫原性或安全性的文献 ) 研究设计选择随机对照试验 试验组接种 2 对照组接种含任意 种乙型流感谱系的 * 注射途径为肌肉注射 ) 测量指标 免疫原性 比较试验组和对照组之间 种疫苗株的抗体保护率 678 和抗体阳转率 698 免疫效果检测采用血凝抑制法 1 在接种疫苗 后进行检测 678 指组内受试者 1 抗体滴度 : 的比例 698 指组内受试者免疫前 1 抗体 ; 且免疫后 1 抗体 或免疫前 1 抗体 且免疫后 1 抗体 倍增高的比例 安全性 比较试验组和对照组之间接种疫苗 内的不良反应发生率 不良反应分为局部反 应和全身反应 局部反应包括注射部位的红 肿 痛 全身反应包括疲倦 头痛 肌痛和发热 对疫苗接种相关的死亡或严重不良反应 综合征 面瘫 视神经炎 脑炎 的发生情况进行分析 二 文献排除标准 接种对象是动物 疫苗制备研究 观察性研究 研究设计的对照组采用安慰剂或其他疫苗接种 疫苗接种途径为皮下接种 文献未提供基础数据或提供数据不充分 无法计算试验组和对照组针对各疫苗株的 678698 和不良反应发生率 综述 讲座 评论类文献 三 检索策略 ) 英文文献检索词为 "! " " "! "" ""!! " " " $! 和 " $ 检索美国国家医学书库 (9 和 9" 协作书馆数据库 ) 中文文献检索词为 三价流感病毒灭活疫苗 四价流感病毒灭活疫苗 疫苗效力 免疫原性 安全性 随机对照试验 检索中国生物医学文献数据库 9 5 中国期刊全文数据库 9(< 和万方全文数据库 ) 手工检索浏览特别相关的期刊 如英文期刊 等 追溯查阅所获资料的参考文献 四 文献筛选与提取 名研究者通过分别阅读文献的标题 摘要进行初筛 根据纳入与排除标准阅读全文决定取舍 名研究者独立地提取资料并录入专门的数据提取表 资料提取内容包括 作者 发表时间 刊名和卷期页 研究疫苗种类 研究设计 样本量 受试对象年龄 研究地点 测量指标相关的原始数据等 五 质量评价对于符合纳入标准每篇文献 由 名评价员独立进行文献质量评价 从选择偏倚 实施偏倚 测量偏倚 失访偏倚和报告偏倚 方面评价纳入文献的
国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" # $% &' () 2 偏倚风险 每个项目赋值 分 评分在 * 分属于高质量 +, 分属于中等 -+ 分属于低质量 六 统计学分析用." + 建立数据库 采用 /"0 协作网提供的 1 *)+ 软件进行 分析 检验水准 )* 纳入文献间的异质性采用 检验 选取固定效应模型 ) 或随机效应模型 ) 对纳入文献的 1 /1 和不良反应发生率的相对危险度 进行合并 求其效应合并值及 2*3 结果一 文献检索共检索到 篇文献 经阅读标题 摘要 全 4*25 文 最终纳入 分析文献 * 篇 * 篇文献均属于高质量 纳入文献其他特征见表 二 免疫原性 ) 1 共有 * 篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 " 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 的 1 差异 针对 个疫苗株的 1 合并效应值分别为 1 ":9; ( )2*3 )2, )+ ) ) 1 ":9;+( ) 2*3 )22, ) )+ ) 1 "89 " )2*3 )22, ) )2 ) 1 "89 ) 2*3 ), ) )* -) 共有 篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 的 1 差异 针对 个疫苗株的 1 合并效应值分别为 1 :9; ( )2*3 )2, ) ) ) 1 :9;+( ) 2*3 )22, ) )+ ) 1 89 " ) 2*3 )+, )* ) + - ) 1 89 )2*3 )22, ) ) ) 见 ) /1 共有 * 篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 " 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 的 /1 差异 针对 个疫苗株的 /1 合并效应值分别为 /1 ":9; ( )2*3 )2, ) )+ ) /1 ":9;+( ) 2*3 )2, ) ) ) /1 "89 " )* 2*3 )22, ) )* ) /1 "89 ) 2*3 )* )2* )+ -) 共有 篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 表 纳入文献基本信息 第一作者 4 发表年份 5 受试对象年龄 岁 样本量 6 疫苗株 7 8 4 +5, :9 $ $9+9 ; ( :9< $"$ 9 9* ;+(89 $ 9* 9 89 " 89 $ 9 9 + $ 89 ; ( ;+(89 $ 9* 9 89 " = ' 4 +5? 4 +5 *2 :98 $' 9*29 ; ( :9> 9 9 ;+(898 $' 9 9 89 "89& 9 9 89 * :9/! 992 ; ( :9 " 9 92 ;+(898 $' 9 9 89 "898 $' 9 +9 89 ; ( ;+(898 $' 9 9 89 " 7 " ; ( ;+(898 $' 9 9 89 " 4 +5 * * :9/! 992 ; ( :9 " 9 92 ;+(898 $' 9 9 89 "89& 9 9 89 7 "4 5 + :9; ( :9/! 992:9;+( :9 " 9 92898 $' 9 9 89 "89& 9 9 89 :9; ( :9;+(898 $' 9 9 89 " 7 " :9; ( :9/! 992:9;+( :9 " 9 92898 $' 9 9 89 " 7 :9; ( :9/! 992:9;+( :9 " 9 9289& 99 89 注 6 四价流感病毒灭活疫苗 7 三价流感病毒灭活疫苗 ; ( 或 :9; ( 甲型流感病毒 ; ( 株 ;+( 或 :9;+( 甲型流感病毒 ;+( 株 89 " 乙型流感病毒 " 谱系 89 乙型流感病毒 谱系
4 国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" # $% &' () * + 的,-. 差异 除针对 /0 " 的,-. 数据之间存在明显异质性外 1 ) ) 其他 个疫苗株的,-. 数据无明显异质性 针对 个疫苗株的,-. 合并效应值分别为,-. * 02( 1 )333456 )347 ) 1 )4 8 ),-.* 02 ( 1 )333456 )37) 1 ) 8 ),-.* /0 " 1) 3456 )7)441 )4 ),-.* /0* 1) 3456 )337) 1) ) 见 三 安全性各有 篇文献报道了接种 9 和 : 后局部反应和全身反应发生率的差异 其中局部反应发生率合并效应值 局部 1) 3456 )3 7) 1 )4 8 ) 全身反应发生率合并效应值 全身 1 ) 3456 )347) 1)4 8 ) 见 有 篇文献报告了接种 9 和 : 含 /0 " 后接种部位疼痛发生率 合并效应值 : " 接种部位 1)3456 )3 7) 1)4 8 ) 有 篇文献报告了接种 9 和 : 含 /0 * + 后接种部位疼痛发生率 合并效应值 : * 接种部位 1) 3456 ) 47) 1)4 ) 见 讨论本次 ; 分析显示 9 与 : 相比 接种后针对相同疫苗株的,. 和,-. 无差异 而接种 9 组人群产生的针对 9 独有的乙型流感病毒疫苗株的抗体,. 和,-. 明显高于接种 : 组 这表明目前使用的 : 中有关乙型流感病毒疫苗株不具备交叉免疫功能 即无法对另一谱系的乙型流感病毒毒株产生保护性抗体 也说明针对相同的流感病毒疫苗株 接种 9 产生同等于 : 的免疫原性效果 而增加的另一个谱系的乙型流感病毒疫苗株也能产生良好的免疫原性效果 因此 9 可以避免因 : 制备中发生乙型流感疫苗株谱系错配所带来的预防效果较差的问题 所以在成人中推广接种 9 将更有利于乙型流感的预防控制 本次 ; 分析显示 相比于 : 含 /0 * + 9 的注射部位疼痛发生率略高 澳大利亚在 4 年流感流行季开展的 9 上市后不良反应监测结果发现 9 接种部位疼痛发生率为 )35 略高于 : 的 )5 我们推断 9 和 : 含 /0* + 接种部位疼痛发生率差异主要是 注 9 6 四价流感病毒灭活疫苗 : 6 三价流感病毒灭活疫苗 左 6 2( 和 2 ( 右 6/0 " 和 /0* + 岁以上人群接种 9 和 : 后抗体保护率差异 ; 分析
国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" # $% &' () 由于 * 的制备过程是在, 含 /01 的基本抗原上再增加 份另一谱系的乙型流感疫苗株抗原 即原来每 ) 中. 种血凝集抗原总量 增至 种血凝集抗原总量 2 抗原总量的增 3 4 加有可能引起接种部位疼痛发生率的增高 然而 本研究发现接种 * 和, 含 /0 " 后接种部位疼痛发生率无显著性差异 且 * 的全身反应 如头痛 肌痛和疲倦等 发生率也未高于, 可认 为 * 的安全性较好 本次 分析所纳入的文献均为质量较高的随机对照试验 这也加强了 分析结果的准确性和稳定性 纳入文献报告的数据之间存在的异质性可能是由于受试对象的年龄 研究地区 不同流行季节 受试对象接种前不同的暴露经历 疫苗接种或感染 不同的疫苗生产企业等因素的影响造成的 注 * + 四价流感病毒灭活疫苗, + 三价流感病毒灭活疫苗 左 + -( 和 -.( 右 +/0 " 和 /01 岁以上人群接种 * 和, 后抗体阳转率差异 分析 注 * + 四价流感病毒灭活疫苗, + 三价流感病毒灭活疫苗 岁以上人群接种 * 和, 后 内不良反应发生率差异 分析
6 国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" # $% &' () 注 * + 四价流感病毒灭活疫苗, + 三价流感病毒灭活疫苗 - 岁以上人群接种 * 和, 后 内接种部位疼痛发生率差异. 分析 综上 - 岁以上成人接种 * 不仅可以产生与, 相似的免疫效果和安全性 而且可以对, 未包含的乙型流感疫苗株谱系产生较好免疫效果 因此在 - 岁以上人群中推广接种 * 可以有效降低流感 特别是乙型流感的发病率和死亡率 参考文献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收稿日期 3 8 35