596 北 京 中 医 药 大 学 学 报 第 39 卷 P=0.002)intermsoftheoveralefect(reliefofsymptomsandimprovementofheartrate),butthere werenostatisticdiferencebetweenusinga

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1 第3 9卷第 7期 6年 7月 北京中医药大学学报 V 3 9 N 7 J u 6 J u B gu T C M 595 临床研究 参附注射液治疗缓慢性心律失常的有效性和安全性研究 分析 随机对照试验的系统评价和 M 章轶立 贾敏 谢雁鸣 廖星 3 王凤姣4 中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 7 中国中医科学院西苑医院 3中国中医科学院博士后流动站 4北京中医药大学第三附属医院 摘要 目的 评价参附注射液治疗缓慢性心律失常的有效性及安全性 方法 计算机检索中国期 刊全文数据库 万方数据库 中文科技期刊数据库 中国生物医学数据库 M EMb C T g 筛选出参附注射液治疗缓慢性心律失常的随机对照试验 用 C 协作网评价偏倚 风险工具对纳入研究进行质量评价 R M 5 3软件进行 M 分析 结果 共收集参附注射液治 疗缓慢性心律失常文献 99篇 经过初筛和严格评价 纳入 3个研究 共 978例 纳入文献质量普遍 偏低 除一项研究为 C级外 其他文献质量级别均为 B级 总体疗效 临床症状或心率改善 方面 参附注射液优于阿托品 RR 7 95 CI 9 48 P 参附注射液联合阿托品较阿 托品单用无统计学差异 RR 84 95 CI 7 3 97 P 3 参附注射液与极化液对比 可 以更好改善临床症状 RR 5 9 5 CI 4 67 P 在心率改善方面无明显差异 RR 57 95 CI 3 P 6 有 4个研究报道了不良反应的发生 主要表现为口干舌燥 等 结论 鉴于目前的研究质量较低 尚不能肯定参附注射液在治疗缓慢性心律失常中的疗效 今 后需更多高质量的研究以证实其疗效 关键词 参附注射液 缓慢性心律失常 系统评价 循证医学 中图分类号 R3 3 96 9 6 5 7 6 7 4 E S u gb m ww m m 3 4 ZHANGY J I AM XI EY m g LI AOX g WANGF g I u B R C M C A m C M S B g 7 X u H p C A m C M S 3P R S C A m C M S 4TT A H p B gu C M Ab Ob T u S u m b M R m RCT S u gb w W gd b VI PD b CBM PubM EMb C m CNKI b T g C H b kw u m g qu w u g R M 5 3S w R u 3 g9 7 8p w u T m g qu w w m u w u B u w C u w b p RR 7 9 5 CI 9 48 M w S 章轶立 男 在读硕士生 通信作者 廖星 女 博士 教授 硕士生导师 研究方向 中医临床疗效评价 中央级公益性科研院所基本业务费项目 N Z 4 6 N PY 3 3 4年第七批博士后特别资助 N 4T7

2 596 北 京 中 医 药 大 学 学 报 第 39 卷 P=0.002)intermsoftheoveralefect(reliefofsymptomsandimprovementofheartrate),butthere werenostatisticdiferencebetweenusingatropinealoneandusingshenfuinjectionandatropinetogether (RR=0.84,95%CI0.73~0.97,P=0.30).ComparedwithShenfuinjectioninpolarizedsolution, Shenfuinjectioncanimprovetheclinicalsymptomsbeter(RR=0.52,95%CI0.40~0.67,P=0.01), buttherewasnodiferenceintheheartrateincrease(rr=0.57,95% CI0.32~1.20,P=0.06). Safety:Adversereactionswerereportedinfourstudies,withdrymouthbeingthemostcommonone. Conclusion Inviewofthequalityofthecurentresearch,theeficacyoftreatingbradycardiawithShen fuinjectioncannotbeensured.inthefuture,highqualitystudiesareneededtoconfirm theeficacyof Shenfuinjection. Keywords:Shenfuinjection;bradycardia;systematicreview;evidence basedmedicine 缓 慢 性 心 律 失 常 (bradycardia) 是 以 心 率 减 慢 为 特 征 的 疾 病, 美 国 心 脏 病 学 会 (AmericanHeartAso ciation,aha) 规 定 成 人 心 率 低 于 60 次 /min 即 为 缓 慢 性 心 律 失 常, 临 床 常 见 的 类 型 为 结 综 合 [1] 征 房 室 传 导 阻 滞 等, 主 要 表 现 为 乏 力 症 状 性 低 血 压 心 悸 胸 闷 及 脑 供 血 不 足 所 致 的 头 晕 头 痛 黑 等 [2], 重 者 表 现 为 晕 厥 即 阿 - 斯 综 合 征, 甚 至 猝 死 根 据 2013 中 国 心 律 失 常 紧 急 处 理 专 家 共 识, 该 病 治 疗 主 要 分 为 药 物 及 起 搏 器 治 疗 药 物 治 疗 首 选 阿 托 品, 阿 托 品 无 效 或 不 适 用 者, 临 床 常 用 的 药 物 有 异 丙 肾 上 腺 素 麻 黄 素 氨 茶 碱 [3] 此 外, 研 究 表 [4] 明 极 化 液 可 改 善 心 律 失 常, 其 是 一 种 胰 岛 素 葡 萄 糖 以 及 钾 离 子 的 混 合 制 剂, 属 于 代 谢 调 节 治 疗 的 药 物 缓 慢 性 心 律 失 常 在 中 医 学 中 可 归 属 于 心 悸 病, 中 医 学 认 为 此 病 为 本 虚 之 证, 心 脾 肾 三 脏 阳 气 不 足, 阴 寒 内 盛, 致 痰 瘀 等 病 理 产 物 产 生, 临 床 治 疗 上 多 以 温 阳 驱 寒 养 心 益 气 为 大 法 [5] 参 附 注 射 液 由 来 自 妇 人 良 方 大 全 的 参 附 汤 经 现 代 工 艺 提 取 加 工 而 成, 药 品 说 明 书 中 记 载 该 药 具 有 益 气 回 阳 救 脱 的 功 效, 主 要 用 于 治 疗 各 型 休 克 心 脏 疾 病 ( 充 血 性 心 力 衰 竭 心 律 失 常 结 综 合 征 房 室 传 导 阻 滞 心 肌 炎 心 肌 梗 死 冠 心 病 肺 心 病 ) 血 液 疾 病 等, 且 在 临 床 运 用 及 文 献 报 道 中, 与 说 明 书 中 适 应 症 也 基 本 一 致 [6] 值 得 注 意 的 是, 目 前 临 床 治 疗 该 病, 常 规 西 药 虽 可 在 短 期 内 提 高 心 率, 但 存 在 明 显 副 作 用, 如 口 干 便 秘 及 排 尿 困 难 等 ; 起 搏 器 治 疗 虽 为 目 前 最 有 效 的 治 疗 方 法, 但 尚 存 在 适 应 症 少 价 格 昂 贵 等 缺 陷, 且 治 疗 早 期 及 后 期 可 能 出 现 严 重 并 发 症, 如 心 室 穿 孔 心 包 填 塞 围 手 术 期 感 染 脉 冲 发 生 器 和 电 极 系 统 的 功 能 障 碍 等 [7] 临 床 研 究 显 示, 参 附 注 射 液 在 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 方 面 取 得 满 意 疗 效 [8], 无 明 显 毒 副 作 用 方 中 人 参 能 大 补 元 气, 改 善 缺 血 心 肌 的 合 成 代 谢, 减 少 心 肌 耗 氧 量, 提 高 耐 缺 氧 能 力 和 心 排 血 量 [9], 附 子 有 强 心 作 用, 其 强 心 成 分 去 甲 乌 药 碱 和 去 甲 猪 毛 菜 碱 能 增 强 心 肌 收 缩, 且 无 洋 地 黄 类 药 物 对 心 脏 传 导 系 统 的 抑 制 作 用 [10], 对 于 减 少 治 疗 后 的 毒 副 作 用 及 提 高 疗 效 有 一 定 意 义 目 前, 国 内 外 尚 无 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 的 系 统 评 价, 本 研 究 旨 在 系 统 评 价 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 的 有 效 性 及 安 全 性, 为 临 床 实 践 提 供 循 证 依 据 1 资 料 和 方 法 1.1 纳 入 标 准 设 计 类 型 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 的 随 机 对 照 试 验 研 究 对 象 无 论 文 献 中 是 否 列 出 具 体 诊 断 标 准, 只 要 明 确 提 及 确 诊 为 缓 慢 性 心 律 失 常 的 患 者, 患 者 心 率 <60 次 /min, 且 心 电 图 符 合 各 种 类 型 缓 慢 性 心 律 失 常 的 心 电 图 特 点 干 预 措 施 参 附 注 射 液 与 常 规 疗 法 西 药 其 他 中 药 比 较 ; 参 附 注 射 液 联 合 西 药 与 同 种 西 药 比 较 常 规 疗 法 为 抗 凝 扩 血 管 及 原 发 病 治 疗 等, 但 未 使 用 抗 心 律 失 常 药 物 结 局 指 标 主 要 结 局 指 标 : 缓 慢 性 心 律 失 常 临 床 症 状 及 心 率 改 善 的 有 效 率 ( 显 效 有 效 均 视 为 有 效, 治 疗 后 症 状 改 善, 心 率 55~60 次 /min, 或 比 治 疗 前 提 高 5~9 次 /min [11] ); 次 要 结 局 指 标 : 不 良 反 应 发 生 情 况 1.2 排 除 标 准 1 研 究 对 象 以 中 医 病 名 作 为 诊 断, 涵 盖 了 本 病 和 其 他 西 医 疾 病 ;2 研 究 的 对 照 设 计 体 现 参 附 注 射

3 第 7期 章轶立等 参附注射液治疗缓慢性心律失常的有效性和安全性研究 597 随机对照试验的系统评价和 M 分析 液联合他药的综合疗效非体现参附疗效者 ③ 观察 参附注射液不同剂量下临床疗效的研究 ④ 无法获 检验 若 I 5 认为统计性同质性好 采用固定 5 说明统计学异质性较大 首 效应模型 若 I 取缓慢性心律失常有效人数者 ⑤ 重复文献以及研 究数据有误 不全者 ⑥无法获取全文者 先进行敏感性分析 找出异质性原因 在临床和方法 学异质性不大的情况下再用随机效应模型 若研究 3 检索策略 分析 则进行描述性分析 若某结局 不适合做 M 计算机检索中国期刊全文数据库 CNKI 万 指标所纳入的文献 篇 用漏斗图分析是否存在 方数据库 W gd 中 文 科 技 期 刊 数 据 库 发表偏倚 VI P 中 国 生 物 医 学 数 据 库 CBM M 结果 EMb C T g 所有数据库文献的检索 文献检索结果 均从其建库日期到 4年 月 为避免漏检 英 通过阅读题录信息 共检出 99篇文献 经 N 文 检 索 词 仅 用 u m Ex p NE 文献管理软件及人工查重后剩余 35篇 中文检索 词 仅 用 参 附 随 机 根 据 数 据 文献 阅读摘要后排除 9篇文献为 3篇非参附注 库的 各 自 特 征 进 行 主 题 词 联 合 自 由 词 的 综 合 射液 篇非临床试验报告 3篇参附不同剂量下治 检索 疗效果比较 篇无心律失常指标 篇会议论文 4 文献筛选 资料提取与方法学质量评价 通过阅读全文共删除 3篇文献 其中 6篇研究对象 鉴于缓慢性心律失常的临床分型较多 且发表 篇非 RCT试验 5篇研究数据有误 篇结局 不符 的文献病名不统一 为了能够查全该方面的文献 采 指标 不 符 共 有 3 篇 文 献 完 全 符 合 纳 入 标 取上述关键词进行检索 然后通过初检阅读题名的 准 4 具体筛选流程见图 方式筛选出参附注射液治疗缓慢性心律失常的文 献 再通过阅读摘要及全文筛选出完全符合纳入标 准的文献 由 人独立进行并核对文献的筛选 资 料的提取和质量的评价 文献筛选时记录排除文献 的原因 资料提取时制定 文献资料信息提取表 资料提取内容包括研究者 研究类型 患者年龄及性 别 诊断标准 试验组及对照组患者病例数 组干 预措施 疗效标准 测量指标 不良反应等 对文献进 行质量评价时采用 C 协作网评价偏倚风险 工具 包括 随 机 序 列 产 生 随 机 分 配 隐 藏 实 施 者 和受试者 双 盲 结 局 评 估 中 的 盲 法 数 据 完 整 性 选择性结果 其他偏倚 7个条目 各条目评估程度 分为低偏倚风险 A 高偏倚风险 C 和不确定是 否存在偏倚 B 3个 等 级 研 究 各 项 评 价 均 满 足 A的 表明该研究发生相应偏倚的风险很低 为 A 级研究 有 个或 个以上评价项目为 B 并且没 有 C的研究 表明有发生相应偏倚的中度风险 为 B级研究 有 个 或 个 以 上 评 价 项 目 为 C的 研 究 表明 有 发 生 相 应 偏 倚 的 高 度 风 险 为 C级 研 图 文献筛选过程及结果 究 人意见不统一 时 讨 论 解 决 无 法 解 决 时 请 F g F w u g 教第三方 p u u 5 统计方法 由于本研究报告采用的结局指标均为二分类变 纳入研究质量评价结果 量 因此采用 R M 5 3软件进行统计分析时 采 采用 C 协作网评价偏倚风险工具对纳 用相对危险度 k RR 以 9 5 可信区间 入研究进行质量评价 包括随机序列产生 随机分配 CI 表示 异质性检验 使 用 Q 隐藏 实施者和受试者双盲 结局评估中的盲法 数

4 598 北京中医药大学学报 第 3 9卷 据完整性 选择性结果 其他偏倚 7部分 具体为 的临床研究 随机序列产生方面 有 篇文献仅简单提及为随 疗效判定标准方面 4个临床试验 6 8 9 遵 机 具体随机方法未做 说 明 3项 研 究 9 指 出 照 中药新药临床研究指导原则 的标准 个临床 3篇文献均 为随机数字表法 随机分配隐藏方面 研究 5 7 3 按照 常见心律失常严重程度及疗 未提及 实施者和受试者双盲方面 仅 项研究 4 效参考标准 另有 3个临床试验 3 4 有具体的 提及为单盲 其他研究均未阐述 结局评估中的盲 疗效标准分级 但未提及参照的标准来源 个临 法方面 3项研究均未提及 数据完整性与选择性 床试验 4 未对疗效标准作说明 结果报道方 面 鉴 于 所 有 纳 入 研 究 均 未 提 及 前 期 观察指标方面 9个临床试验 5 9 3 主要 研究方案 故 无 法 获 知 其 数 据 及 结 果 报 告 是 否 完 观察总体疗效 个临床研究 3 4 观察症状缓解的 整 其他偏 倚 方 面 所 有 纳 入 研 究 均 未 提 及 故 除 有效例数 心率改善的有效例数 其他亦有观察用 一项研 究 4 为 C级 外 其 他 文 献 质 量 级 别 均 为 药前后症状缓解时间及心率标准差等 不良反应方面 3项研究 4 7 4 报道研究中无 B级 不良反应的发生 6个临床试验 3 5 8 3 均未提 3 纳入研究的一般情况 7项研究 5 7 8 4 因干预 措 施 结 局 指 标等因素不符 仅作单个描述性分析 共涉及总病例 及不良反应 4项临床研究 6 9 报道了不良反 应的发生情况 479例 其中试验组 4 例 对照组 3 8例 试验组 随访方面 6项研究均未报道随访情况 最小样本量 例 最大样本量 4例 对照组最小样 具体内容见表 4 治疗效果评价 本量 例 最大样本量 4 6例 其余 6项研究 3 4 6 9 3 可进行 M 分析 4 总体疗效分析 74例 对照组为 总病例数为 499例 其中试验组为 参附注射液对比阿托品 5例 试验组最小样本量 3例 最大样本量 8 有 4项研究 6 9 3 符合 但异质性分析示同 例 对照组最小样本量 例 最大样本量 6 例 用药剂量方面 参附注射液的说明书为 质性较差 I 7 9 敏感性分析后因 项临床试 验 3 研究用药为一次性用药 项研究有 6周的用 ml 除 个临床试验 3 未做说明外 其他 5项 药疗 程 故 排 除 剩 余 项 研 究 同 质 性 好 I 研究 均 是 按 照 说 明 书 推 荐 剂 量 用 药 其 中 3 可进行 M 分析 共 5例患者 结果显示 3 4 ml 5 ml 8 ml 项 的 各 项 6 ml的 6 9 9 48 P 表明在总体疗效方面 参 疗程方面 大部分为 4 另有用药时间为 6 周 组对 比 有 显 著 统 计 学 差 异 RR 7 95 CI 6 及术中发生缓慢性心律失常时一次性用药 附注射液组优于阿托品组 见图 3 图 参附注射液对比阿托品总体疗效的 M 分析 F g M p u S ui p 参附注射液联合阿托品对比阿托品 95 CI 8 4 75 P 3 表明在总体疗 6 3 效方面 尚不能判断参附注射液联合阿托品是否优 纳入 项研究 共 3 8例患者 进行异质 性分析后显示有明显异质性 I 74 选用随机 效应模型 结果显示 组差异无统计学意义 RR 于单纯阿托品治疗 见图 3

5 第 7 期 章 轶 立 等 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 的 有 效 性 和 安 全 性 研 究 : 随 机 对 照 试 验 的 系 统 评 价 和 Meta 分 析 599 表 1 纳 入 研 究 一 般 信 息 Table1 Characteristicsofincludedstudies 研 究 者 Researcher 疾 病 名 称 Disease 基 线 Baseline 诊 断 标 准 Diagnosis criteria 样 本 量 Sample size (E/C) 性 别 Gender (M/F) 平 均 年 龄 Average age (E/C) 用 药 方 法 Intervention&administration 试 验 组 Experimentgroup 对 照 组 Controlgroup 疗 程 Duration 总 体 疗 效 Efectivenes 症 状 改 善 Symptom relief 心 率 改 善 Improvement ofheart rate 药 品 不 良 反 应 / 事 件 ADR/ADE Experiment group Control group 祝 红 明 [12] 结 综 合 征 ; 房 室 传 导 阻 滞 未 提 及 未 提 及 35/32 41/26 总 体 56 参 附 50mL; 治 疗 原 发 病 复 方 丹 参 30mL; 治 疗 原 发 病 15d 有 无 无 未 提 及 未 提 及 韩 莉 莉 [13] 结 综 合 征 均 衡 未 提 及 23/22 26/ / 73.7 参 附 极 化 液 ( 氯 化 钾 胰 岛 素 葡 萄 糖 ) 14d 无 有 有 未 提 及 未 提 及 陈 协 兴 [14] 结 综 合 征 未 提 及 未 提 及 63/62 77/58 45/46 参 附 50mL; 常 规 治 疗 极 化 液 ( 胰 岛 素 氯 化 钾 葡 萄 糖 ) 14d 无 有 有 0 0 刘 国 华 [15] 房 室 传 导 阻 滞 均 衡 未 提 及 32/30 42/20 总 体 46 参 附 50mL; 异 丙 肾 上 腺 素 或 阿 托 品 异 丙 肾 上 腺 素 或 阿 托 品 未 提 及 有 无 无 未 提 及 未 提 及 缪 英 年 [16] 结 综 合 征 均 衡 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 30/26 35/ / 58.3 参 附 60mL; 阿 托 品 ; 抗 病 因 治 疗 阿 托 品 ; 抗 病 因 治 疗 6 周 有 无 无 例 数 不 明 例 数 不 明 苏 大 宇 [17] 结 综 合 征 ; 房 室 传 导 阻 滞 未 提 及 未 提 及 32/30 29/ / 65.2 参 附 60mL; 扩 血 管 抗 凝 治 疗 常 规 治 疗 ; 扩 血 管 抗 凝 治 疗 3~4 周 有 无 无 0 0 刘 素 梅 [18] 结 综 合 征 均 衡 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 42/46 56/ / 参 附 40mL 山 莨 菪 碱 14d 有 无 无 0 0 王 胜 林 [19] NR 均 衡 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 30/30 33/ / 参 附 60mL; 病 因 治 疗 ; 减 慢 心 率, 纠 正 电 解 质 紊 乱 等 阿 托 品 ; 病 因 治 疗 ; 减 慢 心 率, 纠 正 电 解 质 紊 乱 等 14d 有 无 无 1 例 7 例

6 600 北 京 中 医 药 大 学 学 报 第 39 卷 续 表 研 究 者 Researcher 疾 病 名 称 Disease 基 线 Baseline 诊 断 标 准 Diagnosis criteria 样 本 量 Sample size (E/C) 性 别 Gender (M/F) 平 均 年 龄 Average age (E/C) 赵 立 志 [20] 结 综 合 征 ; 房 室 传 导 阻 滞 均 衡 未 提 及 40/40 39/41 总 体 52 田 俊 [21] 结 综 合 征 ; 房 室 传 导 阻 滞 均 衡 未 提 及 40/40 51/ / 68.4 李 爱 杰 [22] 未 提 及 均 衡 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 47/45 56/ / 46.2 刘 德 生 [23] 结 综 合 征 未 提 及 常 见 心 律 失 常 严 重 程 度 及 疗 效 参 考 标 准 42/39/ 40 72/49 未 提 及 张 优 惕 [24] 未 提 及 均 衡 未 提 及 20/20 23/ / 注 :E 试 验 组 ;C 对 照 组 ;M 男 性 ;F 女 性 Note:Eexperimentalgroup;Ccontrolgroup;M male;ffemale. 用 药 方 法 Intervention&administration 试 验 组 Experimentgroup 对 照 组 Controlgroup 疗 程 Duration 总 体 疗 效 Efectivenes 症 状 改 善 Symptom relief 心 率 改 善 Improvement ofheart rate 药 品 不 良 反 应 / 事 件 ADR/ADE Experiment group Control group 参 附 50mL; 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 利 尿 剂 洋 地 黄 类 药 物 常 规 治 疗 ; 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 利 尿 剂 洋 地 黄 类 药 物 14d 无 有 有 未 提 及 未 提 及 参 附 60mL; 病 因 治 疗 ; 抗 高 血 压 促 代 谢 等 阿 托 品 ; 病 因 治 疗 ; 抗 高 血 压 促 代 谢 等 14d 无 有 无 0 11 例 参 附 80mL; 降 压 改 善 心 功 能 治 疗 阿 托 品 ; 降 压 改 善 心 功 能 治 疗 28d 有 无 无 3 例 15 例 参 附 30mL; 阿 托 品 ; 或 参 附 50mL 阿 托 品 未 提 及 有 无 无 未 提 及 未 提 及 参 附 100mL; 溶 栓 治 疗 常 规 治 疗, 包 括 吸 氧 镇 痛 阿 司 匹 林 氯 吡 格 雷 低 分 子 肝 素 钙 阿 托 伐 他 汀 扩 张 冠 脉 等 14d 无 无 无 0 0

7 章轶立等 参附注射液治疗缓慢性心律失常的有效性和安全性研究 第 7期 随机对照试验的系统评价和 M 分析 6 图 3 参附注射液联合阿托品对比阿托品总体疗效的 M 分析 F g 3 M p u S ui mb w p p 另有 4项研究亦是观察总体疗效 但鉴于干预 验组在常规治疗基础上加用参附注射液 研究显示 分析 故做描述性分析 在 措施不同 不能做 M 5 说明加用参 两组差异有统计学意义 P M 描述性分析中 对研究提供的原始数据进行 R 附注射液疗效可能优于单纯常规治疗 参附注射液 软件分析 得出相应的 P值 从而判定该项研究组 与山莨菪碱对比治疗病态窦房结综合征的临床研 间有无显著统计学差异 一项研究 显示参附试 究 8 结 果 显 示 组 差 异 有 统 计 学 意 义 P 验组与复方丹参对照组相比 两组总有效率比较有 4 说明参附注射液疗效可能优于山莨菪碱 显著性差异 一项抢救重度房室传导阻滞的临床研 4 症状缓解 究 5 显示 在试验组及对照组均采用异丙肾上腺素 纳入 项研究 3 4 共 7例患者 异质性分 或口服阿托品治疗基础上 试验组加用参附注射液 66 采用随机效应模 析显示有明显异质性 I 5 但本 结果显示 组差异有统计学意义 P 型 结果显示参附注射液组与极化液组比较 组 M 软件分 系统评价分别对两项研究数据进行 R 7 95 CI 4 有显 著 统 计 学 差 异 RR 7 析后 得出 P值分别为 6 9 认为以上两项研 73 P 表明在症状缓解方面 参附注射 究无显著统计学差异 在参附注射液治疗缓慢性心 液优于极化液 见图 4 律失常的临床研究 7 中 对照组采用常规治疗 试 图 4 参附注射液对比极化液症状缓解的 M 分析 F g 4 M mp m S ui p u 计学 意 义 RR 75 95 CI 98 3 3 P 4 3 心率改善 纳入 项研究 3 4 共 7例患者 异质性分 析显示有明显异质性 I 8 4 采用随机效应模 6 表明在心率改善方面 尚不能判断参附注射 液是否优于极化液 见图 5 型 参附注射液组与极化液组比较 两组差异无统 图 5 参附注射液对比极化液心率改善的 M 分析 F g 5 M mp m S ui p u

8 602 北 京 中 医 药 大 学 学 报 第 39 卷 在 治 疗 慢 性 心 力 衰 竭 合 并 缓 慢 性 心 律 失 常 患 者 的 临 床 研 究 中 [20], 对 照 组 采 用 常 规 心 力 衰 竭 方 法 如 利 尿 剂 洋 地 黄 等 治 疗, 试 验 组 在 此 基 础 上 加 用 参 附 注 射 液, 结 果 显 示 2 组 差 异 有 统 计 学 意 义 (P= 0.01), 说 明 在 心 率 改 善 方 面, 加 用 参 附 注 射 液 可 能 优 于 常 规 治 疗 在 参 附 注 射 液 治 疗 老 年 缓 慢 性 心 律 [21] 失 常 临 床 疗 效 观 察 中, 对 照 组 采 用 阿 托 品 静 滴 治 疗, 试 验 组 采 用 参 附 注 射 液 治 疗, 结 果 显 示 两 组 差 异 有 统 计 学 意 义 (P=0.04), 说 明 在 心 率 改 善 方 面 参 附 注 射 液 可 能 优 于 阿 托 品 治 疗 2.5 不 良 反 应 / 不 良 事 件 [12,13,15,18,20,23] 在 纳 入 的 13 项 研 究 中,6 项 研 究 未 提 及 不 良 反 应 / 不 良 事 件 的 发 生 情 况,3 项 研 [14,17,24] [16,19,21,22] 究 指 出 未 发 生 不 良 反 应,4 个 研 究 报 道 了 不 良 反 应 的 发 生, 此 4 篇 文 献 未 明 确 描 述 因 果 关 系 的 判 定, 只 将 不 适 症 状 归 属 于 不 良 反 应 其 [19] 中 3 项 研 究 为 参 附 注 射 液 对 比 阿 托 品,1 项 研 究 指 出 使 用 参 附 注 射 液 后 1 例 患 者 出 现 口 干 不 适, 嘱 其 饮 水 缓 解, 阿 托 品 对 照 组 7 例 患 者 发 生 不 同 程 度 的 口 干 视 力 障 碍 心 动 过 速 及 皮 肤 潮 红 等, 患 者 不 [22] 适 感 较 强 烈 ;1 项 研 究 报 道 参 附 组 3 例 患 者 出 现 口 干 舌 燥, 阿 托 品 对 照 组 患 者 有 5 例 口 干 舌 燥 5 例 面 红 燥 热 4 例 心 动 过 速 1 例 排 尿 困 难, 未 说 明 有 无 [21] 不 良 反 应 的 处 理 ;1 项 研 究 指 出 参 附 组 无 不 良 反 应, 阿 托 品 对 照 组 有 10 例 发 生 不 同 程 度 的 口 干 心 动 过 速 皮 肤 潮 红, 并 有 1 例 出 现 尿 潴 留, 未 指 出 处 [16] 理 及 缓 解 方 式 在 参 附 联 合 阿 托 品 的 研 究 中 指 出 试 验 组 联 合 用 药 出 现 了 口 干 不 适 的 不 良 反 应, 但 较 单 用 阿 托 品 的 对 照 组 症 状 为 轻, 未 报 道 不 良 反 应 的 例 数, 停 药 2 天 后 症 状 消 失, 鉴 于 使 用 阿 托 品 亦 会 出 现 口 干 不 良 反 应, 故 无 法 说 明 为 何 种 药 物 所 致 2.6 发 表 偏 倚 鉴 于 本 系 统 评 价 纳 入 Meta 分 析 的 共 6 项 研 究, 分 配 到 单 一 指 标 上 数 目 较 少, 不 宜 做 发 表 偏 倚 漏 斗 图, 但 需 指 出 本 系 统 评 价 存 在 发 表 偏 倚 的 可 能 性 非 常 大 3 讨 论 方 法 学 方 面, 对 文 献 进 行 质 量 评 价 时 采 用 Co chrane 协 作 网 评 价 偏 倚 风 险 工 具 纳 入 的 13 项 临 床 试 验, 随 机 序 列 产 生 方 面 3 篇 文 献 提 及 为 随 机 数 字 表 法, 剩 余 10 篇 文 献 仅 指 出 为 随 机, 未 说 明 具 体 方 法 随 机 化 方 法 包 括 简 单 随 机 法 区 组 随 机 法 及 分 层 随 机 法 随 机 数 字 表 法 为 简 单 随 机 法, 可 以 简 化 抽 样 的 繁 琐 程 序, 但 不 适 用 于 大 样 本 情 况 临 床 试 验 中 随 机 化 有 利 于 提 高 2 组 资 料 的 可 比 性, 避 免 造 成 偏 倚, 使 研 究 结 论 更 加 可 靠 随 机 分 配 隐 藏 方 面, 其 实 施 方 法 包 括 信 封 法 中 央 随 机 系 统 等,13 项 临 床 研 究 均 未 提 及 有 无 隐 藏 及 隐 藏 方 法, 需 要 指 出 未 进 行 隐 藏 或 隐 藏 不 完 善 试 验 常 常 会 扩 大 治 疗 效 果, 故 在 今 后 研 究 需 要 引 起 注 意 盲 法 的 实 施 可 以 控 制 和 减 少 测 量 偏 倚 [25], 客 观 评 价 治 疗 效 应, 但 本 系 统 评 价 纳 入 的 临 床 研 究 仅 1 篇 提 及 使 用 单 盲, 鉴 于 盲 法 质 量 会 直 接 影 响 研 究 结 果 的 准 确 性, 建 议 今 后 研 究 要 注 意 盲 法 的 使 用 数 据 的 完 整 性 选 择 性 结 果 报 道 方 面, 鉴 于 13 项 研 究 均 未 报 道 前 期 研 究 方 案, 故 无 法 得 知, 目 前 国 际 上 提 倡 进 行 临 床 试 验 的 方 案 注 册, 有 利 于 临 床 研 究 过 程 的 透 明 化, 以 及 治 理 控 制, 并 获 得 可 靠 的 研 究 结 果 [26] 诊 断 标 准 方 面, 本 系 统 评 价 纳 入 的 13 项 研 究 [14-16,18,22] 中, 仅 有 5 篇 明 确 提 及 具 体 诊 断 标 准 国 内 大 量 研 究 普 遍 存 在 研 究 报 告 不 规 范 问 题 虽 临 床 明 确 诊 断 某 种 疾 病, 但 报 告 时 未 严 格 按 照 CONSORT 报 告 标 准, 造 成 系 统 评 价 时 纳 入 的 各 项 研 究 很 难 统 一, 若 分 析 时 仅 据 此 就 剔 除 相 关 研 究, 会 造 成 样 本 量 干 预 措 施 种 类 结 局 指 标 种 类 等 相 关 有 用 信 息 丢 失, 导 致 系 统 评 价 证 据 不 足 ; 若 不 剔 除 此 类 文 献, 又 会 造 成 系 统 评 价 纳 入 研 究 质 量 参 差 不 齐 故 研 究 者 应 在 今 后 的 研 究 报 告 中, 注 意 诊 断 标 准 报 告 的 规 范 性 本 研 究 纳 入 的 对 照 组, 均 采 用 临 床 常 规 阳 性 药 物, 其 中 有 以 复 方 丹 参 注 射 液 为 对 照 的 一 项 研 究, 也 有 相 关 文 献 报 道 对 于 缓 慢 性 心 律 失 常 有 良 好 疗 效 [27] 在 症 状 缓 解 心 率 改 善 2 个 方 面, 结 果 显 示 总 体 疗 效 方 面 参 附 注 射 液 试 验 组 优 于 阿 托 品 对 照 组, 可 以 更 好 地 缓 解 心 悸 胸 闷 等 不 适 症 状 及 提 高 心 率 ; 在 阿 托 品 单 用 及 阿 托 品 联 合 参 附 注 射 液 对 照 研 究 中, 经 Meta 分 析 显 示 2 者 在 总 体 疗 效 方 面 无 统 计 学 差 异, 这 有 可 能 和 纳 入 分 析 的 试 验 样 本 量 过 少 有 关,2 项 研 究 共 有 138 例 症 状 缓 解 方 面 显 示 参 附 注 射 液 较 之 极 化 液 可 以 明 显 改 善 缓 慢 性 心 律 失 常 不 适 症 状 心 率 改 善 方 面, 参 附 注 射 液 治 疗 组 较 之 极 化 液 对 照 组 无 统 计 学 差 异, 尚 不 能 说 明 参 附 注 射 液 在 心 率 改 善 方 面 的 优 势, 一 方 面 这 有 可 能 和 纳 入 分 析 的 试 验 的 样 本 量 过 少 有 关, 另 一 方 面 患 者 病 情 轻 重 可 能 亦 是 影 响 因 素, 存 在 病 情 较 重 不 同 药 物 治 疗 效 果 无 差 异 的 可 能 对 于 无 法 进 行 Meta 分 析 者, 进 行 描 述 性 分 析 并 采 用 RevMan 软 件 对 研 究 提 供 的 原 始 数 据 进 行 再 分

9 第 7 期 章 轶 立 等 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 的 有 效 性 和 安 全 性 研 究 : 随 机 对 照 试 验 的 系 统 评 价 和 Meta 分 析 603 析 和 对 比 该 系 统 评 价 中 存 在 分 析 后 结 论 与 原 始 文 献 不 统 一 者, 怀 疑 与 原 始 文 献 数 据 真 实 性 或 统 计 分 析 不 恰 当 有 关 鉴 于 进 行 描 述 性 分 析 的 研 究 仅 是 对 单 个 研 究 的 分 析, 研 究 又 存 在 质 量 上 的 差 异, 因 此 描 述 性 分 析 结 果 不 能 提 供 充 足 的 临 床 证 据 需 要 指 出 的 是, 鉴 于 本 系 统 评 价 纳 入 的 文 献 质 量 较 低, 尚 不 能 肯 定 参 附 注 射 液 在 缓 慢 性 心 律 失 常 中 的 治 疗 作 用, 在 今 后 研 究 中 需 要 大 型 随 机 临 床 试 验 为 临 床 实 践 提 供 依 据 故 综 合 评 价 本 研 究 Meta 合 成 结 果, 虽 进 行 了 Meta 合 成, 但 因 合 并 的 原 始 研 究 数 量 较 少, 且 由 于 单 个 研 究 的 样 本 量 较 小 研 究 对 象 一 般 情 况 不 同 病 情 轻 重 程 度 不 同 具 体 干 预 时 的 疗 程 不 同 等 因 素, 导 致 研 究 间 异 质 性 较 大, 合 并 后 的 结 果 存 在 不 稳 定 性, 故 仅 供 临 床 参 考 不 良 反 应 是 本 系 统 评 价 关 注 的 次 要 结 局 指 标, 不 良 反 应 的 出 现 与 中 药 注 射 液 质 量 不 稳 定 非 中 医 辨 证 下 用 药 未 按 说 明 书 用 药 联 合 用 药 等 有 关 [28] 参 附 注 射 液 说 明 书 中 指 出, 在 使 用 过 程 中 可 能 出 现 以 下 不 良 反 应 : 心 动 过 速 过 敏 皮 疹 头 晕 头 痛 呃 逆 震 颤 呼 吸 困 难 恶 心 视 觉 异 常 肝 功 能 异 常 及 尿 潴 留 等 纳 入 的 13 项 研 究 未 报 道 上 述 不 良 反 应 的 出 现, 但 3 项 研 究 报 道 试 验 组 出 现 了 口 干 不 适 的 症 状, 经 停 药 或 简 单 处 理 后 不 适 感 消 失 发 生 不 良 反 应 的 临 床 研 究 均 为 说 明 书 规 定 范 围 内 用 药 剂 量, 考 虑 不 良 反 应 的 发 生 可 能 为 以 下 因 素 所 致 : 联 合 用 药 者 不 排 除 为 所 联 合 的 药 物 所 致 或 联 合 用 药 产 生 不 良 反 应 ; 非 中 医 辨 证 理 论 指 导 下 用 药 ; 非 临 床 常 规 用 药 疗 程, 说 明 书 虽 未 规 定 用 药 疗 程, 多 数 研 究 采 用 临 床 常 规 疗 程 14d, 发 生 不 良 反 应 的 临 床 研 究 有 用 药 4 周 及 6 周 者 因 此 临 床 医 生 在 使 用 中 药 注 射 液 过 程 中 要 注 意 在 说 明 书 及 中 医 理 论 辨 证 指 导 下 用 药, 这 样 有 利 于 避 免 和 减 少 不 良 反 应 的 产 生 此 外, 分 析 中 发 现, 研 究 中 所 报 道 的 不 良 反 应, 均 未 报 道 具 体 的 因 果 关 系 判 定 过 程, 很 难 确 定 是 否 为 真 实 不 良 反 应, 不 排 除 为 不 良 事 件 的 可 能, 故 建 议 临 床 研 究 明 确 区 分 不 良 反 应 与 不 良 事 件, 对 于 暂 时 无 法 明 确 判 定 的 应 加 以 说 明, 以 免 夸 大 药 物 的 不 良 反 应 [29], 影 响 药 品 安 全 性 评 价 和 整 体 疗 效 评 价 综 上, 鉴 于 本 研 究 中 纳 入 的 临 床 研 究 在 数 量 上 及 质 量 上 有 一 定 的 局 限 性, 使 本 研 究 存 在 以 下 不 足 : 缓 慢 性 心 律 失 常 的 中 医 临 床 研 究 数 量 较 少, 缺 乏 高 质 量 研 究, 纳 入 的 研 究 只 是 简 单 提 及 随 机 二 字, 对 于 分 配 盲 法 等 未 提 及, 使 文 献 质 量 较 低 ; 鉴 于 国 内 研 究 心 律 失 常 的 疗 效 指 标 缺 乏 客 观 性, 如 观 察 症 状 改 善 显 效 有 效 及 无 效 例 数, 此 分 级 缺 乏 客 观 疗 效 标 准, 使 本 系 统 评 价 的 研 究 结 果 缺 乏 说 服 力 因 此 在 今 后 的 临 床 研 究 中 需 要 注 意 : 设 计 完 全 符 合 标 准 的 RCT 试 验, 严 格 按 照 CONSORT 声 明 报 告, 严 格 做 好 随 机 分 组 分 配 隐 藏 及 盲 法 等, 以 提 高 文 献 质 量, 使 研 究 结 论 更 加 客 观 准 确 ; 采 用 客 观 化 国 际 通 用 疗 效 指 标, 利 于 被 国 际 认 可 参 考 文 献 : [1]SEILERJ.Treatmentofbradycardias whoneedsapace maker[j].therumsch,2014,71(2): [2]CASTELNUOVOE,STEINK,PITTM,PAYNEE,etal. Theefectivenesandcost efectivenesofdual chamber pacemakerscomparedwithsingle chamberpacemakersfor bradycardiaduetoatrioventricularblockorsicksinussyn drome:systematicreview andeconomicevaluation[j]. HealthTechnologyAsesment,2005,9(43): [3] 刘 周 英. 心 律 失 常 的 发 生 机 制 及 干 预 研 究 [D]. 北 京 : 北 京 协 和 医 学 院,2015. [4] 巴 里 亚 那 仁 汗, 马 丽 娜 艾 山 拜. 治 疗 急 性 心 肌 梗 死 应 用 极 化 液 的 疗 效 分 析 [J]. 中 西 医 结 合 心 血 管 病 杂 志,2015,3(10): [5] 马 丽 红, 焦 增 绵, 曲 家 珍. 中 医 辨 证 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 116 例 回 顾 性 分 析 [J]. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,2006,26 (7): [6] 杨 靖, 赵 若 琪, 谢 雁 鸣, 等. 基 于 HIS 真 实 世 界 的 参 附 注 射 液 临 床 实 效 研 究 [J]. 中 国 中 药 杂 志,2012,37(18): [7]HANS JOACHIM TRAPPE.CurentPacemakerandDefib rilatortherapy[j].dtscharzteblint,2011,108(21): [8] 李 爱 杰. 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 随 机 对 照 临 床 观 察 [J]. 实 用 中 医 内 科 杂 志,2012,26(11): [9] 赖 忠 民. 参 附 汤 对 慢 性 充 血 性 功 能 心 力 衰 竭 患 者 左 室 收 缩 功 能 的 影 响 [J]. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,1998,18 (11): [10] 徐 叔 云. 中 华 临 床 药 物 学 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2003: [11] 郑 筱 萸. 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 [M]. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社,2002: [12] 祝 红 明. 参 附 注 射 液 治 疗 心 动 过 缓 35 例 临 床 观 察 [J]. 天 津 中 医 药,2004,21(4): [13] 韩 莉 莉. 浅 谈 参 附 注 射 液 治 疗 结 综 合 征 45 例 近 期 疗 效 观 察 [J]. 中 国 保 健 营 养 ( 下 旬 刊 ),2014(5): [14] 陈 协 兴, 陈 建 华, 张 飞 龙, 等. 参 附 注 射 液 治 疗 结 综 合 征 的 疗 效 观 察 [J]. 中 国 药 房,2001,12(9):544

10 604 北 京 中 医 药 大 学 学 报 第 39 卷 [15] 刘 国 华, 曹 继 伟, 刘 德 芬, 等. 参 附 注 射 液 联 合 异 丙 肾 上 腺 素 抢 救 重 度 房 室 传 导 阻 滞 的 对 比 分 析 [J]. 中 国 中 医 急 症,2001,10(1): [16] 缪 英 年, 林 棉, 杨 楠, 等. 参 附 注 射 液 治 疗 病 窦 综 合 征 的 临 床 观 察 [J]. 中 药 药 理 与 临 床,2001,17(4): [17] 苏 大 宇, 李 大 鹏, 翁 志 远, 等. 参 附 注 射 液 治 疗 老 年 缓 慢 性 心 律 失 常 的 疗 效 [J]. 职 业 与 健 康,2006,22(6): [18] 刘 素 梅, 朱 国 英, 靳 文 军, 等. 参 附 注 射 液 治 疗 结 综 合 征 42 例 疗 效 观 察 [J]. 中 国 中 医 急 症,2010,19 (3): [19] 王 胜 林, 张 蕾, 董 耀 荣, 等. 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 30 例 [J]. 中 国 中 医 急 症,2011,20(10): [20] 赵 立 志, 冯 莉, 罗 钢, 等. 参 附 注 射 液 对 慢 性 心 力 衰 竭 合 并 缓 慢 性 心 律 失 常 患 者 的 疗 效 分 析 [J]. 西 部 医 学, 2012,24(3): [21] 田 俊, 邬 渊 敏, 吴 敏 雨, 等. 参 附 注 射 液 治 疗 老 年 缓 慢 性 心 律 失 常 临 床 疗 效 观 察 [J]. 中 国 民 族 民 间 医 药,2012, 21(7): [22] 李 爱 杰. 参 附 注 射 液 治 疗 缓 慢 性 心 律 失 常 随 机 对 照 临 床 观 察 [J]. 实 用 中 医 内 科 杂 志,2012,26(11): [23] 刘 德 生. 中 西 医 结 合 处 理 老 年 术 中 窦 性 心 动 过 缓 121 例 [J]. 四 川 中 医,2004,22(11): [24] 张 优 惕. 急 性 下 壁 心 肌 梗 死 合 并 缓 慢 性 心 律 失 常 的 临 床 研 究 [J]. 中 国 医 药 科 学,2014,4(5): [25] 闫 世 艳, 何 丽 云, 刘 保 延, 等. 如 何 保 持 中 医 盲 法 临 床 试 验 的 盲 态 [J]. 世 界 科 学 技 术 中 医 药 现 代 化,2014,16 (12): [26] 卢 鹏 飞, 廖 星, 谢 雁 鸣, 等. 建 立 中 医 药 临 床 试 验 注 册 技 术 规 范 的 必 要 性 与 可 行 性 探 讨 [J]. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,2015,35(1): [27] 章 伟 光. 增 损 炙 甘 草 汤 合 复 方 丹 参 注 射 液 治 疗 缓 慢 心 律 失 常 31 例 [J]. 中 医 杂 志,2002,43(2): [28] 李 秋, 宫 丽, 匡 建 华. 中 药 注 射 液 应 用 的 安 全 性 及 有 效 性 和 合 理 性 探 讨 [J]. 医 药 导 报,2013,32(8): [29] 卞 兆 祥, 商 洪 才, 吴 泰 相, 等. 中 药 注 射 剂 不 良 反 应 / 不 良 事 件 的 反 思 [J]. 中 国 循 证 医 学 杂 志,2010,10(2): ( 收 稿 日 期 : ) 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 声 明 北 京 中 医 药 大 学 学 报 加 人 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 声 明 北 京 中 医 药 大 学 学 报 已 入 编 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 为 此 郑 重 声 明 如 下 : 一 凡 在 北 京 中 药 大 学 学 报 发 表 的 文 章, 如 作 者 事 先 为 表 示 异 议, 则 相 应 地 被 编 入 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 免 收 作 者 版 面 费 二 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 免 费 向 作 者 提 供 引 文 率 统 计 资 料 作 者 可 通 过 所 在 单 位 设 立 的 中 国 学 术 期 刊 文 献 检 索 咨 询 站 查 询, 检 索 本 人 在 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 中 发 表 论 文 的 被 引 用 情 况 ; 如 本 单 位 未 设 立 文 献 检 索 咨 询 站, 作 者 可 直 接 向 清 华 大 学 总 站 ( 北 京 清 华 大 学 信 箱, 邮 编 :100084) 查 询 三 北 京 中 医 药 大 学 学 报 编 辑 部 所 付 稿 酬 已 包 含 刊 物 内 容 入 编 光 盘 版 的 报 酬 ; 对 于 人 编 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 的 文 章, 该 刊 编 辑 部 不 再 致 酬 四 凡 不 愿 被 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 转 载 文 章 的 作 者, 来 稿 时 务 请 声 明 北 京 中 医 药 大 学 学 报 编 辑 部

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