国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,, 成都生物制品研究所有限责任公司成都公司生产的乙型脑炎乙脑活疫苗是用乙脑病毒减毒株 11 接种原代地鼠肾细胞培养收获病毒液加入保护剂冻干而成随着疫苗行业的发展和乙脑活疫苗预认证的进行人们对疫苗生产!1" 过程和质量的一致性提

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矢之
7 years ago
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国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,, 论著乙型脑炎减毒活疫苗生产质量验证刘盛涛赵力郑庆纹周卫刘菊潘海龙房巍杨锣杨烨杨文杰姚亚夫罗勇摘要目的对乙型脑炎乙脑减毒活疫苗生产过程中使用的进行系统验证确保其配制过程和储存过程的一致性方法根据在生产中是否接触或进入产品确定验证主要针对种关键针对制备和储存过程中影响液体质量的变量建立工艺参数

1 国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,, 论著乙型脑炎减毒活疫苗生产质量验证刘盛涛赵力郑庆纹周卫刘菊潘海龙房巍杨锣杨烨杨文杰姚亚夫罗勇摘要目的对乙型脑炎乙脑减毒活疫苗生产过程中使用的进行系统验证确保其配制过程和储存过程的一致性方法根据在生产中是否接触或进入产品确定验证主要针对种关键针对制备和储存过程中影响液体质量的变量建立工艺参数并根据液体在生产中的用途建立能反映质量的标准通过系统性实验收集数据来证明液体制备和储存过程工艺参数的可行性结果在对种关键每种各次的混合均一性验证中每次个样品的相对标准差均 9 并且种液体每种各批在经过最长可能储存时间后样品检定结果均符合可接受标准结论验证证明了采用乙脑活疫苗关键的制备程序能配制出均一并符合工艺要求的液体且每种均能在规定的储存条件下在最长储存时间内维持质量稳定从而为质量安全性和有效性都符合中国药典及标准的乙脑活疫苗生产提供了保障关键词日本脑炎疫苗质量验证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作者单位成都生物制品研究所有限责任公司质量运营部刘盛涛赵力刘菊病毒性疫苗一室郑庆纹周卫房巍质量检定室潘海龙杨锣杨烨生产管理部杨文杰罗勇总经理办公室姚亚夫通信作者罗勇 $+!

2 国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,, 成都生物制品研究所有限责任公司成都公司生产的乙型脑炎乙脑活疫苗是用乙脑病毒减毒株 11 接种原代地鼠肾细胞培养收获病毒液加入保护剂冻干而成随着疫苗行业的发展和乙脑活疫苗预认证的进行人们对疫苗生产!1" 过程和质量的一致性提出了更高的要求乙脑活疫苗生产过程中使用的液体均由生产部门自行配制从风险评估的角度看由于配制批量大储存时间长配制和储存过程均存在风险因此能否配制出均匀一致的以及在整个储存期内维持的质量稳定都是疫苗生产中需要关注的问题成都公司结合最新行业规范和验证!1" 指南开展了乙脑活疫苗生产的质量验证工作包括配制均一性验证以及储存条件和储存时间验证材料与方法, 材料,, 原辅材料北京清大天一生物技术有限公司生产的欧氏干粉国药集团化学试剂有限公司生产的肌醇 1 生物素叶酸湖南尔康制药股份有限公司生产的吐温 1 蔗糖四川长征药业股份有限公司生产的维生素注射液庆大霉素注射液天津海光药业有限公司生产的氯化钠河北华晨药业有限公司生产的碳酸氢钠美国 - 公司生产的胰蛋白酶美国公司生产的水解乳蛋白美国 "&-$ 公司生产的最低必需培养基 // $))$/$.'/ 干粉奥地利 -*#%/ 公司生产的人血白蛋白德国 '5 公司生产的明胶和乳糖成都公司自制的注射用水原辅材料需同时符合中国药典和欧洲药典的标准,, 仪器设备称量用天平称重模块配液罐磁力搅拌车等计量器具需经过校验合格设备需经过确认,, 储存容器玻璃瓶使用前需进行清洗和灭菌清洗和灭菌程序需经过验证,, 储存环境 ; 冷库冷库孵室冷库和孵室均需经过校验和验证, 试验方法,, 质量验证范围乙脑活疫苗生产过程中使用的可分为两类一类是接触或进入产品的关键另一类是不直接接触产品的一般从风险评估的角度来看关键的质量和稳定性对疫苗的生产和质量有更高的风险因此乙脑活疫苗生产的质量验证仅针对关键这些液体包括原倍欧氏液倍欧氏液 9 胰蛋白酶溶液倍细胞培养液,9 氯化钠溶液倍溶液,9 碳酸氢钠溶液和冻干保护剂,, 配制均一性验证,,, 配制工艺参数在配制均一性验证前应识别和确定的配制工艺参数通过配制工艺的标准化来保证配制过程的一致性和可重复性配制工艺至少应对以下变量进行规定配制批量搅拌速度搅拌时间加溶质的顺序和时间间隔等,,, 样品检定方法在配制均一性验证中有两种样品检定方法溶质含量质量体积比! 和前一种方法适用于成分单一并且有现成含量检定方法的溶液如氯化钠溶液后一种方法适用于成分复杂且没有现成含量检定方法的溶液如倍细胞培养液倍溶液等,,, 验证方法每种的配制均一性验证都需要连续批次的成功实施为保证验证的代表性应在验证中采用混匀效果最差的参数如最大配制批量最低转速最短混匀时间等配制完成后在溶液的上中下三层不同部位进行采样每层采样至少个采样后及时对样品进行检测并对每次验证实施的检测结果计算相对标准偏差 %$($ ).%..$( * -* - 应 9 见表,, 储存条件和储存时间验证,,, 储存条件储存过程中可能影响质量的因素包括储存容器和密封方式装量除菌灭菌前存放时间储存温度以及最长储存时间等,,, 储存检定项目和可接受标准储存检定项目分为两类一类是每种均需进行的检定包括,9 氯化钠溶液除外和 *" 值冻干保护剂除外另一类是根据个别液体的特点制定的额外检定项目包括,9 氯化钠溶液的氯化钠含量检测内毒素检查以及 9 胰蛋白酶溶液的酶活力检查此外还需根据的用途和疫苗的生产工艺要求制定储存时间验证的合格标准,,, 验证方法每种的储存时间验证都需要连续批次的成功实施实施可同配制均一性验证一起进行在配制均一性验证采样完成

3 国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,, 后将按要求分装至不同的储存容器并按规定进行储存至少应在储存开始和结束时采样检测必要时还可以在储存过程中按照适宜的时间频率采样检测储存时间验证要求每批次在经过规定的最长储存时间之后仍能达到验证的可接受标准见表结果, 配制均一性验证乙脑活疫苗生产中种关键的混合均一性验证过程顺利结果均符合事先设立的验证可接受标准说明采用这些液体的配制工艺均能配制出均一的符合工艺要求的见表表配制均一性验证的关键参数和可接受标准配液罐容量温度配制参数批量转速 "3 搅拌时间 / 温度验证执行参数批量转速 "3 搅拌时间 / 可接受标准 * - )/50 9 原倍欧氏液室温,, 9 胰蛋白酶溶液室温,, 倍细胞培养液室温,,,9 氯化钠溶液,, 倍欧氏液室温,, 倍溶液室温,,,9 碳酸氢钠溶液室温,, 冻干保护剂,, 注转分钟氯化钠含量 9 最低必需培养基 * - 相对标准偏差表储存时间验证的关键参数和可接受标准验证执行参数装量规格储存温度除菌灭菌前储存种存放时间 # 期限原倍欧氏液月 9 胰蛋白酶溶液 ; 月倍细胞培养液月,9 氯化钠溶液. 倍欧氏液月倍溶液月,9 碳酸氢钠溶液月冻干保护剂. 均一无分层和沉淀颜色气味无异常可接受标准 )/50 *" 值阴性,,,, 阴性,,,,, - 阴性,, 注酶活力下降量 9 氯化钠含量 9 - 内毒素含量 / 最低必需培养基不适用表 6 配制均一性验证结果 )/50 * -9 )/50 * -9 )/50 * -9 原倍欧氏液,,,,,,,,, 9 胰蛋白酶溶液,,,,,,,,, 倍细胞培养液,,,,,,,,,,9 氯化钠溶液,,,,,,,,, 倍欧氏液,,,,,,,,, 倍溶液,,,,,,,,,,9 碳酸氢钠溶液,,,,,,,,, 冻干保护剂,,,,,,,,, 注氯化钠含量 9 最低必需培养基 * - 相对标准偏差

4 国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,,, 储存时间验证种的储存时间验证过程顺利结果均符合储存时间验证的可接受标准说明这些液体均能在各自的储存条件下在可能的最长储存时间内维持其质量稳定见表 6 讨论我们通过混合均一性验证和储存时间验证成功证明了乙脑活疫苗生产中使用的种关键配制过程和储存过程的一致性从而为乙脑活疫苗的生产和质量稳定奠定了良好基础然而由于时间等客观条件的制约我们仅在验证中关注了关键在经过最长储存期后关键项目的检定结果是否符合标准尽管这样可以在很大程度上证明在最长储存期内的质量维持能力但如果能在条件允许的情况下采用分别储存最长时间的种关键来进行连续批乙脑活疫苗的生产和检定以及稳定性试验那么在相关的最终结果都符合乙脑活疫苗产品质量标准时这些合格的产品和稳定性试验数据将更有说服力充分证明关键储存过程和储存时间的可靠性和一致性但是理论上最有力的验证方法在实践中是否会因过度验证造成资源浪费是值得验证实施主体思考的问题对验证过的关键液体配制工艺和储存过程需要进行持续有效的监控确保工艺在验证的范围内运行监控手段应能及时发现超出验证范围的工艺偏移并评估其对相关产品的影响质量管理部门应在必要时针对偏移情况采取措施此外工艺具有可变性经常因为一些客观条件或工艺本身的改进和优化需要进行调整在这种情况下质量控制部门必须评估变更对验证的影响如果变更会导致超出验证范围的情况就需要针对变更后的情况进行验证只有在验证结果显示变更对产品质量的影响可接受时才能正式批准变更在生产过程中实施最后即使生产中没有变更情况发生也需要按照适宜的周期对工艺进行再验证表储存时间验证结果无菌检查 )/50 *" )/50 *" )/50 *" 原倍欧氏液合格阴性,, 合格阴性,, 合格阴性,, 9 胰蛋白酶溶液合格阴性,,, 合格阴性,,, 合格阴性,,, 倍细胞培养液合格阴性,, 合格阴性,, 合格阴性,,,9 氯化钠溶液合格阴性,,, 合格阴性,,, - 合格阴性,,, - 倍欧氏液合格阴性,, 合格阴性,, 合格阴性,, 倍溶液合格阴性,, 合格阴性,, 合格阴性,,,9 碳酸氢钠溶液合格阴性,, 合格阴性,, 合格阴性,, 冻干保护剂合格阴性, 合格阴性, 合格阴性, 注酶活力下降量 9 氯化钠含量 9 - 内毒素含量 / 最低必需培养基不适用参考文献国家药典委员会, 中华人民共和国药典年版三部!", 北京中国医药科技出版社 1, 杨陵江, 世界卫生组织疫苗预认证介绍, 国际生物制品学杂志 1,!%."$#%03,#%.%$0/$$0-1 %*$)$$-$*#),"##&$/1 *%!",!%. "$# %03,!%."$#%03,$2,'.$$)%#$*%1.'-.-%*$)$$-$*#)(--$($% #'/')$,$-#-$*%$%$)1,.. %'0./)%,#%/-$'--%#$ )-$'%&%)5)$.**%-#!",11!11",#*+++,.,0( %'0) $($*/$ **%(%-$)'-'%07'$)).)+$%)'%$1.'-'%0%--$)-%%'0)'-/,#/,!"!%."$#%03, 0'.$0./'-1 '%0*%--$%$8'%$/$),%(.!", $$(!%."$#%03,.. %'0./)%,'.-$%.')%&,%-$) (.0$$%*%-*$).*%--$)!",1!11",#*+++,.,0(.+.).%'0)0'.-$1 -/*-$%$0'%&%/0'.-$)'-/,*.,

5 国际生物制品学杂志年月第卷第期 0-)-$%,,! " %$$% %'0 ))-$, $-#-%$*%,,%-$))(.$-&-$**%-#!", 1!11",#*)%$,*.,%0*%.'--1 0%.'-,)*2#, 中华人民共和国卫生部, 药品生产质量管理规范年修订!",11!11",#*+++,)., 0(,-!,#/, )$"+$.$%$,$%30%1 8'.),$-#-%$*%, %$()$., #%/-$-#'**1, 收稿日期 11 -#%$ 评价疫苗预防健康成年人流感背景当前世界各地生产不同类型的流感疫苗国际上推荐给孕妇接种流感疫苗而北美把健康成年人列为接种对象目的确定疫苗预防健康成年人包括孕妇流感的效力和不良反应检索策略检索了 -#%$ 中心对照试验资料库 -#%$ 文库年第期 $.1 $ 年月至年月和 /)$ 年至年月选择标准在岁的健康人中比较流感疫苗与安慰剂或无干预预防流感效力的随机对照试验或准还包括评价严重和罕见不良反应的比较研究资料收集和分析两名评价者独立评价试验质量并摘录数据主要结果项研究包含个数据集符合纳入标准其中项为临床试验共万余名受试者项为队列比较研究约万名受试者项为病例对照研究约, 万名受试者符合纳入标准的还有项孕妇接种流感疫苗的有效性和安全性研究约万对母婴注射流感灭活疫苗预防流感样疾病的总有效率有限相当于预防例流感病例所需接种疫苗数 9 可信区间 ' 灭活疫苗预防确诊流感的总有效率相当于 9' 这两个数值之间的差异取决于研究人群中不同的和确诊流感发病率,9 的未接种疫苗的受试者和,9 的接种疫苗的受试者发生症状而仅有,9 和,9 分别发生实验室确诊的流感未找到评价孕妇流感疫苗接种的仅有的证据来自方法学质量不高的观察性研究这些证据表明疫苗接种效果有限预防孕妇的为 9' 预防接种气溶胶流感活疫苗的妇女的新生儿确诊流感的为 9' 总有效率相当于 9' 剂或剂全病毒颗粒大流行流感疫苗效果较好预防的效果为 9' 预防流感的效果为 9' 而对住院的效果有限 9' 疫苗接种对缺勤效果不大对住院率或并发症发生率无影响灭活疫苗可引起局部不良反应未见疫苗与严重不良反应相关的证据由于不可能评估偏倚的实际影响本评价包含的试验的总偏倚危险度不明评价者结论流感疫苗对一般人群包括孕妇减轻流感症状和减少缺勤天数的效果不大在本评价中评估的对照研究中未见流感疫苗接种与严重不良反应相关的证据本评价包含项研究其中项,9 研究受到疫苗制造商全部或部分资助项中项,9 受到疫苗制造商资助史久华整理

23 国药准字 S 长春生物制品研究所国药准字 S 华兰生物工程 ( 苏州 ) 有限公司国药准字 S 南京华辰生物工程有限公司国药准字 S 河南省

23 国药准字 S 长春生物制品研究所国药准字 S 华兰生物工程 ( 苏州 ) 有限公司国药准字 S 南京华辰生物工程有限公司国药准字 S 河南省人血白蛋白来源 : 国药准字查询网网址 : https://www.yaozui.com/yaopin/791-renxiebaidanbai 剂型类别规格注射剂生物制品 2g/ 瓶 (10%,20ml) 批准文号 188 个 ID 批准文号厂家批准日期 1 国药准字 S20171002 华兰生物工程重庆有限公司 2017-05-17 2 国药准字 S20163004 武汉中原瑞德生物制品有限责任公司