目 录 摘要... 1 Abstract... 4 正文... 6 一 病原学基础 临床特点和实验室诊断... 6 ( 一 ) 病原学基础... 6 ( 二 ) 临床特点和实验室诊断... 8 二 流行病学 ( 一 ) 传染源 传播途径及潜伏期 ( 二 ) 流感在我国的流行特

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1 中国流感疫苗预防接种技术指南 ( ) ( 完整版 ) 中国疾病预防控制中心 国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组 1

2 目 录 摘要... 1 Abstract... 4 正文... 6 一 病原学基础 临床特点和实验室诊断... 6 ( 一 ) 病原学基础... 6 ( 二 ) 临床特点和实验室诊断... 8 二 流行病学 ( 一 ) 传染源 传播途径及潜伏期 ( 二 ) 流感在我国的流行特点和季节性 ( 三 ) 疾病负担 健康负担 经济负担和健康效用 ( 四 ) 流感的预防治疗措施 三 流感疫苗 ( 一 ) 国内外供应的流感疫苗 ( 二 )IIV3 和 IIV4 接种后的免疫反应 免疫持久性 ( 三 )IIV3 和 IIV4 的免疫原性 效力和效果 全人群 孕妇 儿童 学生 老年人 慢性基础性疾病患者

3 7. 医务人员 ( 四 )IIV3 和 IIV4 的安全性 安全性 罕见不良反应 ( 五 ) 疫苗成本效果 成本效益 四 年度接种建议 ( 一 ) 抗原组份 ( 二 ) 疫苗种类及适用年龄组 ( 三 ) 建议优先接种人群 月龄的婴幼儿 岁儿童 岁及以上老年人 特定慢性病患者 医务人员 月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员 孕妇或准备在流感季节怀孕的女性 ( 四 ) 接种剂次 月龄 -8 岁儿童 岁及以上儿童和成人 ( 五 ) 接种时机 ( 六 ) 接种部位及方法 ( 七 ) 疫苗储存 ( 八 ) 禁忌证 ( 九 ) 药物相互作用

4 ( 十 ) 接种注意事项 表 1. 国内批签发的流感疫苗类型 规格 ( 截至 2018 年 9 月 ) 表 2. 我国华南地区 年度流感疫苗的保护效果 表 3. 不同人群流感疫苗效力 效果研究比较 参考文献 附录

5 摘 要 流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病, 严重危害人群健康 流感病毒其抗原性易变, 传播迅速, 每年可引起季节性流行, 在学校 托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情 每年流感季节性流行在全球可导致 300 万 -500 万重症病例,29 万 -65 万死亡 孕妇 婴幼儿 老年人和慢性基础疾病患者等高危人群, 患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高 接种流感疫苗是预防流感病毒感染及其严重并发症的最有效手段 目前, 我国国内批准上市的流感疫苗为三价灭活流感疫苗 (IIV3) 和四价灭活流感疫苗 (IIV4), 包括裂解疫苗和亚单位疫苗 除个别地区外, 流感疫苗在我国大多数地区属于第二类疫苗, 实行自愿 自费接种 为指导我国流感预防控制和疫苗应用工作, 中国疾控中心国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组综合国内外最新研究进展, 对 2014 年版指南进行了更新和修订, 形成了 中国流感疫苗预防接种技术指南 ( ) 本指南主要更新了以下内容: 流感的流行病学 疾病负担, 流感疫苗的种类 年度流感疫苗抗原组份 三价灭活疫苗 (IIV3) 和四价灭活疫苗 (IIV4) 的免疫反应 免疫持久性 免疫原性 效力 效果 安全性 成本效果和成本效益等新的科学证据, 并基于现有的科学证据, 提出了 年度流感疫苗预防接种的建议 1

6 本指南建议 : 原则上, 接种服务单位应为 6 月龄所有愿意接种流感疫苗且无禁忌证的人提供接种服务 对可接种不同类型 厂家疫苗产品的人群, 可由受种者自愿选择接种任一种流感疫苗, 无优先推荐 为降低高危人群罹患流感及感染后发生严重临床结局的风险, 指南推荐 6 月龄 -5 岁儿童 60 岁及以上老年人 慢性病患者 医务人员 6 月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员以及孕妇或准备在流感季节怀孕的女性为优先接种对象 首次接种流感疫苗的 6 月龄 -8 岁儿童应接种两剂次, 间隔 4 周 ; 年度或以前接种过一剂或以上流感疫苗的儿童, 建议接种一剂 9 岁及以上儿童和成人仅需接种 1 剂 建议各地在疫苗供应到位后尽快安排接种工作, 最好在 10 月底前完成免疫接种 ; 对 10 月底前未接种的对象, 整个流行季节都可以提供接种服务 孕妇在孕期的任一阶段均可接种流感疫苗 本指南适用于从事流感防控相关的各级疾病预防控制机构工作人员, 预防接种点的接种人员, 各级医疗机构儿科 内科 感染科等医务人员, 以及各级妇幼保健机构的专业人员 根据国内外研究进展, 本指南今后亦将定期更新 完善 本指南正式版已由中国疾病预防控制中心下发文件 ( 中疾控传防 发 [2018] 91 号 ) 至各省 自治区 直辖市疾病预防控制中心, 新疆 生产建设兵团疾病预防控制中心 2

7 Technical Guidelines for Seasonal Influenza Vaccination in China ( ) (Full Edition) Chinese Center for Disease Control and Prevention National Immunization Advisory Committee (NIAC) Technical Working Group (TWG), Influenza Vaccination TWG 3

8 Abstract Influenza virus infection is a respiratory infectious disease that can seriously affect human health. Influenza viruses can have frequent antigenic variation and changes, which can result in rapid and widespread transmission resulting in annual epidemics and outbreaks in places of public gathering such as schools, kindergartens and nursing homes. The World Health Organization (WHO) estimated that seasonal influenza epidemics have caused an annual 3 to 5 million severe cases, and to deaths globally. Pregnant women, young children, the elderly, and persons with chronic illnesses are at high risk for severe illness and death associated with influenza virus infection. Seasonal influenza vaccination is the most effective way to prevent influenza virus infection and complications from infection. Currently, China has licensed trivalent inactivated influenza vaccine (IIV3) and quadrivalent inactivated influenza vaccine (IIV4), including split-virus influenza vaccine and subunit vaccine. Except for a few major cities, influenza vaccine is a category Ⅱ vaccine, which means influenza vaccination is voluntary, and recipients must pay for it. To strengthen the technical guidance for prevention and control of influenza and operational research on influenza vaccination in China, the National Immunization Advisory Committee (NIAC) Influenza Vaccine Technical Working Group (TWG), updated the 2014 technical guidelines and compiled the Technical guidelines for seasonal influenza vaccination in China ( ). The main updates in this version include: epidemiology, disease burden, types of influenza vaccines, northern hemisphere influenza vaccination composition for the season, IIV3 and IIV4 immune response, durability of immunity, immunogenicity, vaccine efficacy, effectiveness, safety, cost-effectiveness and cost-benefit. The influenza vaccine TWG provided the recommendations for influenza vaccination for the influenza season based on existing scientific evidence. The recommendations described in this report include the following: Points of Vaccination clinics (PoVs) should provide influenza vaccination to all persons aged 6 months and above who are willing to be vaccinated and do not have contraindications. No preferential recommendation is made for one influenza vaccine product over another for persons for whom more than one licensed, recommended, and appropriate product is available. To decrease the risk of severe infections and complications due to influenza virus infection among high risk groups, the recommendations prioritize seasonal influenza vaccination for children aged 6-59 months, adults 60 years of age, persons with specific chronic diseases, healthcare workers, the family members and caregivers of infants <6 months of age, and pregnant women or women who plan to become pregnant during the influenza season. Children aged 6 months through 8 years require 2 doses of influenza vaccine administered a 4

9 minimum of 4 weeks apart during their first season of vaccination for optimal protection. If they were vaccinated in influenza season or a prior season, 1 dose is recommended. People more than 8 years old require 1 dose of influenza vaccine. It is recommended that people receive their influenza vaccination by the end of October. Influenza vaccination should be offered as soon as the vaccination is available. For the people unable to be vaccinated before the end of October, influenza vaccination will continue to be offered for the whole season. Influenza vaccine is also recommended for use in pregnant women during any trimester. These guidelines are intended for use by staff members of the Centers for Disease Control and Prevention at all levels who work on influenza control and prevention, PoVs staff members, healthcare workers from the departments of pediatrics, internal medicine, and infectious diseases, and staff members of maternity and child care institutions at all levels. These guidelines will be updated periodically as new evidence becomes available. 5

10 正文流感是由流感病毒引起的对人类健康危害较重的呼吸道传染病, 其抗原性易变, 传播迅速, 每年可引起季节性流行, 在学校 托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情 对孕妇 婴幼儿 老年人和慢性病患者等高危人群的危害尤为严重 接种流感疫苗是预防流感的最有效手段 2014 年, 中国疾病预防控制中心制定了 中国季节性流感疫苗应用技术指南 ( ) ( 简称 2014 年版指南 ), 为我国流感疫苗应用提供了技术指导 近年来, 国内外又有新的研究证据发表, 我国于 2018 年批准上市了四价流感灭活疫苗 为更好地指导我国流感预防控制和疫苗应用工作, 中国疾控中心国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组综合国内外最新研究进展, 在 2014 年版指南的基础上进行了更新和修订, 形成了 中国流感疫苗预防接种技术指南 ( ) 一 病原学基础 临床特点和实验室诊断 流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病, 严重危害人群 健康 每年的季节性流行在全球会导致 300 万 -500 万重症病例,29 [1] 万 -65 万人死亡 由于流感病毒基因多变和宿主多样的生物学特性, 不断出现新的变异毒株, 因此可在人群中广泛传播, 造成反复感染和 [2] 发病 ( 一 ) 病原学基础 6

11 流感病毒属于正粘病毒科, 是单股 负链 分节段的 RNA 病毒 根据病毒核蛋白和基质蛋白, 分为甲 乙 丙 丁 ( 或 A B C [3] D) 四型 甲 乙型流感病毒都有 8 个不同的 RNA 节段, 编码至少 种蛋白, 而丙型流感病毒缺少一个编码神经氨酸酶蛋白的节段 分布在病毒表面的血凝素 (Hemagglutinin,HA) 和神经氨酸酶 (Neuraminidase,NA) 在病毒感染复制过程中扮演着至关重要的角 色 根据 HA 和 NA 的蛋白结构和基因特性, 甲型流感病毒可分为多种 亚型 目前, 发现的 HA 和 NA 分别有 18 个 (H1-18) 和 11 个 (N1-11) 亚型 [4] 由于流感病毒的复制没有 RNA 校正酶参与,RNA 聚合酶每复 [5] 制大约一万个核苷酸就会出错, 致使其发生突变的频率高于其他病 毒 ; 并且, 流感病毒基因组的节段性使得不同型别 亚型病毒同时感 染一个细胞时, 可能发生基因重配, 导致病毒基因组出现较大的突变 [6] [7] 流感病毒存在两种形式的变异方式, 即抗原漂移和抗原转变 抗原漂移是流感病毒在复制过程中 HA 基因和 NA 基因发生点突变后累 [8] 积产生的结果, 在甲型流感病毒和乙型流感病毒中均可出现 发生 抗原漂移的流感病毒可再次感染先前已获得免疫的宿主, 进而导致流 感的反复流行, 即季节性流感 [9-11] 抗原转变仅发生于甲型流感病毒, 可产生新的亚型 通常由人流感病毒和动物流感病毒重配后产生 ; 或 动物流感病毒发生重大变异, 导致其跨越种属屏障直接感染人类 如 果发生抗原转变的新亚型流感病毒具备人与人之间的传播能力, 由于 7

12 [8] 人群普遍缺乏免疫力, 即可致流感大流行 例如,2009 年流感大流 [12] 行的甲型 H1N1 病毒就是来源于禽 猪和人的重配株 甲型流感病毒在动物中广泛存在, 所有亚型都可以感染禽类特别 是水禽, 同时还可以感染猪 马 海豹 鲸和水貂等哺乳动物 已发 现人可感染多种亚型的甲型流感病毒, 其中最常见的是 H1-H3 和 N1 [2,13] N2 亚型 甲型流感病毒由于其宿主众多及其结构特点, 常发生变 异, 在人群免疫压力下, 每隔 2-3 年就会出现重要的抗原变异株, 导 致人群普遍易感, 引起季节性流行 人是乙型流感病毒的自然宿主, 在海豹和雪貂中也有发现, 其变异较少, 可引起季节性流行 丙型流 感病毒感染人 狗和猪, 其结构较甲乙两型稳定,80% 的人在 7-10 岁 时就已有丙型流感病毒的抗体, 提示儿童期的普遍感染继而获得免 疫, 因此大多仅导致上呼吸道感染的散发病例, 几乎仅有 2 岁以下儿 童表现为下呼吸道感染, 如支气管肺炎 [14] 丁型流感病毒 (Influenza D virus,idv), 主要感染猪 牛等, 尚未发现感染人 [1,15,16] ( 二 ) 临床特点和实验室诊断 流感一般表现为急性起病 发热 ( 部分病例可出现高热, 达 ), 伴畏寒 寒战 头痛 肌肉 关节酸痛 极度乏力 食 欲减退等全身症状, 常有咽痛 咳嗽, 可有鼻塞 流涕 胸骨后不适 颜面潮红, 结膜轻度充血, 也可有呕吐 腹泻等症状 [17] 轻症流感常 与普通感冒表现相似, 但其发热和全身症状更明显 重症病例可出现 8

13 病毒性肺炎 继发细菌性肺炎 急性呼吸窘迫综合征 休克 弥漫性 [2,17] 血管内凝血 心血管和神经系统等肺外表现及多种并发症 流感的症状是临床常规诊断和治疗的主要依据 但由于流感的症 [18] 状 体征缺乏特异性, 易与普通感冒和其他上呼吸道感染相混淆 流感确诊有赖于实验室诊断, 检测方法包括病毒核酸检测 病毒分离 [19] 培养 抗原检测和血清学检测 1. 病毒核酸检测检测患者呼吸道标本 ( 咽拭子 鼻拭子 鼻咽拭子或气管抽取物 痰 ) 中的流感病毒核酸, 病毒核酸检测的特异性和敏感性较好, 且能快速区分病毒型别和亚型 / 系, 其中实时荧光 [20] RT-PCR 方法是目前诊断流感病毒感染的主要手段 随着检测技术发展, 快速床边核酸检测或成为流感病毒诊断更为便捷的手段 [19] 2. 病毒分离培养 流感病毒可在狗肾 猴肾 人胎肾 牛肾 地鼠肾和鸡胚细胞等原代细胞培养中生长 目前多采用狗肾传代细胞 (MDCK 细胞 ) 和鸡胚细胞培养, 从呼吸道标本中分离流感病毒 细胞病变因毒株而异, 培养结果常用红细胞凝集试验初步判定 病毒培养用时较长, 目前主要用于新型流感病毒的鉴定 病毒的变异分析, 不作为常规的病例诊断手段 3. 病毒抗原检测 ( 快速诊断试剂检测 ) [21] 快速抗原检测比较 快捷方便, 但灵敏度低于核酸检测, 结果的解释应结合患者的流行病 史和临床症状综合考虑, 阴性的筛检结果可能是假阴性, 可考虑使用 核酸检测进一步确认 9

14 [22] 4. 血清学诊断 检测流感病毒特异性 IgM 和 IgG 抗体水平 动态检测的 IgG 抗体水平恢复期比急性期有 4 倍或以上升高有回顾性 诊断意义 抗体检测可以用于回顾性调查, 但对病例的早期诊断意义 不大 [23] 5. 测序 流感病毒的序列变异分析依赖于序列测定, 包括一 代测序和近年来发展的多种深度测序平台技术 测序技术在新亚型流 感病毒的确定中发挥主要作用 二 流行病学 流感传播迅速, 每年可引起季节性流行, 在学校 托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情 流感流行在人群中导致较重的健康和经济负担, 不同人群的流感疾病负担差异较大, 孕妇 婴幼儿 老年人和慢性基础疾病患者等高危人群, 患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高 ( 一 ) 传染源 传播途径及潜伏期 流感患者和隐性感染者是季节性流感的主要传染源, 主要通过其 呼吸道分泌物的飞沫传播, 也可以通过口腔 鼻腔 眼睛等黏膜直接 [24,25] 或间接接触传播 常见潜伏期为 1-4 天 ( 平均 2 天 ), 从潜伏期 末到发病的急性期都有传染性 一般感染者在临床症状出现前 24-48h 即可排出病毒, 排毒量在感染后 天显著增加, 在发病后 24h 内 [26] 达到高峰 成人和较大年龄儿童一般持续排毒 3-8 天 ( 平均 5 天 ), 患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异 住院成人患者可在发病后 10

15 [14] 持续一周或更长的时间排毒, 排毒量也更大 低龄儿童发病时的排 [27] 毒量与成人相同, 但排毒量下降更慢, 排毒时间更长 与成人相比, 婴幼儿病例中, 长期排毒很常见 (1-3 周 ) 老人和 HIV 感染者等免 [26,28] 疫功能低下或缺陷人群的病毒清除能力更差, 排毒时间更长 ( 二 ) 流感在我国的流行特点和季节性 流感每年冬春季周而复始循环的季节性在温带地区已有广泛研 究, 然而在热带和亚热带地区的季节性及其驱动因素一直是困扰国际 [29-31] 科学界的难题 越来越多研究表明, 热带地区尤其在亚洲, 流感 的季节性呈高度多样化, 既有半年或全年周期性流行, 也有全年循环 [30-33] [34] 2013 年, 一项针对我国不同区域流感季节性的研究显示, 我 国 A 型流感的年度周期性随纬度增加而增强, 且呈多样化的空间模 式和季节性特征 : 北纬 33 度以北的北方省份, 呈冬季流行模式, 每 年 1-2 月份单一年度高峰 ; 北纬 27 度以南的最南方省份, 每年 4-6 月份单一年度高峰 ; 两者之间的中纬度地区, 每年 1-2 月份和 6-8 月 份的双周期高峰 而 B 型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发 研 究还发现, 气候变量和纬度是与流感季节性特征相关性最强的因素 ; 低温是北方地区冬季流感发生和年度周期性强度的预测因子, 而南方 地区春季的流感活动与降雨量有关 2018 年一项研究对我国 年度 B 型流感流行特征进行 了系统分析 [35], 总体而言, 我国 B 型流感的流行强度低于 A 型 但在 11

16 部分地区和部分年份,B 型流感的流行强度高于 A 型, 且 B/Yamagata 系和 B/Victoria 系交替占优势, 以冬春季流行为主, 不同系的流行强度在各年间存在差异 2009 年甲型 H1N1 流感大流行前及第一波大流行期间,B/Victoria 系呈现每年流行的趋势, 而在甲流大流行之后, 仅在 和 年度活动明显 与 B/Victoria 系相比,B/Yamagata 系所致流行较少, 集中在 和 流行季 B/Yamagata 系和 B/Victoria 系所致流感样病例的年龄分布不同, 两种系的病毒均在 5-15 岁组检出率最高 ; B/Victoria 系病毒检出率在 10 岁达到高峰后随年龄增加而下降, 但 B/Yamagata 系在 25 岁后随年龄增加再次上升,55-60 岁组达到第二个高峰 ( 三 ) 疾病负担 1. 健康负担 (1) 全人群 全人群对流感普遍易感 美国流感发病率监测项目 (influenza incidence surveillance project,iisp) 至 年度数据显示,2-17 岁儿童的流感阳性流感样病例 (influenza like [36] illness,ili) 门诊就诊率最高 流感相关住院和死亡主要发生在 65 岁及以上老人 5 岁以下 ( 尤其是 2 岁以下 ) 儿童, 以及具有慢性 基础疾病的患者 [37] 12

17 1 罹患率和发病率 根据一项对全球 32 个流感疫苗接种随机对照队列中未接种疫苗人群的流感罹患率统计, 有症状流感在成年人中的罹患率为 4.4%(95% CI: %),65 岁以上人群为 7.2% (95% CI: %); 所有流感 ( 包括无症状感染 ) 在成年人中的罹患率为 10.7% (95% CI: %) [38] 另一篇综述对全球 年 19 个流行季未接种流感疫苗的成人流感罹患率进行估计, 罹患率为 3.5%(95% CI: %) [39] 根据流感住院监测网络 (FluSurv-NET) 估算, 美国 年不同季节的发病率中位数为 8.3%(95% CI: %), 其中 岁成人发病率中位数为 8.9% (95% CI: %),65 岁以上老年人发病率中位数为 3.9% (95% CI: %) [40] 一篇对中东地区的综述显示, 流感在中东地区的发病率为 10.2%(95% CI: %) [41] 英国 年一项前瞻性队列研究中,46.1% 的参与者报告 了一次以上流感样症状,6.0%(95% CI: %) 的参与者确诊了流 感 ; 成年人中发病率最高的为 岁组 (7.4%); 最低的为 65 岁 以上老年人 (2.9%) [42] 目前, 中国学者主要通过 ILI 监测和检测阳性率估测流感发病情 况 研究推算, 珠海市 肇庆市 2006 年流感发病率为 4.78%, 广州 市 2006 年流感发病率为 2.38% [43,44] 但由于调查以门诊患者为研究对 13

18 象, 不能真实反映人群中的流感发病率, 还要考虑当地居民的就诊率 [45] 2013 年冬, 北京市 18 岁及以上居民的 ILI 发生率为 6.9% [46] 2 流感所致住院和超额死亡 [47] 流感在全球每年可导致 29 万至 65 万人死亡 在中国北方城市和南方城市, 流感相关呼吸和循环系统疾病超额死亡率年均分别为 [48] 12.4/10 万人和 8.8 例 /10 万人 年我国香港地区流感相关住院和死亡研究显示, 流感相关呼吸系统疾病平均超额死亡 6.27 例 / 每 10 万人年, 占全部死亡病例的 1.4%, 平均超额住院 184 例 / 每 [49] 10 万人年 流感相关住院集中在 0-5 岁儿童和 65 岁老年人, 而超额死亡集中在 65 岁老年人 根据各国学者的估算数据, 流感在 [50] 美国每年导致了 15 万人次的住院和 2.4 万人死亡, 且流感的超额死亡率随年龄增长而增长, 在 75 岁以上人群中达到了 /10 万 [51] [52] 人 ; 流感在加拿大每年导致了 12.2 万人次的住院和 3500 人死亡 欧州 9 国统计数据显示, 年, 因流感导致的超额死亡率为 [53] 4.4 至 50/10 万人 全球来看, 流感是导致 65 岁人群住院和超额死亡的主要原因 之一 根据一项全球文献综述, 65 岁的确诊流感住院患者, 转入 重症监护病房的风险为 11.8%-28.6%, 死亡风险为 2.9%-14.3% [54] 在 中国, 成年人流感住院病例主要集中在 65 岁组, 流感导致的超额 [48] 死亡病例中超过 86% 是 65 岁老年人 ; 年, 英国 75 岁 14

19 老年人的死因中流感占 2.5%-8.1% [55] ; 美国 年因流感致死 [56] 的人群中, 65 岁老年人占 90% 以上 ; 年, 美国 65 岁 老年人占流感住院患者的 54%-70% 和流感死亡人数的 71%-85% [57] (2) 慢性基础性疾病患者 与同龄健康成年人相比, 慢性基础疾病患者感染流感病毒后, 更 易出现严重疾病或死亡, 其流感相关住院率和超额死亡率更高 高危 基础性疾病包括呼吸系统疾病 ( 哮喘 慢性支气管炎和肺气肿及其他 肺部疾病 ) 心脏病 ( 动脉粥样硬化性心脏病 心肌病 慢性充血性 心衰 先天性心脏病 ) 神经发育障碍 ( 脑瘫 肌肉营养不良 认知 障碍 ) 代谢性疾病 ( 糖尿病 ) 免疫功能障碍 (HIV/AIDS 及化疗 使用免疫抑制剂的器官移植患者和慢性皮质激素治疗者 ) 采用透析 治疗的慢性肾功能不全 慢性肝病 ( 特别是肝硬化 ) 肥胖 血液系 统疾病 ( 镰状细胞性贫血 地中海贫血 ) 及长期服用阿司匹林的青少 年 ( 有发生 Reye's 综合征的风险 ) 中国居民营养与慢性病状况 报告 (2015) 显示, 我国心脑血管疾病 慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease,copd) 糖尿病和癌症等慢性病 [58] 患病率高, 已经成为我国人民生命和健康的最主要威胁 对于大多慢性基础疾病而言, A(H3N2) A(H1N1) 亚型和 B/Yamagata 系所致重症流感的风险无显著差异 [59] 一项 A(H1N1)pdm09 流感重症危险因素的全球汇总研究发现,

20 年 19 个国家 例 A(H1N1)pdm09 住院患者 9700 例 ICU 患者和 2500 例死亡病例至少患有一种慢性基础性疾病的比例分别是 31.1% 52.3% 和 61.8% [60] 近期一项研究基于全球流感住院监测网络分析发现, 北半球流感季,40% 的流感相关住院病例患有慢性基础疾病 ; 心血管病 哮喘 免疫抑制 肾病 肝病, 以及自身免疫性疾病患者发生重症流感的风险分别是无基础疾病者的 1.64(95% CI: ) 2.25(95% CI: ) 2.25(95% CI: ) 2.11(95% CI: ) 1.94(95% CI: ) 2.97 (95% CI: ) 倍 我国 年的住院严重急性呼吸道感染病例 (severe acute respiratory infection, SARI) 哨点监测数据显示, 重症流感病例中 37% 患者患有慢性基础性疾病, 其中心 [61] 血管疾病 (21.5%) COPD(7.7%) 和糖尿病 (7.4%) 最为常见 年韩国医院流感监测数据显示, 糖尿病患者感染流感后发生严重并发症的风险是未患糖尿病人群的 3.63 倍 (95% CI: ) [62] 英国一项研究显示, 心梗和卒中患者在急性呼吸道感染 ( 包括肺炎 急性支气管炎 流感等 ) 后三天之内发生急性心梗和卒中的风险分别增加 4.95 倍 ( 95% CI: ) 和 3.19 倍 ( 95% CI: ) [63] 慢性基础性疾病患者流感相关住院率显著高于健康人群 年, 台湾地区癌症患者流感相关住院率为 70.1/10 万, 显著 高于未患癌症人群 (44.4/10 万 )(p<0.0001) [64] 年, 16

21 美国 65 岁老人中, 患和未患慢性基础性疾病者流感相关住院率分 [65] 别为 560/10 万和 190/10 万 年, 英国慢性病患者的 流感相关住院率为 71/10 万, 是健康人群 (27/10 万 ) 的 2.6 倍 [66] 与健康人群相比, 慢性基础性疾病患者流感相关死亡率明显增高 一项综述性研究发现, 流感流行季节 COPD 患者甲型流感相关超额死亡率超过 30%, 明显高于健康人群 ( 0.1%) [67] 美国研究显示, 流感流行季节,45 岁及以上成年人若患有一种慢性基础性疾病, 其肺炎与流感相关超额死亡率是健康成人的 39 倍 ; 患有 2 种慢性基础性疾病时死亡率高达 202 倍 ; 其中, 心血管疾病和肺部疾病是最常见的高危疾病, 患者若同时患有这两类疾病时, 肺炎与流感相关超额死亡率高达 870/10 万, 显著高于单纯患有心血管疾病的患者 (104/10 万 ) [68] 年, 英国每年流感相关死亡中, 65 岁慢性病患者占 72% [66] 英国 流感季节数据显示, 慢性基础性疾病患者因流感死亡的风险是健康人群的 11.3 倍, 而慢性肝脏疾病 慢性心脏病 慢性呼吸道疾病及糖尿病患者的流感相关死亡风险分别 [66] 是健康人群的 和 5.8 倍 在流感流行季节, 糖尿病患者的死亡率增加 5%~10% [69] 俄罗斯一项研究发现, 与非流感流行季节相比, 流感流行季节急性心梗患者的死亡风险增加 1.3 倍 ( 95% CI:1.08~1.56) [70] 尽管一些观察性研究 ( 多数研究在广泛使用高效抗逆转录病毒疗 法之前开展 ) 指出,HIV 感染个体发生重症流感的风险增加, 但最近 17

22 [37] 的研究显示,HIV 控制良好的个体发生重症流感的风险并未上升 (3) 孕妇 流感对孕妇的健康危害比较严重 孕妇怀孕后由于机体免疫和生 理上的变化, 感染流感病毒后容易出现呼吸系统 心血管系统和其他 [71] 器官的并发症 美国一项纳入了 1873 名孕妇的病例对照研究表明, 相比于患非流感的急性呼吸道感染, 孕妇患流感的症状更加严重 [72] 美国一项研究表明, 年流感流行季节, 孕妇比产后妇女和 未孕的育龄妇女更容易发生因急性心肺疾病而住院治疗, 其中, 孕晚 期妇女因心肺疾病的住院率最高, 是产后妇女的 3-4 倍 [73] 与美国的 研究结果类似, 日本一项研究表明, 至 四个流 感季中, 孕妇比未怀孕的育龄妇女更容易发生呼吸系统疾病相关的住 院 (RR=4.3,95% CI: ) [74] 美国另一项研究发现, 年流感流行季节, 孕妇因呼吸系统疾病住院的比例高于非流行季节 (3.4 vs 1.8/1000 名住院孕妇 ) [75] 与无基础性疾病的孕妇相比, 有哮喘史的孕妇感染流感而住院的风险增加 10 倍 (OR=10.6) [76] 加 拿大一项研究显示, 与怀孕前一年相比, 无基础性疾病的孕早期 孕 中期和孕晚期孕妇, 在流感流行季节因呼吸系统疾病住院风险均升 高,OR 值分别为 1.7(95% CI: ) 2.1(95% CI: ) 和 5.1(95% CI: ); 如果孕妇患 1 种以上基础性疾病, 住院 风险则更高, 孕晚期 OR 可达 7.9(95% CI: ) [77] 美国一项 年孕妇流感死亡负担研究显示, 孕晚期孕妇流感相关死亡 18

23 [78] 率最高, 约为 3.1/100 万活产 近期有前瞻性队列研究收集了孕期实验室确诊流感在孕妇中的 发生情况 年度, 苏州进行的一项前瞻性队列研究随访了 4632 名孕妇, 发现随访孕妇队列孕期感染流感的发病率为 0.31(95% CI : ) / 百人月 ( 即 0.1/ 千人天 ) [79] 在蒙古进行的一项 研究随访了 1260 名未接种流感疫苗的孕妇, 发现 和 两个流感季实验室确诊甲型流感总的发病率为 1.7 (95% [80] CI: ) / 千人天 大量研究表明, 流感大流行期间孕妇因流感感染住院 入住 ICU [81-85] 和死亡的风险显著增加 我国一项关于 2009 年大流行期间 A(H1N1)pdm09 住院病例的研究发现, 虽然孕妇仅占育龄妇女人口数 的 3%, 但我国育龄妇女因 A(H1N1)pdm09 住院的严重病例 ( 入住 ICU 或死亡 ) 和非严重病例中, 孕妇分别占 51% 和 31% ; 我国的 A(H1N1)pdm09 死亡病例中,20% 为孕妇, 其中仅 7% 患有慢性基础性疾 病 ; 与未孕的健康育龄妇女相比, 孕妇出现严重疾病的风险增加至 3.3 倍 (95% CI: ), 孕中期 (OR=6.1) 和孕晚期 (OR=7.6) 出现严重疾病的风险进一步增加 [83] 美国一项研究表明, 出现流感症 状 4 天以后才使用神经氨酸酶抑制剂的孕妇, 与出现症状 2 天以内即 使用此类药物的孕妇相比, 入住 ICU 的风险更高 (RR=6.0,95% CI: ) [81] 研究还显示, 孕妇患流感可对胎儿和新生儿产生影响, 出现死产 19

24 [86-88] 婴儿死亡 早产和出生低体重等 美国一项回顾性研究纳入了 至 流感季超过 62 万例住院, 发现流感季的呼 [89] 吸道感染可增加胎儿窘迫 早产和剖宫产的风险 挪威一项 2009 年大流行期间的研究表明, 孕期感染实验室确诊流感可增加胎儿死亡 的风险 (HR=1.91,95% CI: ) [90] 英国一项 2009 年大流 行期间的队列研究显示, 孕期感染流感可增加围产期婴儿死亡 死产 [91] 和早产的风险 流感症状通常包含发热, 而孕期发热有可能与婴儿神经管缺陷有 关 [92] 2005 年一项系统综述纳入了 15 项研究, 结果显示孕期发热和 [93] 神经管缺陷有关 近期一项系统综述显示, 孕早期感染流感使婴儿 发生多种先天性疾病的风险显著增加, 如各种先天畸形 (OR=2.0) 神经管缺陷 (OR=3.3) 先天性心脏病 (OR=1.6) 唇裂 (OR=3.1) 等 [86] 美国一项研究表明, 孕期感染流感导致婴儿罹患躁郁症的风险 增加 (OR=3.8) [94] 一项研究显示摄入多种维生素可减少孕期发热带 [95] 来出生缺陷的风险, 如口唇裂 先天性心脏缺陷和脐疝 此外, 其 他一些研究没有观察到实验室确诊流感感染与婴儿早熟 早产 低出 生体重或出生评分降低与的显著性关联 [76,96,97] (4) 儿童 流感对全人群易感, 但流行季节儿童的感染率和发病率通常最 [98] 高, 随年龄的增长而略有下降 血清抗体检测发现, 绝大多数儿童 [99] (93%) 从出生至 6 岁至少感染过一次流感病毒 每年流感流行季 20

25 [100] 节, 儿童流感罹患率约为 20-30%; 在某些高流行季节, 儿童流感 [101,102] 年感染率可高达 50% 左右 一项关于流感罹患率( 包括有症状和 [38] 无症状的感染 ) 的综述研究提示,18 岁以下儿童流感罹患率约为 22.5%(95% CI: %), 而成人流感罹患率约为 10.7%(95% CI: [103] %) 北京一项研究提示, 年度 0-4 岁组流感 罹患率最高即 31.9%(95% CI: %), 其次为 5-14 岁组学 龄儿童 18.7%(95%CI: %) 5 岁儿童中,3-5 岁儿童的 [104] 流感病毒阳性率高于 2 岁儿童和未接种流感疫苗的儿童 儿童感 染流感后, 体内抗体滴度水平往往更高, 排毒时间更长, 因而儿童在 流感的流行和传播中具有重要作用, 经常将流感病毒传给家庭成员, [105,106] 或作为传染源带入学校和社区 大量证据表明, 流感是导致儿童就诊和住院的重要原因 据估计, 每年约有 10-15% 的儿童因流感感染而需就诊 [44,107], 尤其是 <1 岁婴儿 就诊率最高 [100] 国内一系列儿童急性呼吸道感染的病原学研究表明, 门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染 (acute respiratory infection, ARI) 病例中流感检测阳性率为 % [ ], 住院的儿童 ARI 或 SARI 病例中为 % [ ] 一项在苏州开展的研究提示,<5 岁儿童中,41% 的流感患儿平均需就 [108] 诊 2 次以上 近年来, 美国每年流感流行约导致 60 万 -250 万和 [100] 0.6 万 -2.6 万的 <5 岁儿童流感相关就诊和住院 ; 另外, 美国每年 约 6.4% 的 <2 岁以下婴幼儿和 4.9% 的 2-4 岁儿童因流感导致的中耳炎 21

26 [120] 就诊 一项加拿大的研究甚至提示, 儿童呼吸系统疾病住院的病 例中流感占 78% [121] <5 岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高, 流感相关疾病 住院率可达 921/10 万人年 ; 通常 <2 岁儿童的流感住院率最高, 香港 特区 <1 岁婴儿流感住院率高达 2785/10 万人年 [ ] 湖北荆州市一 项基于人群的研究表明, 流感导致的 SARI 住院患者中 69% 为 <5 岁儿 童, 该年龄组流感相关 SARI 住院率达 /10 万人年, 其中 6-11 月龄婴儿住院率最高 ( /10 万人年 ) [125] 北京 2015 年开展的一项流感所致住院疾病负担研究提示,<5 岁和 5-14 岁儿童 的流感住院率分别为 243/10 万人年和 86/10 万人年,<5 岁儿童组流 感住院率最高 [126] 香港特区另一项研究表明,2-6 月龄婴儿流感住院 [127] 率最高, 可达 1762/10 万人年 儿童感染流感可导致死亡, 患基础性疾病的儿童的死亡风险显著 高于健康儿童, 但也有将近半数的死亡病例发生在健康儿童 [100] 据 估计, 季节性流感导致的儿童死亡率为 <1/10 万人年 [100] 通常, 儿童 流感相关超额死亡率较老年人和成年人低, 香港特区一项研究估计, 年 0-4 岁儿童 A(H1N1) 和 A(H3N2) 相关超额死亡率分别为 [128] 0.91/10 万人年和 0.18/10 万人年 一项对全球流感相关死亡的模 型研究估计, 纳入的 92 个国家每年约有 名 5 岁以下儿 [129] 童死于流感相关呼吸道疾病 22

27 (5) 学生 [130,131] 学校作为封闭的人群密集场所, 容易造成流感病毒的传播 我国每年报告的流感暴发疫情中,90% 以上发生在学校和托幼机构 [132] 与其他人群相比, 学龄儿童的流感感染率最高 经估算, 北京市 流行季 5-14 岁人群的流感感染率为 18.7% (95% CI: [103] [133] [134] %), 明显高于青壮年和老年人群 法国和墨西哥 两项研究提示 B 型流感在学龄儿童中感染非常普遍 ; 美国一项研究也 提示,5-17 岁学龄儿童流感就诊大多由 B 型流感所致, 而 <5 岁的儿 [120] 童流感就诊则多由 A(H3N2) 亚型导致 学龄儿童在学校 家庭和社区的流感传播中发挥重要的作用 [105,106,131,132,135,136] [137,138], 流感流行可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤 美国一项研究发现, 一个流行季节, 每 100 名学生中有 28 名发病, 导致缺课 63 天, 父母缺勤 20 天和 22 个家庭出现继发病例 [137] 加拿 大一项评估提示, 年间季节性流感流行季, 每 100 名全职 [139] 雇员因罹患流感预计平均损失 20 个工作日 年期间, 香港特区每年每 1 万人中因 A 型和 B 型流感导致学生缺课 天, 父母缺勤 天 [138] (6) 医务人员 医务人员在日常诊疗活动中接触流感患者的机会较多, 因而感染 流感病毒的风险高于普通人群 一项对 年全球 29 项研究 23

28 数据进行汇总的 Meta 分析显示, 未接种流感疫苗的医务人员每季节 实验室确诊的流感发病率为 18.7%(95% CI: %), 是健康 成年人的 3.4 倍 (95% CI: ) [140] 在社区流感流行时, 未 免疫的医务人员中有 23% 证实有血清学感染,28-59% 出现亚临床感染 [141] 医院流感暴发时, 护理流感患者的医务人员罹患率高达 11-59% [142] 2009 年甲型 H1N1 流行期间, 医务人员发病率为 6.3%, 其感染风险是其他人群的 2.08 倍 (95% CI: ) [143] 此外, 流感还造成医务人员缺勤 一项对英国伦敦 23 家医疗机构约 8 万人 的的调查显示, 自 四个流行季, 流感疫苗接种率为 44-54% 时, 医务人员因病缺勤率仍达 4.5% [144] 意大利 三个流感 流行季, 医务人员人均因流感增加的缺勤天数为 2.07 天 ( 范围 : 天 ), 较非流行期平均增加 70%( 从人均 2.99 天增加到 5.06 天 ) [145] 我国也针对医务人员的疾病负担开展了调查 2008 年 12 月 年 1 月, 北京一项整群随机临床试验显示, 在未佩戴口罩的医务人员中,4 周实验室确诊流感发病率为 1.3% [146] 香港特区 2009 年甲型 H1N1 流行期间,2.6% 的医务人员确诊感染, 其中护理人员占 53.4% [147] 据香港特区一项针对医务人员的多元线性回归模型估计, 在 年流感流行期, 医生因急性呼吸道疾病缺勤率增加 28.7%, 是医疗机 [148] 构中其他人群的 10 倍 24

29 医务人员感染流感病毒可增加院内感染的风险 研究显示, 在感 [149] 染流感病毒的医务人员中,35% 为无症状感染者,75% 以上的医务 [141,142] 人员在出现流感样症状后仍继续工作, 从而导致流感的院内传 [150] 播 这一方面会增加其他医务人员和就诊 住院患者及其家属的 [142] 感染风险 ; 另外, 尤其对免疫功能低下和在重症监护病房的患者, [151,152] 导致住院治疗时间延长, 死亡风险以及相关医疗费用的增加 2014 年意大利的一项研究发现, 当医务人员流感疫苗接种率从 13.2% 下降到 3.1% 时, 住院病人发生院内感染的比例从 1.1 上升到 5.7 (P<0.001) [153] (7) 老年人 流感感染是老年人的重要死因 我国全国范围及广州 香港特区 等地的流感超额死亡研究显示, 65 岁老年人流感相关的呼吸和循 环系统疾病 全死因超额死亡率分别为 /10 万 /10 万 [128,154,155] [155,156] [157] [158], 与新加坡 葡萄牙 美国 等发达国家接近 年英国 75 岁老年人的死亡病例中 % 由流感感染 [159] 所致 美国在 季节,71%-85% 的流感超额死亡出现在 [160] 65 岁人群中 季节, 西班牙 64 岁年龄组的流感和肺 [161] 炎超额死亡率分别为 18.07/10 万和 77.20/10 万 与其他年龄组 相比, 流感相关死亡风险在老年人最高 我国内地和香港特区的研究 均显示, 65 岁老年人流感相关超额死亡率远高于 0-64 岁组, 84-95% 的流感相关超额死亡发生在 65 岁老年人 [48,128,154,155] 北京市 25

30 研究显示,81% 的流感导致死亡发生在 65 岁老年人中, 该年龄组的 流感所致死亡率高于 65 岁以下年龄组 (113.6(95% CI: ) vs 4.4(95% CI: )/10 万,p<0.05) [162] 同样, 美国 年流感相关死亡中, 65 岁老年人每年平均为 例, 占 全人群流感相关死亡的 90% [163] 高年龄组老年人的死亡风险则更高 [156] 新加坡 65 岁老年人流感相关死亡率是全年龄组的 11.3 倍 ; 美国 [158] 85 岁老年人流感相关的全死因死亡风险为 岁组的 16 倍 流感对老年人除了导致显著的超额死亡外, 也可导致老年人出现相当高的住院负担 年湖北荆州的基于人群研究发现, [164] 65 岁老年人中确诊流感导致的 SARI 病例住院率为 /10 万 天津一项研究也表明, 在不同的年龄组中, 60 岁年龄组流感确诊病例的住院率最高 (16%) [165] 香港特区 年流感相关超额住院研究发现,65-74 岁和 75 岁老年人中流感相关超额住院率分别为 : 急性呼吸道感染 (84/10 万和 266/10 万 ) 流感及肺炎(59/10 万和 176/10 万 ) 糖尿病(24/10 万和 54/10 万 ) 脑血管病(16/10 万和 55/10 万 ) 缺血性心脏病(10/10 万和 56/10 万 ) [166] 上海一项研究显示, 60 岁住院流感确诊病例中高危者占 44.8%, 门诊流感确诊病例中则为 10.85%, 且门诊老年流感患者的平均恢复期为 8 天, 而一旦住院则需要 18 天, 是门诊病例恢复期的 2 倍以上 (p<0.05); 同样, 高危病例的恢复期也显著高于低危病例 (12.8 天 vs 8.7 天,p<0.05) [167] 年新西兰 80 岁老年人的流感相关超额住院率达到 26

31 [168] 327.8/10 万 根据美国一项对 年数据的回顾性分析, 在流感流行季节 60 岁具有高危基础性疾病老年人因肺炎和流感相 关的住院率为 55.6 例 / 万人, 而同年龄组非高危者则为 18.7 例 / 万人 [169] 一项关于 季节实验室确诊的成年流感住院病例的回 顾性研究发现, 与 <80 岁病例相比, 80 岁病例对无创机械通气的需 求更强 (22% vs 9%; p=0.02), 由心肺功能不全而引起的并发症发生 率 (40% vs 16%,p<0.001) 和 / 或慢性肾病 (32.9% vs 20%, p=0.03) 更高, 以及更高的病死率 (19% vs 3%; p<0.001) [170]. 此外, 比利时 澳大利亚 法国等针对养老院 疗养院等机构开 展的流感暴发调查提示, 集体机构容易出现暴发, 这些机构的老年人 [ ] 全年均存在流感感染的风险 2. 经济负担和健康效用 研究显示, 我国流感门诊病例的直接医疗成本为 元 / 人, 间接成本为 元 / 人 [43,138,176,177] 流感住院病例的经济负担约为门 诊病例的 10 倍 另外, 流感感染还可明显影响患者的生命质量 超过 60% 的流感门诊和住院病例报告具有疼痛 / 不适和焦虑 / 沮丧 患流感 期间, 门诊和住院病例的健康效用值 (Health Utility) 分别为 和 , 损失的质量调整生命天 (Quality Adjusted Life Days, [178] QALD) 为 1.62 和 3.51 天 27

32 [176] 2013 年我国一项研究显示, 患者有慢性基础性疾病的流感患 者其门诊和住院费均高于无基础性疾病的流感患者 ( 门诊 :186 美元 vs. 146 美元 ; 住院 :1800 美元 :1189 美元 ), 对于生存质量的研究 也显示, 具有基础性疾病的患者其健康相关生存质量显著低于无基础 [178] 性疾病者 流感同样会造成非重点人群生产力的下降, 如工作缺 勤 香港特区一项针对医务工作者的回顾性队列研究显示,2005 年 1-10 月未接种流感疫苗的医务人员平均每人因流感样病例而缺勤 [179] 1.75 天 苏州一项研究显示, 儿童流感病例的缺课天数和家长缺 勤天数分别为 1.3 天和 1.4 天 [180] ( 四 ) 流感的预防治疗措施每年接种流感疫苗是预防流感最有效的手段, 可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险 奥司他韦 扎那米韦 帕拉米韦等神经氨酸酶抑制剂是甲型和乙型流感的有效治疗药物, 早期尤其是发病 48 小时之内应用抗流感病毒药物能显著降低流感重症和死亡的发生率 抗病毒药物应在医生的指导下使用 药物预防不能代替疫苗接种, 只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施, 可使用奥司他韦 扎那米韦等 保持良好的个人卫生习惯是预防流感等呼吸道传染病的重要手段, 包括 : 勤洗手 ; 在流感流行季节, 老年人与慢性病患者尽量避免去人群聚集场所, 避免接触呼吸道感染患者 ; 出现流感样症状后, 要保持良好的呼吸道卫生习惯, 咳嗽或打喷嚏时, 用纸巾 毛巾等遮住 28

33 口鼻, 咳嗽或打喷嚏后洗手, 尽量避免触摸眼睛 鼻或口 家庭成员出现流感患者时, 要尽量避免相互接触, 尤其是家中有老年人与慢性病患者时 当家长带有流感症状的患儿去医院就诊时, 应同时做好患儿及自身的防护 ( 如戴口罩 ), 避免交叉感染 学校 托幼机构等集体单位中出现流感样病例时, 患者应居家休息, 减少疾病传播 三 流感疫苗 ( 一 ) 国内外供应的流感疫苗 目前国际上已经上市的流感疫苗有流感灭活疫苗 (Inactivated Influenza Vaccine,IIV) 流感减毒活疫苗 (Live attenuated influenza vaccine, LAIV) 和重组疫苗 (Recombinant influenza vaccines, RIV) 流感疫苗包括三价和四价两种类型, 三价流感疫 苗组份含有 A(H3N2) 亚型 A(H1N1) 亚型和 B 型毒株的一个系, 四价 流感疫苗组份含 A(H3N2) 亚型 A(H1N1) 亚型和 B 型 Victoria 系 Yamagata 系 流感灭活疫苗有全病毒疫苗 裂解病毒疫苗和亚单位 疫苗三种 [2], 标准剂量的疫苗通过肌肉注射或深度皮下注射,0.5ml 剂型 ( 适用于 3 岁人群 ) 含每种组份毒株 HA15µg,0.25ml 剂型 ( 适 用于 6-35 月龄婴幼儿 ) 含每种组份毒株 HA 7.5µg; 目前尚无批准在 6 月龄以下婴儿中使用的灭活流感疫苗 在大多数国家, 全病毒疫苗 [2] 已经被安全性更好的裂解病毒疫苗和亚单位疫苗所取代 近年来, 国外上市了皮内接种的流感灭活疫苗, 供 岁成人 接种, 每剂各含 HA 9µg, 免疫原性与 15µg HA 肌肉内接种相同 ; 供 29

34 60 岁老年人接种的每剂各含 HA 15µg, 免疫原性比 15µg HA 肌肉内 [ ] 接种好, 与佐剂疫苗类似 2010 年, 高剂量灭活流感疫苗在美 国上市, 每剂各含 HA 60 µg, 供 65 岁老年人接种, 效果明显高于 [ ] 标准剂量疫苗 目前, 欧洲 加拿大和美国批准了两种佐剂疫 苗, 分别是水包油乳剂 MF59 和 MPL 系列的 AS03 佐剂 LAIV 是由不会引起流感的减毒的活病毒通过冷适应工艺制成的, 通过鼻喷途径接种 2011 和 2012 年, 四价 LAIV 在欧盟和美国分别获得上市许可 减毒活疫苗可诱导粘膜免疫反应, 模仿自然感染 制备流感减毒活疫苗的关键是找到变异抗原快速减毒的途径, 而冷适应技术能可靠而有效地对人用疫苗进行减毒 将病毒株从 36 到 25 逐步降温传代培养至获得冷适应株 ( 流感病毒冷适应原型株 A/Ann Arbor/6/60(H2N2) 和 B/Ann Arbor/1/66), 其特点是在 培养能正常复制至适应常温培养的滴度, 而在 下培养病毒复制受限 冷适应株在体内 37 下不能有效复制, 故对人体无致病性, 但其有限的复制仍可诱发机体免疫应答 RIV 是一种利用重组技术生产的流感疫苗, 通过基因改造一种感染昆虫细胞的病毒产生的流感病毒蛋白, 接种后诱发人体的免疫系统, 从而产生保护性抗体 由于生产过程中未使用流感病毒, 因此接种后不会出现排出疫苗毒株的情况 ; 且生产速度要快于基于鸡胚或细胞的流感疫苗, 可以用于大流行期间或疫苗供应短缺时生产 ; 同时由于疫苗不需要在鸡胚中生产, 不含任何鸡蛋成分, 可以用于鸡蛋过敏 30

35 者 RIV 最早于 2013 年由美国 FDA(Food and Drug Administration) 批准上市, 为三价流感疫苗, 适用于 岁成年人 ;2017 年, 美 [188,189] 国 FDA 通过了四价重组流感疫苗, 适用于 18 岁及以上成年人 我国批准上市的流感疫苗均为三价灭活流感疫苗 (IIV3) 和四价灭活流感疫苗 (IIV4), 包括裂解疫苗和亚单位疫苗 截至 2018 年 9 月, 年度有 6 家厂家供应流感疫苗, 包括裂解疫苗和亚单位疫苗 具体厂家及其产品信息见表 1 ( 二 )IIV3 和 IIV4 接种后的免疫反应 免疫持久性欧盟药品评价局和美国食品药品管理局的标准要求流感疫苗接种后 :(1) 血凝素抑制 (Hemagglutination inhibition, HI) 抗体 1:40;(2) 血清阳转率, 即免疫接种前 HI 抗体 <1:10, 免疫后 HI 抗体 1:40, 或免疫接种前 HI 抗体 1:10, 免疫接种后 HI 抗体几何平均滴度 (Geometric MeanTiters,GMT) 增长 4 倍及以上 流感疫苗诱导体液免疫和细胞免疫 体液免疫中, 流感疫苗接种 主要诱导针对主要表面糖蛋白即 HA 和 NA 抗体 灭活疫苗主要通过产 [190] 生血清抗体来产生保护作用, 人体对灭活疫苗产生血清抗体的强 弱与年龄和接种前抗体水平有关 在外周血中产生流感病毒特异性抗 体的细胞数量在接种后 1 周达到高峰 血清中抗体水平在有流感感染 或疫苗接种史的健康人群中接种后 2-4 周后达到高峰 ; 但是在未接触 过流感抗原者和老年人群中可能需要 4 周或更长时间才能达到高峰 31

36 [191,192] CD4+T 和 CD8+T 淋巴细胞也同样在流感免疫中起重要作用, 与 特异性的抗体应答相比, 细胞免疫能识别病毒表面 / 内部单位的更多 [193] 保守位点, 对不同亚型病毒有更好的交叉反应 人体对感染流感病毒或接种流感疫苗后获得的免疫力会随时间衰减, 衰减程度与人的年龄和身体状况 疫苗抗原等因素有关, 临床试验的证据提示, 接种灭活流感疫苗对抗原类似毒株的保护作用可维 [194] 持 6-8 个月 接种后一年后血清抗体水平显著降低, 但部分毒株的保护作用持续时间可更长 然而, 抗体下降的速度和程度在不同研究中结果不一 一项对成人接种流感疫苗后的纵向研究中观察到血凝素和神经氨酸酶的抗体水平下降缓慢, 抗体滴度下降 2 倍预计超过 [195] 600 天 在一个针对 60 岁以上成年人的疫苗接种后血清保护率的综述中报道, 所纳入的 8 项研究中 H3N2 组份的血清保护水平均可以在超过 4 个月的时间内达到欧洲专利药品委员会的标准, 有 5 项研究 ( 共纳入 7 项研究 ) 中的 H1N1 以及 B 型组份的血清保护水平达标持 [196] 续超过 4 个月 为匹配不断变异的流感病毒,WHO 在多数季节推荐的流感疫苗组 份会更新一个或多个毒株, 疫苗毒株与前一季节完全相同的情况也存 在 为保证接种人群得到最大程度地保护, 即使流感疫苗组份与前一 [ ] 季节完全相同, 鉴于多数接种者抗体滴度已显著下降, 因此不 管前一季节是否接种流感疫苗, 仍建议在当年流感季节来临前接种 32

37 自 流感季节美国开始使用四价流感灭活疫苗, 三价和 四价灭活疫苗都可供使用 美国食品和药品管理局网站介绍了目前在 美国上市的几种四价流感灭活疫苗 在针对 6 月龄至 17 岁年龄组 岁年龄组和 65 岁及以上年龄组等多项随机多中心研究比较了 四价流感疫苗和三价流感疫苗接种后的免疫反应, 结果表明 : 四价流 感疫苗的免疫反应不劣于三价流感疫苗, 四价流感疫苗添加的另外一 [ ] 个 B 型组分并不会干扰疫苗中其他型别引起的免疫反应 此外, 一项针对 18 岁以上人群接种四价流感灭活疫苗 (IIV4) 免 [206] 疫原性和安全性进行的 Meta 分析, 将有关比较 18 岁以上人群接种 IIV4 和 IIV3 的免疫原性和安全性的随机对照试验纳入分析, 结果表明针对相同的流感病毒疫苗株, 接种 IIV4 产生同等于 IIV3 的免疫原性效果, 而增加的另一个谱系的乙型流感病毒疫苗株也能产生良好的免疫原性 中国大陆 年度可供应四价流感裂解疫苗, 根据其说明书, 接种四价流感裂解疫苗后, 甲型 H1N1 A(H3N2) B/Yamagata B/Victoria 的 HI 抗体阳转率分别为 78.5% 53.3% 78.3% 62.9%,HI 抗体 GMT 平均增长倍数分别为 , 血清抗体保护率分别为 87.7% 98.7% 93.6% 77.2% 三项指标均达到欧盟药品评价局和美国食品药品管理局的标准, 提示该疫苗具有较好的免疫原性 ( 三 )IIV3 和 IIV4 的免疫原性 效力和效果 33

38 免疫原性是指抗原能够刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力 流感疫苗的类型 佐剂和工艺等特性是其免疫原性的基础 流感疫苗免疫原性的评价指标主要为病毒株特异性 HI 抗体水平和血清抗体阳转率, 评价结果会受接种者年龄 免疫功能和接种前抗体水平的影响 疫苗的效力通常是指其在随机对照试验 ( randomized controlled trial,rct) 中理想条件下的有效性 ; 疫苗的效果则指其在人群中实际应用的有效性 流感疫苗的效力和效果评估的影响因素, 包括受种者年龄和免疫功能 疫苗株与流行株的抗原相似性 研究设计 流感检测方法 结局指标等 评价流感疫苗效力和效果的结局指标主要包括血清抗体水平和阳转率 实验室确诊流感 急性呼吸道疾病或流感样病例就诊 流感和肺炎相关住院或死亡等 通常, 流感疫苗对特异性结局指标 ( 如实验室确诊流感 ) 的预防效力和效果高 [207] 于对非特异性结局 ( 如流感样病例 ) 的预防效力和效果 以实验室确诊的流感感染 ( 病毒培养或 PCR 方法 ) 为结局的随机对照试验是流感疫苗效力和效果的最佳证据 不过, 对于已经推荐进行流感疫苗接种的人群而言,RCT 研究将难以实施, 需依赖于观察性研究证据, 但观察性研究易受偏倚影响 近年较多开展的检测阴性 (Test-negative) 病例对照研究 ( 按统一定义纳入所有研究对象, 研究对象纳入后再根据流感检测结果区分病例和对照 ) 可相对较少受 [208,209] 到错分和就医行为偏倚的影响 34

39 1. 全人群 流感灭活疫苗在健康成人中免疫原性良好 国内随机对照试验的 meta 分析表明, 接种国产与进口流感病毒裂解疫苗后的血清抗体阳 [210,211] 转率无显著差异 在健康成人中, 据随机对照试验的系统综述估计, 灭活流感疫苗 [212,213] 约可预防 59%(95% CI:51%-66%) 的实验室确诊流感, 其中一项 系统综述发现灭活流感疫苗对 ILI 预防效果为 16%(95% CI: 9%-23%); 当疫苗株和循环株匹配时, 接种灭活流感疫苗可减少 42%(95% CI: 9%-63%) 的 ILI 就诊 [213] 在全年龄组人群中, 检测阴性病例对照研 究的系统综述 ( 包含 年的 56 项研究 ) 发现流感疫苗对不 同型别和亚型的流感的预防效果有明显差异, 其中 B 型为 54%(95% CI: 46%-61%),A(H1N1)pdm09(2009 年及以后 ) 为 61%(95% CI: 57%-65%), H1N1 亚型 (2009 年之前 ) 为 67%(95%CI: 29%-85%),H3N2 亚型为 33%(95% CI: 26%-39%) [214] 当疫苗株和流行株不匹配或接种人群 [214] 为老年人时, 流感疫苗对 H3N2 亚型的预防效果更低 我国也对流感疫苗在健康成人和全人群中的效果开展了研究 一 [215] 项系统综述 纳入了 1998 年 3 月至 2008 年 5 月国内文献中的 2 项 RCT 和 11 项队列研究, 显示流感疫苗对 岁成人 ILI 的预防效 果为 47%(95% CI: 25%-63%) 2012 年以来, 北京市疾控中心在全年 [ ] [220,221] 龄组人群中针对 ILI 就诊和 SARI 住院的疫苗预防效果开展 了检测阴性病例对照研究, 在北京市二级以上医院的 ILI 就诊病人中 35

40 开展的流感疫苗对实验室确诊的流感的预防效果研究显 示 : 季节预防效果为 52% (95% CI:12%-74%) [218] ; [216,219] / 季节未发现有显著性的保护效果 ; 季节预防效果为 25% (95% CI: 0%-43%), 其中对 H1N1 亚 型的预防效果为 54% (95% CI: 22%-73%), 对 H3N2 亚型的预防效果 为 2% (95% CI: -35%-29%) [217] 在北京市数家医院的 SARI 住院病人 [220,221] 中开展的流感疫苗效果研究未显示有显著性的保护效果, 可能 与样本量不足 疫苗株与流行株匹配不佳等因素有关 国外 RCT 试验的 Meta 分析显示, 在 18 岁成人中, 四价流感疫 苗与三价流感疫苗在相同疫苗株的血清保护率和抗体阳转率方面无 显著性差异, 四价流感疫苗中增加的 B 型流感系的抗体保护率和抗体 阳转率明显高于三价流感疫苗 [222,223] 另外, 有多项研究模拟了以 IIV4 替代 IIV3 的健康收益 美国一 项研究回顾了 年美国流感流行情况和三价疫苗中 B 型流感 疫苗株与流行株的匹配情况, 并模拟了接种四价流感疫苗可能带来的 健康收益, 假定 B 型流感系别间交叉保护率为 70% 的情况下, 接种四 价流感疫苗可进一步减少 16% 的 B 型流感发病 [224] 泰国回顾了 年的流感流行情况, 假定使用四价流感疫苗替代三价流感 疫苗, 可将流感相关病例发病减少 /10 万人年, 减少流感相 关住院 < /10 万人年, 减少流感相关死亡 < /10 万人年 [225] 另一项研究回顾了南非和澳大利亚 年的流感流行情 36

41 况, 估计使用四价流感疫苗替代三价流感疫苗可减少南非约 18% 的流 感相关住院和死亡 (P=0.031), 减少澳大利亚约 2% 的流感相关住院 和死亡 (P=0.30), 四价流感疫苗相比三价流感疫苗的免疫效果优势 大小与当地流感疫苗接种率 接种优先人群 三价疫苗 B 型流感成分 [226] 是否与流行株匹配有关 2. 孕妇 妊娠期接种流感疫苗, 既可保护孕妇, 也可通过胎传抗体保护其 [227] 新生儿免于罹患流感 随机对照试验证据表明, 孕妇接种流感疫 苗可以提高新生儿流感抗体水平, 对孕妇自身及其新生儿的实验室确 诊的流感感染均有预防作用 一项随机对照试验 ( 季节孟 加拉,340 名孕妇 ) 发现, 与对照组 (23 价肺炎球菌多糖疫苗 ) 相比, 接种组孕妇的婴儿出生 6 个月内实验室确诊流感感染减少 63%(95% CI:5-85%), 接种流感疫苗在孕妇和婴儿中能将发热呼吸道疾病分别 降低 36%(95% CI:4-57%) 和 29%(95% CI:7-46%) [228] 另一项随 机双盲安慰剂对照试验 ( 季节南非,2116 名未感染 HIV 孕 妇,194 名 HIV 感染孕妇 ) 发现, 流感疫苗在感染和未感染 HIV 的孕 妇中均免疫原性良好, 接种一个月后两组孕妇及其新生婴儿的血清阳 转率均高于安慰剂对照组 ; 接种疫苗可为两组孕妇及未暴露 HIV 的婴 儿 ( 婴儿观察至 24 周龄 ) 的流感感染提供保护, 对未感染 HIV 的孕 妇及其婴儿的实验室确诊流感的预防效力分别为 50.4%(95% CI: %) 和 48.8%(95% CI: %); 对感染 HIV 的孕妇 37

42 实验室确诊流感的预防效力为 57.7%(95% CI: %) [229] 在 无法开展随机对照试验的地区, 大样本的观察性研究结果也支持孕妇 接种流感疫苗对孕妇及其新生儿的实验室确诊流感感染的保护作用 美国一项前瞻性队列研究 ( 年,1160 对母婴 ) 显示, 孕期 接种流感疫苗使婴儿 6 月龄内实验室确诊流感感染和流感样疾病住 院的风险分别降低 41%(95% CI:37-93%) 和 39%(95% CI:45-84%), 接种组孕妇的婴儿在出生和 2-3 月龄时流感抗体滴度显著高于未接 [230] 种组 横断面观察显示( 季节日内瓦,188 名孕妇 ), 在孕中晚期至分娩前两周及以上的任何时间接种流感疫苗 ( 无佐剂灭 活 ), 均可提高新生儿流感抗体达到保护水平的比例, 接种了流感疫 苗的孕妇其婴儿脐带血中流感抗体达到保护水平的比例为 84%-86%, 而未接种流感疫苗的孕妇其婴儿脐带血中流感抗体达到保护水平的 比例为 29%-33% [231] 3. 儿童 (1)IIV3 6 月龄以上儿童按推荐的免疫程序接种流感疫苗后可产生对流感病毒感染的保护作用 儿童接种流感疫苗的效力和效果存在季节间的差异, 与研究设计 流感活动强度 流感循环毒株与疫苗匹配程度等有关, 更多研究以病毒培养或 RT-PCR 确诊流感作为测量结局进行疫 [232] 苗效力效果 以血清学诊断为测量结局的研究, 成人可能因曾经 38

43 发生流感的自然感染或被动免疫而产生 抗体天花板 效应, 即相对 于未接种者不易发生抗体滴度 4 倍增高, 而导致疫苗效力的高估 ; 但 [232] 儿童中是否存在此效应尚不明确 年开展的一项随机对 照试验表明,1-15 岁儿童接种流感疫苗可减少 91% 的 A(H1N1) 和 77% [233] 的 A(H3N2) 流感病例 美国一项随机 双盲 安慰剂对照试验研究 发现 年度疫苗效力为 66%(95% CI:34-82%), 但在流感 [234] 活动强度较低的 年度, 未显著降低流感发病 年度在欧洲开展的一项以流脑结合疫苗或乙脑疫苗为对照的临床试 验发现, 接种无佐剂和 MF59 佐剂的流感疫苗对 6-71 月龄儿童确诊流 感的效力分别为 43%(95% CI:15-61%) 和 86%(95% CI:74-93%), [235] 添加佐剂的疫苗效力高于未添加佐剂的疫苗 流感疫苗对儿童的保护效果同样存在年龄组和亚型间差异 德国对 四个流行季开展的流感疫苗效果评估发现, 四个季节流感疫苗对确诊流感的保护效果为 33%(95% CI: %), 但不同季节和不同亚型流感疫苗效果差异显著, 其中 季节 7-17 岁儿童组甲型 H1N1 流感的保护效果最好, 为 86.2%(95% CI: %); 对 A(H3N2) 亚型的保护效果则表现为几乎每个季节均 [236] 较低 流行季, 北半球 B 型流感疫苗株与循环株不匹配, 欧洲在 12 个国家开展了一项试验阴性病例对照设的流感疫苗效果评估研究, 提示流感疫苗在对 0-14 岁儿童组和 岁成年人组对甲型 H1N1 流感的保护效果为中等水平, 对 65 岁老年人组保护效果较 39

44 低, 三组人群的保护效果分别为 31.9%(95% CI: %) 41.4%(95% CI: %) 和 13.2%(95% CI: %); [237] 但流感疫苗对 B 型流感的保护效果各年龄组均较低 流 行季, 香港特区对 6 月龄 -17 岁儿童开展的疫苗效果评估提示, 对 A(H3N2) 亚型确诊流感住院的保护效果为 39.7%(95% CI: %); 对接种疫苗时间分层分析发现疫苗效果随着接种时间 延长而降低, 接种三个月的疫苗效果高于接种 4-6 月, 分别为 52.8% (95% CI: %) 和 31.2%(95% CI: %) [238] [235,239] 流感疫苗对大龄儿童的保护效果可能优于低龄儿童 2012 年一项流感疫苗效力和效果的 Meta 分析显示,6-23 月龄儿童的疫苗效果为 40%(95% CI:6-61%),24-59 月龄儿童为 60%(95% CI:30-78%) [212] 国内研究也表明, 年度流感疫苗对 月龄及 6-35 月龄的保护效果分别为 58.2% 和 49.5% [240] ( 表 4) 国外研究提示,8 岁以下儿童首次接种时, 接种 2 剂次比 1 剂次 能提供更好的保护作用, 如 5-8 岁儿童接种 2 剂 IIV 后, 针对 A(H1N1) A(H3N2) 和 B 型流感病毒产生的抗体滴度显著高于仅接种 1 剂次的 [241] ;5 岁以下儿童接种 2 剂次 IIV 的保护效果优于 1 剂次 ; 流行季对 6-21 月龄儿童的回顾性研究发现, 接种 2 剂次 IIV 能够减 [242] 少 ILI 就诊, 而 1 剂次则未发现保护效果 ; 流行季对 2500 名 6-59 月龄儿童的病例对照研究发现, 流行季接种 2 剂次的疫苗效果为 57%(95%CI:28-74%),1 剂次则未提示保护效 40

45 [243] 果 国内研究也提示,6-35 月龄儿童接种 2 剂次流感疫苗的效果 优于仅接种 1 剂次 ; 年度接种 2 剂次的疫苗 效果分别为 61.0%(95% CI: %) 和 73.4%(95% CI: [244] %), 但接种 1 剂次未显示明确保护效果 ; 两 个年度结果提示类似现象 ( 表 4) [240] 因此, 低龄儿童首次接种流感 疫苗应接种 2 剂, 才能获得最大程度的保护 儿童接种流感疫苗后效果随时间可有一定的衰减, 未发现往年接种流感疫苗对当前季节接种效果有干扰作用 两个年度接种流感疫苗后 ( 两年度疫苗组份相同 ), 疫苗效果从接种后 1-3 个月的 68.9%(95% CI: %) 下降到 4-6 个月的 48.4%(95% CI: %), 两个季节均接种与仅当前季节接种的保护效果相近 ( 分别为 55.9% 和 56.8%) [240] 流感疫苗除了对发病和住院有护效果, 同样对流感相关死亡有保护作用 美国开展的一项病例对照研究分析了 年间流感疫苗流感确诊死亡儿童病例的疫苗效果, 发现流感疫苗可以减少 65% (95% CI:54-74%) 的流感确诊死亡, 且对健康儿童的保护效果高于 [245] 具有基础疾患的儿童 罹患慢性基础性疾病的儿童较健康儿童的免疫原性更低 [246], 但 另一项研究提示, 患哮喘的儿童对流感疫苗的免疫原性与健康儿童相 近, 即使在其哮喘发作需皮质激素治疗时影响也不大 [247] 41

46 (2)IIV4 近年来, 随着四价流感疫苗的上市, 针对其免疫原性 效力和效果的研究发表增多 部分研究提示,IIV4 对 B 型流感的免疫原性优于 IIV3 一项 季节在欧洲几国的 3-8 岁组儿童开展的随机 双盲 接种 IIV3 为对照的临床试验提示, 接种 IIV4 后对 IIV3 未含的 B 型流感产生的 GMT 高于 IIV3 诱导产生, 即 IIV4 具有更好的 [248] 免疫原性 另一项在 6-35 月婴幼儿中开展的随机 双盲 接种 IIV3 为对照的多中心临床试验也提示,IIV4 对四种疫苗株具有较好的免 [249] 疫原性, 尤其对于 B 型流感 季节在美国 6-35 月龄婴幼儿中开展的随机 双盲临床试验提示, 接种不同疫苗类型的人群中, B/Victoria 系流感 (IIV4 包含,IIV3 未包含 ) 的血清阳转率差异为 54.02%(95% CI, %),IIV4 对 B 型流感的免疫原性优于 IIV3 [250] 另外, 美国一项在 6-59 月龄儿童开展的添加佐剂 MF59 的 IIV4 免疫原性和免疫效力的随机 双盲 未添加佐剂 IIV4 疫苗为对照的临床试验研究发现, 两个季节, 相较于未添加佐剂的 IIV4, 添加 MF59 佐剂的 IIV4 具有更好的免疫原性, 四种疫苗株抗体的几何平均滴度比分别为甲型 H1N1 亚型 1.91(95% CI, ) A(H3N2) 亚型 1.71(95% CI, ) B/Yamagata 系 2.19(95% CI, ) B/Victoria 系 2.27(95% CI, ), 其中几何 [251] 平均滴度比最高的为 6-23 月龄组 42

47 IIV4 的效力与效果方面的研究相对少于 IIV3 前文提到的美国一项研究发现, 对于 6-59 月龄组儿童, 添加佐剂 MF59 的 IIV4 与未添加佐剂的 IIV4 疫苗效力没有明显差异, 但 6-23 月龄组儿童, 添加佐剂 MF59 的 IIV4 效力 ( 疫苗相对效力 31.37,95% CI ) 显著高于为添加佐剂的 IIV4 [251] 部分研究提示, 与三价流感疫苗一样, 四价流感疫苗对 A 型流感和 B 型流感均具有不同程度的保护效果, 对 B 型流感的效果优于三价疫苗 ;2 剂次接种的保护效果优于 1 剂次 ; 不同年龄组 季节和亚型间疫苗效果存在差异 日本于 季节引入 IIV4, 一项针对 6 月 -15 岁儿童的研究发现 : 季节,IIV4 对流感确诊病例的疫苗效果为 49%(95% CI:47-55%), 对 A 型流感和 B 型流感保护效果分别为 57%(95% CI:50-63%) 和 34%(95% CI:23-44%); 三个季节 IIV3 总的疫苗效果为 45%(95% CI:41-49%), 对 A 型和 B 型流感的保护效果分别为 51%(95% CI:47-55%) 和 32%(95% CI: 24-38%); 分年龄组分析发现, 婴儿和青少年组的流感疫苗效果较低或不明显, 而疫苗效果最高的年龄组为 1-5 岁年龄组 ; 同时该研究还评估了对确诊住院流感的效果, 对 A 型和 B 型流感的保护效果分别为 54%(95% CI:41-65%) 和 34%(95% CI:6-54%) [252] 流行季, 另一项在日本开展的 6 月龄 -15 岁儿童 IIV4 流感疫苗效果评价研究提示, 四价流感疫苗对 A 型和 B 型流感均具有保护效果, 且 2 剂次接种的保护效果优于 1 剂次 ; 接种 2 剂次疫苗对 A 型和 B 型流感 43

48 的疫苗效果分别为 70%(95% CI:48-83%) 和 49%(95% CI:2-74%) [253] 季节, 日本在 6 月龄 -15 岁儿童中开展的一项 IIV4 疫苗效果评估提示, 疫苗对 A 型和 B 型流感总体疫苗效果为 30.2%(95% CI: ), 对 B 型流感的疫苗效果为 48.2%(95% CI: %); 分年龄组分析发现 6 月龄 -4 岁组儿童矫正后的疫苗效果最高, 无论 是对 A 型还是 B 型流感, 且该年龄组 2 剂次接种后疫苗效果也高于 1 [254] 剂次, 而其他两个年龄组未体现出疫苗效果 香港特区 [255] 季节开展了一项 6 月龄 -17 岁儿童流感疫苗效果研究, 该研究共计 纳入 1078 名儿童, 研究对象接种的大多为 IIV4, 结果显示流感疫苗 对确诊流感住院总的保护效果为 65.6%(95% CI: %), 对 A 型流感的保护效果为 66.0%(95% CI: %), 对 B 型流感的 保护效果为 65.3%(95% CI: %); 流感疫苗对 B 型流感的 [256] 疫苗效果高于加拿大 ( 成人 ) 美国( 大龄儿童及成人 ) [257] 和西 班牙 [258] ( 成人 ) 在同一流行季 IIV3 对 B 型流感的疫苗效果, 三项研 究分别提示对 B 型流感的效果分别为 55%(95% CI:38-68%) 41% (95% CI:20-56%) 和 42%(95% CI:25-56%) 一项对 IIV4 免疫原性和效果方面的综述提示,IIV4 对减少实验 室确诊门急诊病例 减轻流感相关中耳炎和急性严重下呼吸道感染病 [249] 例都具有保护作用 4. 学生 44

49 开展基于学校的流感疫苗接种可有效减少学龄儿童流感感染的 发生 季节一项在美国洛杉矶县的研究表明, 流感疫苗集 中接种的学校学生与未开展集中接种的学校学生相比,PCR 确诊流感 的发生可减少 30% [259] 季节一项在美国四个州开展的研究 中, 开展流感疫苗接种干预学校的学生与未开展干预的对照学校的学 生相比, 流感样症状的发生率和就诊率 处方药物和非处方药物的使 [260] 用率显著降低 同时, 在学校中开展流感疫苗接种可以有效降低 [260,261] 学生的缺课 另外, 在学龄儿童开展流感疫苗接种可以通过群 体免疫 (herd immunity) 对未接种的学生或社区人员产生间接保护 效果, 降低其流感确诊感染 急性呼吸道疾病 缺课及缺勤等 [135,259,260, ] 季节, 北京市开展的一项基于中小学校流感 集中发热疫情的研究表明, 在流感病毒疫苗株与流行株不匹配的情况 下, 学生接种流感疫苗的保护效果为 38%(95% CI:12-57%) [265] 幼 儿园与学校同为人群密集场所, 在苏州 13 所幼儿园开展的两项流感 疫苗效果评价队列研究表明, 和 季节幼儿园儿 童中流感疫苗接种效果分别为 16%(95% CI:-58-56%) 和 20.6%(95% CI: %) [266,267] 在学校开展流感疫苗接种可以在短时间实现高覆盖率, 使学龄儿童的流感疫苗接种率达到 50% [131] 北京市自 2007 年起在全市中小学校开展流感疫苗大规模集中接种, 覆盖率始终维持在 50% 以上 在流感病毒疫苗株与流行主导株匹配的流行季, 开展北京市流感疫苗大规 45

50 模集中接种可使流感集中发热疫情的发生风险大幅降低 (OR: 0.111, 95% CI: ) [268] 5. 老年人 老年人可能由于免疫系统调节的异常, 导致其感染流感后发生严 [269] 重并发症的可能性增加 一项对 31 项三价灭活流感疫苗接种后 HAI 抗体应答性研究的综述表明,<58 岁人群接种流感疫苗后,A(H1N1) A(H3N2) 及 B 型血流感清抗体阳转率 ( 抗体 4 倍升高 ) 高于 58 岁组 (60% 62% 及 58% vs 42% 51% 及 35%); 以血清保护 (HAI 抗体滴 度 1:40) 作为观察指标时, 老年人对三种亚型的保护率分别为 69% 74% 和 67%, 年轻人则为 83% 84% 和 78% [270] 2018 年一篇对 8 个随机 对照试验的 Meta 分析发现, 老年人接种流感疫苗预防流感的保护效 力为 58%(34-73%) [271] 受流感优势毒株 活动强度 疫苗匹配情况以及流感疫苗使用种类等因素的影响, 不同地区和季节, 在老年人中的流感疫苗效果存在差异 和 三个流行季, 美国 65 岁老年人接种流感疫苗预防因流感导致的急性呼吸道疾病就诊的效果分别为 42% (95% CI: 6-64%) 46 %(95% CI: 4-70) 和 18% (95% CI: ) [ ], 欧洲 65 岁老年人接种流感疫苗预防因流感导致的流感样疾病就诊的效果分别为 13.2% (95% CI: %; 针对甲型 H1N1 流感病毒 ) 23.4%(95% CI: %) 和 44% (95% CI: 46

51 8-66%) [ ] 在 和 四个季节, 北京市 60 岁老年人接种流感疫苗预防因流感导致的流感样疾病就诊的疫苗效果分别为 32%(95% CI: %) 16 %(95% CI: %) 45%(95% CI: -8-71%) 和 9% (95% CI: 55-46%) [216,219,278,279] 2014 年一篇对 35 项涉及社区老年人的检测阴性病例对照研究的 Meta 分析发现, 虽然在流感出现局部活动的时期, 流感疫苗效果在 统计学上不具有显著性, 但在出现区域性和广泛的流感暴发时, 无论 疫苗与流行毒株是否匹配, 流感疫苗对于预防实验室确诊流感是有效 的 ( 区域性暴发匹配 :OR: 0.42; 95% CI: ; 区域性暴发 不匹配 :OR: 0.57; 95% CI : ; 广泛性暴发匹配 :OR: 0.54; 95% CI: ; 广泛性暴发不匹配 : OR 0.72; 95% CI: ); 流感散发时, 流感疫苗仅在与流行株匹配时有效 (OR: 0.69; 95% CI: ) [280] 2017 年一篇针对检测阴性病例对照研究的 社区老年人个体水平数据的 Meta 分析发现, 无论流感疫苗与流行株 是否匹配, 接种流感疫苗均有效 ( 匹配时保护效果 :44.38%, 95% CI: %; 不匹配时保护效果 :20.00%, 95% CI: %) [281] 我国一项对 1998 年 3 月至 2008 年 5 月公开发表流感疫苗效果 研究的 Meta 分析发现, 针对老人仅收集到队列研究资料, 流感疫苗 对 60 岁老年人的流感样疾病 ( 非流感特异性结局 ) 的预防效果为 53%(95% CI: 20-72%) [215] 47

52 接种流感疫苗还可降低老年人流感相关并发症发生率, 减少流感 相关住院及死亡 1995 年一篇对 20 项队列研究的 Meta 分析发现, 老年人接种流感疫苗能预防 53%(95% CI:35-66%) 的肺炎 50%(95% [282] CI:28-65%) 的住院和 68%(95% CI:56-76%) 的死亡 2007 年一 篇对 18 项社区居住老年人队列研究的汇总分析提示, 接种流感疫苗 [283] 可减少 27% 的肺炎住院和 48% 的死亡 2013 年一篇对 95 项研究的 Meta 分析发现, 当存在流感病毒循环的情况下, 老年人接种流感疫 苗能预防 28% (95% CI: 26-30%) 的流感相关致命性或非致命性并发 症 39%(95% CI: 35-43%) 的流感样症状 49% (95% CI: 33-62%) 的确诊流感 [284] 多项研究表明, 老年人接种标准剂量的流感疫苗所产生的抗体水 平 保护效力和效果与年轻人比较相对较低 [212,282, ] 为提高流感 疫苗在老年人中的免疫应答 保护效力和保护效果,2009 年美国食 品药品监督管理局批准了高剂量三价灭活流感疫苗, 将每种抗原组分 的含量由标准的 15μg 提高到 60μg [288] 与接种标准剂量流感疫苗相 [ ] 比, 老年人接种高剂量流感疫苗可产生较高水平的流感抗体, [292,293] 对于预防确诊流感具有相对较好保护效力, 同时对于预防确诊 [ ] 流感 流感相关就诊 住院和死亡具有相对较好的保护效果 48

53 6. 慢性基础性疾病患者 COPD 病人接种流感疫苗后能对大多数疫苗株获得较高的抗体水平, 达到血清学抗体保护标准 接种流感疫苗可减少 COPD 的发作次数, 减少流感相关的住院和门诊就诊, 减少全死因和呼吸系统疾病死亡 [297] 我国开展的队列研究也表明, 接种流感疫苗可以减少 COPD 和慢 性支气管炎的急性感染和住院 [ ] 成都一项队列研究发现, 与未 接种疫苗的对照组相比, 流感疫苗接种 3 个月 6 个月后 COPD 急性加重 的住院天数分别减少 3.3 天 7.1 天 [298] 流感疫苗对儿童和成人哮喘 患者有较好免疫原性 [302] 哮喘患者接种流感疫苗能够有效减少流感 感染和哮喘发作 [303] 流感疫苗在心血管疾病患者中免疫原性良好, 能够保护心血管病患减少流感感染 冠心病患者接种流感疫苗后, 心 血管疾病事件的合并症的发生率下降 [304] 糖尿病患者接种流感疫苗一月后, 糖尿病患者的血清转换率和血 清保护率均达到了欧洲人用医药产品委员会的标准 流感疫苗的免疫 原性主要与年龄和既往抗体水平滴度有关, 而与是否患糖尿病无关 [305] 岁的糖尿病患者接种流感疫苗对住院的保护效果是 58%, 对于全死因引起的死亡和流感样病例的发生没有显著影响 老年人糖 尿病患者接种流感疫苗后, 住院和死亡的风险降低, 流感疫苗对住院 的保护效果是 23%, 对全死因的保护效果是 38-56% [306] 通常 HIV 感染者中流感疫苗的免疫原性与其 CD4+ 细胞数量直接相 关, 且与其 HIV 病毒载量负相关, 免疫应答水平与免疫抑制的程度有 49

54 极大的关系 HIV 感染者体液免疫和细胞免疫受损, 可能改变流感疫 苗免疫反应过程, 可以通过高效抗逆转录病毒治疗 ( 鸡尾酒疗法 ) 和 [307] 使用佐剂疫苗来提高流感疫苗的免疫效果 对于癌症患者和器官移植接受者, 接种 1 剂流感疫苗 ( 含或不含 [308,309] 佐剂 ) 在成人和儿童中仅能诱导中等的免疫应答, 部分研究发 [308] 现, 接种第 2 剂可显著提高达到血清学抗体保护水平的比例 7. 医务人员 医务人员多数是健康成人, 所以流感疫苗在医务人员中的免疫原 性 效力和效果可参考健康成人 根据健康成人中的研究结果, 流感 灭活疫苗在健康成人中免疫原性良好 国内随机对照试验的 meta 分析 表明, 接种国产与进口流感病毒裂解疫苗后的血清抗体阳转率无显著 差异 [210] IIV3 在医务人员中的免疫原性也应当良好 医护人员接种流感疫苗可保护自身健康 最近的一项系统综述显 示医护人员接种流感疫苗, 可以减少 42% 的临床诊断流感, 减少 29% 的全病因死亡 [310,311] 我国医务人员中的研究发现 [312,313], 医务人员接 种流感疫苗可以减少缺勤 ILI 和呼吸系统疾病的发生和就诊, 降低 心脑血管疾病和糖尿病的就诊率, 但相关研究均为队列研究, 研究中 [313] 未采用盲法 未进行流感实验室检测 此外, 医务人员罹患流感, 一方面可能导致院内流行而直接感染 [313] 病人, 另一方面医务人员不足可影响医疗系统运转 因此, 医务 人员接种流感疫苗的重要作用还在于减少病人的流感相关疾病 有模 50

55 型分析显示, 在长期医疗护理机构或普通医院中, 医务人员流感疫苗 接种人数与病人流感感染人数线性相关, 且不存在群体免疫阈值, 当 医务人员接种率从 0 提高到 100% 时, 最多可预防病人中约 60% 的流感感 [314,315] 染 关于医护人员接种流感疫苗对住在长期照顾机构的 60 岁以 [316] 上的老年人的保护作用, 相关证据质量较差, 证据支持力度不足 ( 四 )IIV3 和 IIV4 的安全性 接种流感疫苗是安全的, 但也可能会出现不良反应 流感疫苗常 见的副作用主要表现为局部反应 ( 接种部位红晕 肿胀 硬结 疼痛 烧灼感等 ) 和全身反应 ( 发热 头痛 头晕 嗜睡 乏力 肌痛 周 身不适 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等 ) 通常是轻微的, 并在几天内 [ ] 自行消失, 极少出现重度反应 我国原有的三价和新近上市的 四价流感疫苗均为肌肉注射的灭活疫苗 众多研究表明四价和三价灭 活流感疫苗在安全性上没有差别 [206, ], 国产和进口流感疫苗相比 安全性也无显著性差异 [ ] 疑似预防接种异常反应 (Adverse Event Following Immunization, 简称 AEFI) 是指在预防接种后发生的怀疑与预防接 种有关的不良反应或医学事件 我国于 2010 年发布 全国疑似预防 接种异常反应监测方案, 要求责任报告单位和报告人发现属于报告 范围的 AEFI( 包括接到受种者或其监护人的报告 ) 后应当及时向受 种者所在地的县级卫生行政部门 药品监督管理部门报告, 相关信息 将通过 AEFI 信息管理系统进行网络报告 年 AEFI 信息管 51

56 理系统的监测数据分析显示, 我国流感疫苗相关的严重 AEFI 的发生 率很低 ( 例 /100 万剂次 ), 非严重 AEFI 的发生率在 [ ] 例 /100 万剂次 1. 安全性 1 儿童 目前可用的 IIV 通常对儿童耐受良好 一项基于人群的 IIV3 上 市后安全性大型研究, 对 年间 251,600 名年龄 <18 岁的儿 童 ( 包括 8,476 名 6-23 月龄儿童 ) 接种疫苗后的不良反应进行了评 估, 表明与接种疫苗前后 2-4 周的对照期相比,IIV3 接种后 2 周内 [336] 出现需要关注的不良反应没有增加 一项回顾性队列研究纳入 年间 45,356 名 6-23 月龄儿童, 与疫苗接种前后的对照期 相比,IIV3 与接种后 2 周内仅胃炎 / 十二指肠炎的增加有关 ( 但大多 数的呕吐或腹泻是自限性的 ), 且急性上呼吸道感染 中耳炎和哮喘 等与对照期相比有所减少 [337] ; 随后对 66,283 名 月龄的儿童研 究结果显示, 发热 胃肠道症状的出现与 IIV3 显著相关, 但症状都 [338] 不严重 接种 IIV3 后可能发生的发热 不适 肌痛和其他全身症状等不良 反应通常是之前未接触过疫苗中流感病毒抗原的人发生 ( 如幼儿 ) 不良反应通常呈自限性, 会在 1-2 天后消退 在一项 791 名 1-15 岁健康 儿童的研究中, 接种后发热在不同年龄组的出现比例分别为 :1-5 岁 组 12% 6-10 岁组 5% 岁组 5% [233] 一项观察性研究评估了在 52

57 季节 314 名 月龄儿童的接种 IIV 后发热情况 在疫苗接 种当天到接种后 2 天,7.1% 和 6.0% 的儿童分别在接种 IIV4 和 IIV3 后 [339] 出现发热 热性惊厥 : 接种灭活流感疫苗后的热性惊厥多发于儿童, 成人相 [340] 对少见 季节, 澳大利亚报告在接种 Fluvax 流感疫苗的 [341] 幼儿中报告发热和惊厥的发生风险增加 美国也发现在 季节接种疫苗当天到次日 (0-1 天 ),6 个月至 4 岁的儿童热性惊厥发 作的风险增加, 尤其是当儿童同时接种 13 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV13) 时风险更高, 并且 16 月龄是发病高峰 [342] 美国一项针对 6-23 月龄儿童的持续 5 个季节 ( 至 ) 的随访研究, 评 估了同时接种 IIV3 和其他常规儿童疫苗 0-1 天发生热性惊厥的风险, 研究发现, 当 IIV3 与 PCV13 或含无细胞百白破 (DTaP) 成分的疫苗同 时接种时, 热性惊厥的风险增加, 但单独接种 IIV3 时风险不增加 [343] 随后 两个季节的监测发现,6-23 月龄的儿童在同时接种 IIV3 和 PCV13 后 0-1 天的热性惊厥发作风险升高 (RR:5.30; 95% CI= ) 未同时接种 PCV13 的情况下单独接种 IIV3 其风险没 有明显增加 [344] 全剂量 IIV4 对 6 至 35 个月儿童的安全性 : 给予 3 岁的 IIV 剂量为 0.5ml,6-35 月龄儿童的剂量是 0.25ml 对 IIV 的研究显示,5-35 月龄 儿童使用 0.5mL 剂型, 与使用减半剂量的安全性相当 [345,346] 在 2,424 名 6 至 35 月龄儿童中进行的随机对照试验中, 将全剂量和减半剂量的 53

58 IIV4 的安全性进行了比较, 两组之间的安全性和反应原性 ( 包括发热 [346] 的发生率 ) 相当, 局部或全身不良反应无显著差异 2 成人 在老年人中的安慰剂对照研究发现, 接种 IIV3 最常见的副作用是 接种部位的疼痛 ( 影响 10-64% 的患者 ), 持续 <2 天, 通常表现轻微, [347,348] 基本不影响受种者的日常活动 安慰剂对照试验表明, 与安慰 剂注射相比, 在老年人和健康年轻人中, 接种 IIV3 与较高比例的全身 [ ] 症状 ( 如发热 不适 肌痛和头痛 ) 无关 成人最常见的不良 事件包括注射部位反应 疼痛 发热 肌痛和头痛 [350], 最常见的严 重不良反应是吉兰 - 巴雷综合征 (Guillain-Barre syndrome,gbs) 注射部位反应和全身不良反应在接种高剂量 IIV3 更为常见, 但通 常是轻度和短暂的 美国一项研究提示, 接种高剂量疫苗的 2,572 人 中有 915 人 (36%) 报告有注射部位疼痛, 而接种标准剂量的 1,262 人中有 306 人 ( 24%); 只有 1.1% 高剂量受种者报告中度至重度发热, 显著高于标准剂量组的 0.3%(RR:3.6;95% CI: ) [290] 2015 年对 65 岁成人进行的调查显示, 高剂量相对于标准剂量流感疫 苗接种后一周内局部和全身副作用更为常见 ; 两组间出现严重副作用 或就诊的频次无显著差异 [351] IIV4 与 IIV3 相比上市后安全数据较少 在成人中, 最常见的安全 性主诉是注射部位疼痛和全身反应, 例如肌痛 头痛和疲劳 [325, ] 54

59 在 岁的成年人中接种 IIV4 后报告的最常见不良事件是注射部位 [328] 疼痛 3 孕妇和新生儿 大量数据表明接种的灭活流感疫苗与怀孕期间相关的胎儿危害 无关 一项针对分娩前 6 个月内接种 IIV3 的 225 名孕妇的匹配病例对照 研究发现, 接种疫苗后未发生严重不良反应, 并且与未接种疫苗的 826 [357] 名孕妇相比, 妊娠结局没有差异 美国对 年和 年期间疫苗接种不良反应报告的分析结果显示, 孕妇在接种 IIV3 后没 有发现任何新的或意外的不良妊娠事件或胎儿结局 [358,359] 2015 年一项系统综述总结的 7 项观察性研究中, 未报告与流感疫 [360] 苗接种相关的自然流产风险增加 病例对照分析发现在 和 季节, 流感疫苗接种后 4 周内流产风险没有显著增加 [361] 7 项已发表的观察性研究的系统评价和 meta 分析显示, 接种流感疫苗 的妇女死产风险降低 (RR:0.73; 95%CI: ), 接种疫苗 [362] 和未接种疫苗的妇女之间自然流产的风险没有显著差异 一项包括 15 项研究 (14 项队列研究和 1 项病例对照研究 ) 的系统 评价和 meta 分析, 对接种流感疫苗后的先天异常进行分析, 其中 8 项 报告了孕早期免疫接种的数据, 表明接种疫苗和未接种疫苗母亲的胎 儿出现先天性畸形的风险相似 : 在队列研究中, 接种疫苗与未接种疫 苗的先天异常发生率分别为 2.6% 和 3.1%; 在病例对照研究中, 病例 组接种流感疫苗者占比 37.3%, 而对照组为 41.7% 先天性缺陷与流 55

60 感疫苗接种之间在孕期任何阶段或特别是在妊娠早期均没有关联, 胎 [363] 儿畸形的风险在免疫接种后风险也没有增加 4 流感并发症高危人群 总体而言, 患有特定疾病的人群疫苗安全性数据相对于健康人群 的数据更为有限, 并且直接将具有并发症高风险的人与健康人群进行 比较的研究很少 一项前瞻性队列研究发现, 与门诊患者相比, 年龄 65 岁或 岁且患有一种或多种慢性疾病的住院患者的不良事件 [364] 发生率相似 ; 注射部位疼痛最为常见 一项针对泰国医院诊所的 125 名 COPD 患者的研究报告显示, 接 种疫苗组相比对照组有更多患者有注射部位反应 (27%vs6%); 接 种疫苗的患者中最常见的注射部位反应是触摸时肿胀 瘙痒和疼痛, 持续时间通常 <48 小时, 不需要进行针对性治疗 ; 两组在全身反应方 面无显著差异, 如头痛 肌痛 发热 皮疹 肺功能 呼吸困难症状 等 [365] 一项多中心 随机 双盲 安慰剂对照的交叉试验涉及 2,032 名年龄在 3-64 岁的哮喘患者, 在接种疫苗或安慰剂注射后的 2 周内 发现同样高频率的哮喘急性发作 (28.8% vs 27.7%); 在接种 IIV3 后仅更频繁地报告肌肉疼痛 (25% vs 21%; p<0.001) [366] IIV3 与 生理盐水安慰剂的随机交叉设计研究显示, 接种后 14 天哮喘急性发 [367] 作的发生率无显著差异 5 免疫功能低下人群 56

61 接种流感疫苗后 HIV 感染者的血浆或外周血单核细胞中 HIV-1 复 [ ] 制是否会发生短时增加的研究结果不一致 然而,IIV 似乎对 HIV 感染者的 HIV 感染或免疫活性没有临床重要影响 与未接种疫苗的艾 滋病毒感染者相比,HIV 感染者接种流感疫苗后,CD4+T 淋巴细胞计数 [371] 或 HIV 疾病进展尚未发生显著变化 在成人和儿童人体器官移植接受者中,IIV 通常被证明具有良好 的耐受性, 且疫苗接种与移植器官功能障碍之间未显示存在流行病学 [372] 联系 在小型研究中, 接种 IIV 不影响同种异体移植物功能或引起 肾脏 心脏 肺或肝脏等器官移植接受者的急性排斥反应 [ ] 2. 罕见不良反应 1 吉兰 - 巴雷综合征 (GBS) GBS 是以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润 为病理特点的自身免疫性周围神经病, 临床表现为急性对称性弛缓性 肢体瘫痪 多种感染性疾病与 GBS 有关, 尤其是空肠弯曲杆菌胃肠道 感染和上呼吸道感染 GBS 的年发病率为 例 /100 万成人 [378] 研 究证实了流感病毒感染与 GBS 之间的关联, 从流感发病到 GBS 的时间为 [379] 3-30 天 关于接种灭活流感疫苗与 GBS 发病之间的相关性, 众多研究结果 并不一致 在美国 和 季节的研究中, 接种疫苗后 6 周内 GBS 的总体相对风险为 1.7(95% CI: ; p=0.04), 表 示每 100 万人接种疫苗约多 1-2 例 GBS;GBS 病例在接种疫苗后 2 周达到 57

62 [380] 高峰 另一项对于 A(H1N1)pdm09 单价疫苗的 Meta 分析表明, 每 100 [381] 万接种疫苗的人 GBS 发病约增加 1.6 例 对 年间发表的 39 项季节性和 2009 年 A(H1N1)pdm09 疫苗观察性研究的 Meta 分析发现, GBS 的总体相对风险为 1.41(95%CI: ); A(H1N1)pdm09 疫苗 (RR:1.84; 95%CI: ) 的风险高于季节性疫苗 (RR: 1.22; 95%CI: ) [382] 同时, 有研究发现接种流感疫苗并 [ ] 未加大 GBS 的风险, 另有国外学者作出接种流感疫苗具有降低个 [386,387] 人 GBS 发病风险的结论 我国尚无接种三价灭活流感疫苗后出现 GBS 病例的情况, 但 2009 年 9 月 年 3 月我国共计接种 8960 万剂 A(H1N1)pdm09 单价流感疫 苗, 报告 1083 例为罕见或严重不良事件, 其中共发生 11 例 GBS, 发生 率为 0.1/100 万, 远低于 年同期我国 15 岁以下人群的 GBS 基 线发病率 ( /100 万 ) [388] 2 眼部和呼吸道症状 眼部呼吸综合征 (Ocular and Respiratory Symptoms, ORS) 是 一种对 IIV 的急性自限性反应, 最初报道于加拿大 季节 [389,390] 最初的 ORS 病例定义是在接种 IIV3 后 2-24 小时内发生以下一种 或多种情况, 并在发病后 48 小时内消退 : 红眼 咳嗽 喘息 胸闷 [389,391] 呼吸困难 喉咙痛或面部肿胀 最初注意到 ORS 与一种在加拿大 [389] 上市的疫苗制剂相关 在该疫苗制剂的制造过程发生变化后, 加 [392] 拿大的 ORS 发病率大大降低 58

63 接种 IIV 后有红眼 轻度上部面部肿胀或轻度呼吸道症状 ( 例如 喉咙痛 咳嗽或声音嘶哑 ) 者, 如没有其他有关超敏反应的迹象或症 状, 可以在随后的季节接种 IIV 两项研究表明接种 IIV 后出现 ORS 症 状的患者在随后的 IIV 接种后 ORS 的风险较高, 但反应通常比第一次更 [393,394] 温和 3 速发超敏反应 疫苗成分偶尔会引起过敏反应, 也称为速发超敏反应 通常在暴 [395] 露数分钟至数小时内发生 速发超敏的症状范围从荨麻疹到血管 性水肿和严重过敏反应 严重过敏反应是一种可危及生命的反应, 涉 及多个器官系统, 可以迅速发展 严重过敏反应的症状和体征可包括 ( 但不限于 ) 全身性荨麻疹, 喘息, 口腔 舌头和喉咙肿胀, 呼吸困 难, 呕吐, 低血压, 意识水平下降, 休克 轻微的症状如红眼或声音 嘶哑也可能出现 [395,396] 接种流感疫苗后严重过敏反应很少见 年一项研究发 现, 任何疫苗接种后 0-2 天严重过敏反应的发生率为全年龄组 1.31 (95%CI: ) 例 / 百万疫苗剂次, 仅接种 IIV3 后 0-2 天严重过 敏反应的发生率是全年龄组 1.35(95%CI: ) 例 / 百万 IIV3 剂次 [397] 1991 年至 1997 年对 <18 岁儿童进行的研究估计, 在任何类型 的儿童疫苗接种后, 严重过敏反应的总体风险为约 1.5 例 /100 万剂次, 其中 IIV3 受种者中未发现任何病例 [398] 4 鸡蛋过敏 59

64 目前大多数流感疫苗是通过鸡胚培养流感病毒制备的, 因此会含 有卵蛋白, 如卵清蛋白 对鸡蛋过敏者对于目前可获得的基于鸡胚的 流感疫苗不可能发生严重过敏反应 一项 2012 年的综述中,4,172 名 鸡蛋过敏者中 513 名曾有严重过敏反应史, 在接种 IIV3 后尽管确实发 [399] 生了一些较轻微的反应, 但没有严重过敏反应 在一项针对 2-16 岁儿童的前瞻性队列研究中 (68 名患有鸡蛋过敏症,55 名患者没有 ), 所有患者均接种 LAIV, 在接种疫苗后一小时的观察期内, 没有一名鸡 蛋过敏者出现过敏反应的迹象或症状, 并且 24 小时后没有人报告过敏 反应征兆或需要就医的不良反应 [400] 在一项对 282 名 2-17 岁的鸡蛋过 敏儿童的大型研究中 ( 其中 115 名曾经对鸡蛋发生严重过敏反应 ), 接种 LAIV 后未观察到全身过敏反应, 8 名儿童出现了较轻微的自限性 症状 [401] 在另一项针对 779 名 2-18 岁的鸡蛋过敏儿童的研究中 ( 其中 270 人之前曾对鸡蛋发生严重过敏反应 ), 未发生全身过敏反应,9 名 (1.2%) 儿童接种后 30 分钟内出现轻微症状 [402] 上述数据表明 IIV 和 LAIV 可以安全地给予有鸡蛋过敏史的人 ( 五 ) 疫苗成本效果 成本效益 接种流感疫苗能有效减少流感相关门急诊 住院和死亡人数, 继 而降低治疗费用, 产生明显的经济效益 此外, 接种流感疫苗的经济 效益还包括减少发病和死亡所致的生产力损失 一项系统综述总结了全球 51 项流感疫苗接种卫生经济学评价的 结果 [403], 发现其中 22 项研究 ( 分别有 12 8 和 2 项研究评估儿童 60

65 老年人和孕妇接种流感疫苗的成本效果 ) 认为接种流感疫苗可节省成本 ( 即从社会角度考虑, 接种流感疫苗人群与不接种相比, 其费用成本更低 );13 项研究的成本效果 <1 万美元或成本效益比接近 1( 常用的成本效果评价标准 : 当成本效果比小于所在国家人均 GDP 时, 认为干预措施极具有成本效果 ; 当成本效果比为 1~3 倍人均 GDP 时, 认为干预措施具有成本效果 ; 当成本效果比 >3 倍人均 GDP 时, 干预措施不具有成本效果 );13 项研究的成本效果为 1 万美元至 5 万美元或者成本效益比 <6;3 项研究的成本效果 >5 万美元 绝大部分研究认为儿童接种流感疫苗可节省成本或具有成本效果, 在老年人和孕妇中接种流感疫苗具有较好的成本效果 [404] 近期, 另一项系统综述发现 : 从全社会的角度, 与仅高危妇 女接种流感疫苗相比, 所有孕产妇接种流感疫苗的成本效果范围介于 节省成本 ( 即成本更低, 效果更好 ) 至增量成本效果比 (Incremental cost-effective ratio, ICER) 为每多获得一个质量调整生命年 (Quality-adjusted life years, QALYs) 需多支出 9773 美元 ; 与 仅高危儿童接种相比, 所有儿童接种流感疫苗的成本效果范围介于节 省成本范围为 <0( 节省成本 ) 至 ICER 为每多获得一个 QALYs 需多支 出 美元 ; 高危成人接种流感疫苗具有成本效果 ; 医务人员接种 流感疫苗 ICER 为每多获得一个 QALYs 需多支出 美元 医务人 员接种流感疫苗的 ICER 结果对疫苗效力 接种率和生产力损失较为 61

66 敏感 该研究认为, 从全社会的角度, 对儿童 孕产妇 高危人群和 医务人员 ( 某些情况下 ) 开展流感疫苗接种具有成本效果 上述系统综述中的卫生经济学评价均源自高收入和中等收入国 [403,404] 家或地区, 我国内地类似研究较少 香港特区一项研究显示, 若对社区 65 岁老年人接种流感疫苗, 当接种率达到 90% 时, 其社会 净效益可达 37.8 亿港元 ; 若对 月间因其他疾病 ( 除外感冒或 发热 ) 就医的老年人进行机会性接种, 当 65~74 岁和 75 岁就诊人 群的接种率分别为 62% 和 76% 时, 接种流感疫苗的社会净效益为 30.1 [405] 亿港元 该地区另一项研究显示, 若每年对长期在疗养院居住的 65 岁老年人接种流感疫苗, 与不接种者相比效益成本比达到 6.39 [406] [407] 年台北市一项基于人群的前瞻性队列研究显示, 当地 名 65 岁老年人中 35.6% 接种了流感疫苗, 该人群流感和肺炎相关住院下降了 15%, 流感相关死亡较未接种人群下降了 29%; 接种人群与未接种人群相比, 每挽救一个生命年和避免一例死亡的增量成本效果比 ( 接种人群与未接种人群的总成本之差 / 接种人群与未接种人群的生命年或死亡人数之差 ) 分别为 309 美元和 3899 美元 与该人群开展的其他健康干预项目相比 ( 如肿瘤筛查, 其增量成本效果超过 2 万美元 ), 接种流感疫苗具有很好的成本效果 台湾地区另一项研究显示, 如 2002 年该地区 名 20~64 岁肿瘤患者流感疫苗接种率为 57% 时, 与不接种流感疫苗相比, 可减少 110 例流感相关 62

67 死亡 391 例流感相关住院 159 例急诊和 563 例门诊病例, 产生 2230 [408] 万美元的社会净效益 近期, 台湾的一项研究采用 Markov 静态模 型的方法评估了接种四价流感疫苗的成本效果, 结果显示 : 与三价流 感疫苗相比, 接种四价流感疫苗的 ICER 为每多获得一个 QALYs 需多 支出 3015 美元 ; 当支付意愿为 美元时, 具有成本效果的概率 为 98% [409] 以上研究几乎均未考虑儿童接种疫苗对其他未接种人群的间接保护效果 近期,Baguelin M 等采用传播动力学模型分析显示, 当英国将流感疫苗免费接种的目标人群 ( 65 岁老人和慢性疾病患者 ) 扩大到 5-16 岁儿童, 可通过直接和间接保护显著降低全人群的流感 [410] [411] 发病和死亡, 具有成本效果 Meeyai A 等采用相同方法分析显, 泰国对儿童进行流感疫苗接种所避免的伤残调整生命年损失中, 绝大部分 (>70%) 来自对其他人群产生的间接保护, 儿童免费接种非常具有成本效果 四 年度接种建议 每年接种流感疫苗是预防流感最有效的措施 目前, 流感疫苗在我国大多数地区属于第二类疫苗, 公民自费 自愿接种 为促进我国流感疫苗的预防接种, 降低流感对公众的健康危害和经济负担, 根据 2018 年 4 月国家免疫规划咨询委员会建议, 应考虑采取综合政策措施积极推动流感疫苗预防接种工作, 包括采用不同筹资方式和机制, 63

68 提高重点人群的接种意愿和接种率 改进免疫服务公平性的效果和效 率 ; 提高医务人员和公众对流感和疫苗预防的认识, 改进临床预防实 践, 通过制修订临床指南 路径 专家共识等多种渠道, 推动临床医 生对流感疫苗预防接种建议的推荐 ; 加快预防接种服务体系建设, 为 [412] 公众提供更方便 可及和规范的预防接种等 为提高公众对流感疾病特征 危害及疫苗预防作用的认识, 逐步提高高危人群的疫苗覆盖率, 各级疾控中心要积极组织开展科学普及 健康教育 风险沟通和疫苗政策推进活动, 组织指导疫苗接种时, 应重点把握好剂型选择 优先接种人群 接种程序 禁忌证和接种时机等技术环节 ( 一 ) 抗原组份 WHO 推荐的 年度北半球三价流感疫苗组份为 : A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09 类似株 A/Singapore/INFIMH /2016 (H3N2) 类似株和 B/Colorado/06/2017 (Victoria 系 ) 类似株 WHO 推荐的四价流感疫苗组份包含 B 型毒株的两个系, 为上述三个毒株及 B/Phuket/3073/2013 (Yamagata 系 ) 类似株 与上一年度相比,A(H3N2) 亚型和 B 型 Victoria 系病毒更换了毒株 ( 二 ) 疫苗种类及适用年龄组 64