西安交通大学学报 医学版 第 卷 *"# #'#)## #*####"# "#"### &. " # *" '#)# 2 &'#)*&##"" #"2 +*& )* + ###) #### 溃疡性结肠炎!":"::+ 是一种多因素致病的结直肠慢性非特异性炎症性疾病 该病病程迁延不愈 目前尚无有效的治
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- 炊德 邹
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1 第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'&!& 临床研究 抗肿瘤坏死因子 制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效和安全性的 分析 王 榕 贾 永 王毓婧 李媛媛 宋政军 西安交通大学医学部第一附属医院 消化内科 肿瘤外科 神经内科脑血管病区 陕西西安 # 摘要 目的 采用 分析方法评价抗肿瘤坏死因子 $%&' 制剂治疗中重度溃疡性结肠炎 的疗效和安全性 方法 全面检索 " 图书馆!")*+",-,./,0 和中国生物医学文献数据库 中国知网 万方数据库 维普数据库中有关抗 $%&' 制剂治疗 的临床随机对照试验 1$ 按照纳入与排除标准选择文献 提取资料并进行方法学质量评价后 采用 1"* 软件进行 分析 结果 共纳入 项 1$ 共 例患者 分析结果显示 抗 $%&' 制剂在治疗 的短期应答 # 与短期缓解 # 长期应答 # 与长期缓解 # 黏膜愈合率 各个方面均优于对照组 并可以降低结肠手术切除率 改善生活质量,203 评分的均数差 0 为 # 在所有报道不良反应 # 与严重不良反应 # 发生方面与对照组差异无统计学意义 结论 抗肿瘤坏死因子 制剂治疗中重度 不仅可以诱导缓解及长期维持 而且可以促进黏膜愈合 降低结肠手术切除率 提高生活质量 长期使用也较为安全 上述结论仍需要更多高质量 1$ 证实 关键词 抗肿瘤坏死因子 制剂 溃疡性结肠炎 疗效 安全性 分析中图分类号 1# 文献标志码 #!!!"#$"%& &!&"!'" " 5% , 7 5%6!':7 ;,!'! -.%6"7'! 0"*"6+""70"*". 7-!7" 0"*"%"!7"&:+::"+:: 8: 7 :"+:"-:"""": #: ####" ## '#) " ### * & $#"*#*+*",!"-%./0.$.*1!*'. %.," /#"&""##+* ###)* ##""#"# "##&" "#2 #"" #""#" " +&& +* "&'#)### & 3 &#&##  &&## &3 &&### &3 &&#" # &3 &&#"#&'#)#""# ## &3 &&" "2#!/  &&& #"#" "#&3 &#&""#-+ &&& 收稿日期 修回日期 通讯作者 宋政军 &0&# 优先出版 &#)&)#"&&+&#&&&#!"!
2 西安交通大学学报 医学版 第 卷 *"# #'#)## #*####"# "#"### &. " # *" '#)# 2 &'#)*&##"" #"2 +*& )* + ###) #### 溃疡性结肠炎!":"::+ 是一种多因素致病的结直肠慢性非特异性炎症性疾病 该病病程迁延不愈 目前尚无有效的治愈方法 治疗目标主要是早期控制发作及长期维持缓解 发病率在 欧洲和北美等发达国家最高且较为稳定 但随着生活方式日益西化 近年来亚洲等低发地区 的发病 率呈现逐年增高趋势 韩国 年 发病率为 万 年增至 万 中国地区 的发病率在近 年间上升至 万 年增幅为 倍 且患者构成以慢性 反复发作型为主 目前 治疗 的传统药物包括 ' 氨基水杨酸类药物 '*:+:::' - 肾上腺皮质激素及免疫抑制剂 但大量临床研究及随访表明 对于中重度 传统疗法治疗过程中存在维持缓解效果差 激素依赖或抵抗 长期用药的不良反应难以耐受等诸多问题 随着上世纪 年代以来对 发病机制从分子靶向水平的研究 阻止免疫炎症的级联反应成为 治疗的新兴方向 抗肿瘤坏死因子 $%&' 制剂通过与免疫反应中的促炎因子 $%&' 结合 促进炎细胞凋亡从而封闭其 促炎效应 英夫利西单抗 :::* 为人 ' 鼠嵌合体 $%&' 单抗 已经开始逐渐尝试用于 的治疗并且取得一定进展 新型抗 $%&' 制剂全人源化 $%&' 单克隆抗体阿达木单抗 :*!* 和戈利木单抗 7:*!* 亦在 的治疗中表现出积极 '# 效果 然而新型生物制剂在临床应用上仍有许多问题亟待探讨 如短期诱导缓解有效率 长期使用的疗效和安全性 对疾病自然病程和预后转归的影响 药物的免疫原性等 但目前相关的高质量临床研究有限并且研究结果不甚一致 因此 我们全面总结了国内外重要医学数据库相关的随机对照试验 1$ 研究 并进行了系统评价 +:+ 希望对客观评价抗 $%&' 制剂治疗中重度 的疗效与安全性提供依据, 资料与方法,, 文献检索 计算机检索 $""" 1"7:+"" $:+!"./,0)*' +",-, 数据库以及中国生物医学文献数据库 2 中国期刊全文数据库 %<, 中文科技期刊数据库 /, 万方数据库 5 &70 检索时间为建库至 以自由词联合主题词方式检索 语种限中文和英文 查找关于抗 $%&' 制剂治疗 的所有临床 1$ 主题词或关键词 英文检索词!":"::+!* "+:+'' :::*:*!*7:*!*":!*' "7"""""":*:""' "0'#0#%,0)#*:" ": 中文检索词 溃疡性结肠炎 抗肿瘤坏死因子 英夫利西单抗 阿达木单抗 戈利木单抗 塞妥珠单抗 依那西普 奥那西普 沙利度胺 随机对照 同时查阅所获文献的参考文献 以补充可能遗漏的研究,- 纳入与排除标准 纳入标准 研究类型 随机对照试验 并且提供了详细的病例入选及排除标准 研究对象 年龄 # 岁之间的成人 性别不限 国家及人种不限 经内镜及组织学确诊的活动性中重度溃疡性结肠炎患者 干预措施 治疗组 抗 $%&' 制剂或抗 $%&' 制剂联合传统药物 或其他传统药物 含有以下结局指标至少 个 短期临床应答和缓解 评价时间 周 长期临床应答和缓解 评价时间 周 黏膜愈合率 结肠手术切除率 疾病相关的生活质量评分,**2" 0:+"+"3!"+: :",203 任何不良事件及严重不良事件发生率 排除标准 重复发表的文献 未提供充分原始研究数据亦未能索取原始资料 基线资料不相似 综述 个案 动物实验 感染性结肠炎 爆发性 中毒性巨结肠 严重心肝肺功能不全者 严重感染 结核 恶性肿瘤患者 孕期或哺乳期,. 文献筛选及数据提取 由 名具有专业临床知识的评价员独立阅读获取文献的文题和摘要 排除明显不符合纳入标准的文献后 对可能符合纳入标准的文献阅读全文 以确定是否可以纳入 并交叉核对 意见出现分歧时由第 研究者决策决定 按照统一的资料提取表格提取研究对象的基本资料 试验设计 基线水平 诊断标准 干预措施 剂量及疗程 疗效评!"!
3 期 王 榕 贾 永 王毓婧 等 抗肿瘤坏死因子 制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效和安全性的 " 分析 价标准 研究结果等资料,/ 文献质量评价 根据 " 系统评价员手册 推荐的质量评价方法 用统一的质量评价表对纳入的研究进行质量评价 采用何种随机方法 是否进行分配隐藏 方法是否正确 是否对研究对象 治疗方案实施者 研究结果测量者采用盲法 结果数据是否完整 有无失访和退出 存在失访时是否进行意向性分析 是否报告其他偏倚来源 是否存在选择性报告研究结果 如果 条标准全部符合 则该研究存在偏倚的可能性最小 级 若其中 条或多条标准仅为部分符合或不明确 则存在中度偏倚的可能性较大 2 级 若其中 条或多条标准完全不满足 则存在高度偏倚的可能性较大 级 质量评价由 位研究者独立进行并交叉核对 存在分歧时由第三方协助解决,0 统计学分析 采用 " 协作网提供的 1" 软件进行分析 首先采用卡方检验对纳入研究进行异质性分析 若检验结果为 表示各研究同质性较好 采用固定效应模型分析 若 # 须分析异质性来源 必要时采用亚组分析或敏感性分析 若研究间无明显临床异质性而只存在统计学异质性时 可以谨慎采用随机效应模型分析 若, # 表示异质性明显 不能进行合并分析 计数资料以比值比 为分析统计量 计量资料采用均数差 0 为分析统计量 各效应量均以 表示 为差异有统计学意义 并以漏斗图检测发表偏倚 - 结 果 -, 纳入研究的一般情况及质量评价 通过各数据库共检索出中英文文献 篇 通过阅读文题和摘要 排除综述 案例报道 会议报道 重复发表的文献及明显不相关的文献后 符合纳入标准的有 篇 进一步阅读全文复筛 排除无法提取完整数据 基线资料不同等 研究设计及试验实施过程不相似的文献后最终纳入 篇文献 将同一研究的不同结果报道整合后 共纳入 项 1$ 共计 例病例 以 " 协作网推荐的质量评价工具对纳入研究统一进行质量评价后发现 所纳入 篇文献中 可能存 在高偏倚风险的只有 篇 可能存在中度偏倚风 '' ' 险的有 # 篇 低偏倚风险的有 篇 纳入研究整体质量水平较高 纳入研究流程图见图 纳入研究的基本情况见表 文献的质量评价见表 图, 纳入研究流程图 &:7$":7*":!"+!:"+ -1- 分析结果 --, 抗 $%&' 制剂治疗 的疗效 短期疗效 项 1$ 报道了短期应答情况 共纳入 例 患者 其中治疗组 # 例 对照组 例 异质性检验显示 各纳入研究间异质性较大 # 图 考虑低质量研究及小样本描述性研究可能会影响合并效应量 故剔除 ;1,) -%0- 研究后作敏感性分析 结果显示综合效应量方向不变 分析结果稳定 但各研究仍存在异质性 # 图 考虑到无明显临床异质性 故采用随机效应模型分析 结果显示两组差异有统计学意义 # 图 表明抗 $%&' 制剂治疗 的短期应答效果优于对照组 # 项 1$ 报道了短期缓解情况 共纳入 例 患者 异质性检验显示 各纳入研究间异质性较大 故剔除较低质量的 *!: 研究后作敏感性分析 结果显示综合效应量方向不变 分析结果稳定 但各研究仍存在异质性 考虑到无明显临床异质性 故采用随机效应模型分析 结果显示两组差异有统计学意义 # 图 表明抗 $%&' 制剂治疗 的短期缓解效果优于对照组!"!
4 西安交通大学学报 医学版 第 卷 表, 纳入研究的基本情况 $$"+:+:!: :!"+!:"+ 纳入研究 例数 女 治疗组 对照组 年龄 岁 >0 病程 年 >0 干预措施 *7?7 结局指标 -%02.1%:!" # ### 治疗组 > 对照组 > 治疗组 > 对照组 > 治疗组 6.; 及 6.; 及 -%02.1%*:: 治疗组 > 对照组 > 治疗组 #> 对照组 > 治疗组 6.; 或 ;1,) # 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组,& 对照组 环孢素 -%02.1% # 治疗组 ># 对照组 > 治疗组 ># 对照组 >## 治疗组 0 及 1),%,- 治疗组 0 及 0 -%02.1% $ 和 $ &)6%# $ 和 $ 1$6))1$- $ 和 $ $ $ $ $ $ 治疗组 #># 治疗组,& 或 对照组 > $ 治疗组 > 对照组 ># 同上同上同上同上 同上同上同上同上 8@1%)1.$ 治疗组 # 对照组 A 治疗组,& 1, AA A A 治疗组,& 对照组 甲泼尼龙.-)%<B% ## 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组,& 对照组 泼尼松 1.2)1$ # AA A A 治疗组,& -%0- 治疗组 A 对照组 > 治疗组 A 对照组 > 治疗组,& 及 结局指标 短期应答 短期缓解 长期应答 长期缓解 黏膜愈合 结肠手术切除率 生活质量 所有不良反应 严重不良反应 A 为文献中无详细资料 6.; 为戈利木单抗 0 为阿达木单抗,& 为英夫利西单抗 表 - 纳入研究的方法学质量评价 $$"*"7:C!:++"++*":!"+!:"+ 纳入研究随机分配分配隐藏盲法 结果数据完整性,$$ 分析 选择性报告研究结果 其他偏倚 质量等级 2.1%:!" 是是是是是否否 级 -%02.1%*:" 是是是是是否否 级 ;1,) 是是否是是否否 级 -%02.1% 是是是是是否否 级 1),%,- 是是是是是否否 级 -%02.1%$ 和 $ 是是不清楚是不清楚否否 2 级 &)6%#$ 和 $ 同上同上同上同上同上同上同上同上 1$6))1$-$ 和 $ 同上同上同上同上同上同上同上同上 81%)1.$ 是是不清楚是是否否 2 级 1, 不清楚不清楚否是否否否 级.-)%<% 是是不清楚是否否否 2 级 1.2)1$ 是是是是否否否 2 级 -%0- 不清楚不清楚是是否否否 2 级!"!
5 #期 王 " 榕&贾 " 永&王毓婧&等 +抗肿瘤坏死因子! >分析 #&! 图 E" 抗 $JK ;! 制剂治疗 L? 的短期应答情况;原结果 8 #6'C'< B C)<2C < [678 < 1c C 2 > 2U:; ) B> C3!0 U+. AJ2 C为治疗有效人数& 6< > 为各组总人数!下图同"' 图 F" 抗 $JK ;! 制剂治疗 L? 的短期应答情况;敏感性分析 8!R2> C C< [ 'C'< B C)<2C < [678 < 1c C 2 > 2U:; C 2C J!0 U+.. 图 G" 抗 $JK ;! 制剂治疗 L? 的短期应答情况 8 K6'C'< B C)<2C < [678 < 1c C 2 > 2U:;!0 U+ )&& & * & 项 I;6 " O %! %" 报 道 了 长 期 应 答 情 "" 长 期 疗 效# 况&共纳入 %"MO 例 :; 患者&异质性检验显示&各纳 显临床异质性&故采 用 随 机 效 应 模 型 分 析&结 果 显 示 入研究间 异 质 性 较 大! ) L$+ $5& L&KN "&考 虑 小 K+ K5& )%$+ $&"' 结 果 显 示 两 组 差 异 有 统 计 学 意 义! %&L#+ MO& M&N '%+ MO& K+ K5& )%$+ $&"' 表明 抗 # 样 本 描 述 性 研 究 可 能 影 响 合 并 效 应 量&故 剔 除 两组 差 异 有 统 计 学 意 义! %&L#+ MO& M&N '%+ MO& 678! 制剂治 疗 :; 的 长 期 应 答 效 果 优 于 对 照 组' F;]EA7`:]7#$$K 研究后作敏感性分析&结果显 示综合效应量方向不变&!" # $ 分析结果 稳 定&但 各研 )&& & * O 项 I;6 " O %!%" %O 报道了长期缓解&共纳入 %5&$ 例 究仍存在 异 质 性! ) L$+ $K& # L"!N "&考 虑 到 无 明 :; 患者&异质性检验显示 各 纳 入 研 究 间 统 计 学 异 质 $$***+ $$.//0+ ' -./0+ 12%' / )#, )#,
6 西安交通大学学报 医学版 第 卷 性可以接受 # 采用固定效应模型分析 结果显示两组差异有统计学意义 # 表明抗 $%&' 制剂治疗 的长期缓解效果优于对照组 --- 黏膜愈合情况 项 1$ '# 报道了接受抗 $%&' 制剂治疗的 患者的肠道黏膜愈合情况 共纳入 例 患者 异质性检验显示 各纳入研究间异质性较大 故剔 除较低质量的 ;1,) 研究后作敏感性分析 结果显示综合效应量方向不变 分析结果稳定 但各研究仍存在异质性 考虑到无明显临床异质性 故采用随机效应模型分析 结果显示两组差异有统计学意义 表明接受抗 $%&' 制剂治疗的 患者更易获得肠道黏膜愈合 图 0 抗 制剂治疗 的短期缓解情况 &:7$"+'"*"*:++: $%&'?"+: ":7 --. 结肠手术切除情况 项 1$ 报道了抗 $%&' 制剂治疗 的过程中需接受结肠切除术的情况 共纳入 例 患者 异质性检验显示各纳入研究间统计学异质性可以接受 采用固定效应模型分析 结果显示两组差异有统计学意义 表明 患者接受抗 $%&' 制剂治疗可降低结肠切除术风险 --/ 生活质量评分,203 评分 项 1$ 报道 了接受抗 $%&' 制剂治疗的 患者的生活质量改善情况 其中 项 1$ 提供了,203 评分变化情况的均数差 " >-0 共纳入 例 患者 异质性检验显示各纳入研究间无统计学异质性 采用固定效应模型分析 结果显示两组差异有统计学 0# 图 表明 患者接受抗 $%&' 制剂治疗可显著改善 相关的生活质量 图 抗 制剂治疗 的生活质量改善情况 &:7$",203+":*"*"$%&'?"+: ":7 --0 不良事件 所有报道的不良事件 项 1$ ' 报道了抗 $%&' 制剂治疗 的过程中发生的所有不良反应 包括皮疹 恶心 腹痛等 共纳入 例 患者 异质性检验显示各纳入研究间无统计学异质性 采用固定效应模型分析 结果显示两组差异无统计学意义 # 表明接受抗 $%&' 制剂或对照组药物治疗 在不良反应发生率 上无明显差别 严重不良事件 项 1$ '# 报道了抗 $%&' 制剂治疗 的过程中发生的严重不良反应 包括恶性肿瘤 严重感染等 共纳入 # 例 患者 异质性检验显示各纳入研究间异质性较大 故剔除小样本描述性研究 -%0- 及低质量研究 ;1,) 后进行敏感性分析 结果显示综合效应量方向不变 分析结果稳定 但各研究仍存在异质性!"!
7 期 王 榕 贾 永 王毓婧 等 抗肿瘤坏死因子 制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效和安全性的 " 分析 考虑到无明显临床异质性 故采用随机效应模型分析 结果显示两组差异无统计学意义 # 表明接受抗 $%&' 制剂或对照组药物治疗 在严重不良反应发生率上无明显差别 -. 发表偏倚分析 对抗 $%&' 制剂治疗 的临床研究的 漏斗图 进行分析 图形显示存在一定的不对称性 图 # 提示可能存在发表偏倚 图 抗 制剂治疗 长期缓解情况的漏斗图 &:7# $"! "7'"* "*:++: $%&'?"+: ":7. 讨 论 免疫调节紊乱和失衡是 发病的重要环节 而细胞因子是机体炎症和免疫反应的重要调节因子 其中 $%&' 以介导单核 ' 巨噬细胞产生,;',;' 及增 强 类抗原的表达为主而引起 发病 且活动期溃疡性结肠炎患者血清 $%&' 与病变范围和 病变严重程度呈正相关 而抗 $%&' 制剂可以溶解中和 $%&' 并诱导活化的巨噬细胞和 $ 淋巴细胞凋亡从而抑制炎症反应 已有多项研究证实 :::* 可使传统治疗效果不佳的中重度 获得较好的短期及长期疗效 最新发表的几项大规模多中心 双盲 随机对照临床试验提出 :*!*7:*!* 治疗 的短期及长期疗效亦明显优于对照组 也为抗 $%&' 制剂有效治疗 ' 提供了新的 强有力的证据 但是,-,6' 1. 等研究指出 在 :::* 治疗 周及 周后 患者临床缓解及生活质量改善均与对照组无明显差异 1)6),1. 和.$.'&1-. 等研究指出 对激素抵抗的 患者 :::* 疗效并不确切 早期使用并不能明显降低住院率和结肠手术切除率 而在对抗 $%&' 制剂治疗 的安全性 ' 相关研究中 $.1%)1 及 <) 等研究指出 :::* 治疗炎症性肠病可能增加严重感染和罹患肿瘤特别是淋巴瘤的风险 另外长期接受抗 $%&' 制剂治疗者可出现血清抗核抗体 % 和抗双链 0%+'0% 抗体滴度增高 并发生自身免疫反应 可能增加患自身免疫性疾病的风险 因此 长期应用抗 $%&' 制剂治疗 的确切疗效和安全性值得客观评价 我们总结了 篇文献 包含 项较高质量的 1$ 研究进行 分析 结果表明 抗 $%&' 制剂治疗中重度 在短期应答和缓解 长期应答和缓解 黏膜愈合率 生活质量改善 降低结肠手术切除率各个方面与对照组相比均显示出优越性 不良反应和严重不良反应方面与对照组亦无明显差异 并未有淋 巴瘤相关报道 与已发表的相关 分析相比 我们纳入了最新的关于 :*!*7:*!* 治疗中重度 的研究 并发现在黏膜愈合率和疾病相关生活质量改善方面 抗 $%&' 制剂也较对照组为优 但是 本研究在短期应答和缓解 长期应答 黏膜愈合 严重不良事件的分析中存在较大异质性 可能与药物剂量 评价时点 合并用药情况 病情严重程度存在差异有关 本研究纳入文献均为国外研究 检索到国内也有类似临床研究得出了积极的结果 一项包含 例皮质激素抵抗型 患者接受抗 $%&' 制剂治疗的临床研究结果显示 使用 :::* 对激素抵抗型 患者诱导缓解和维持治疗有效 并且有利 于减少激素用量和停用激素 另外一项包含 # 例中重度,20 患者的回顾性分析结果显示 英夫利西单抗对 0 及 患者疗效同样较好 并且不良反 # 应轻 具有较好的临床应用价值 但国内相关研究均属于观察性研究及回顾性研究 不符合本研究纳入标准 故未予以合并分析 由于国内尚缺乏相关高质量大规模 1$ 研究 使得我们在统计分析方面受到了局限 未能很好地分析抗 $%&' 制剂治疗应用于国人的临床疗效及安全性 考虑到人种及基因差异 研究结果是否可完全推广于国人尚有赖于国内更多大样本 多中心研究加以证实 另外 对于不同年龄阶段特别是儿童和老年 患者接受抗 $%&' 制剂治疗的疗效及安全性的分析及抗 $%&' 制剂不同种类之间疗效及安全性的比较也有待进一步试验分析 一个 人参加的单中心研究显示接受不同抗 $%&' 制剂治疗的 患者中,& 组与 0 组在临床应答方面差异无统计学意 义 但样本量较小 结果可靠性有待进一步证实 综上所述 现有证据显示 抗 $%&' 制剂在治疗中重度 方面具有良好疗效 不仅能够诱导短期应答及缓解 维持长期应答及缓解 还能够促进黏膜愈合 降低结肠手术切除风险 并改善了疾病相关的生!"!
8 西安交通大学学报 医学版 第 卷 活质量 并且治疗也相对安全 参考文献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张超贤 秦咏梅 & 溃疡性结肠炎患者血清肿瘤坏死因子 白细胞介素 水平变化及其临床意义 & 西安交通大学学报 医学版 #& 6!!--+$-8*'7 5&. # "# ## # ##"&/ $ & -+'0+!5-$0%+!$0' $&+) ### "&7 &!*06 *7+00' 55.'7 5&# # #" " "&,"7 '##& 10'/80'.'$-+!$00'-5/ *&."""# " #)#"# ##"&$#"7 ####& 黄宣 吕宾 张烁 & 抗肿瘤坏死因子 制剂治疗溃疡性结肠炎的荟萃分析 & 中华内科杂志 & 江学良 & 英夫利西治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎临床观察 & 中华消化杂志 & # 范如英 盛剑秋 陆晓娟 等 & 英夫利西单抗对炎症性肠病的疗效及安全性分析 & 胃肠病学和肝病学杂志 & 7.0$' '7&# #" ##&,# & 编辑 卓选鹏!"!
高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白
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