国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗(MMR)

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1 国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗 (MMR) 免疫原性与安全性系统评价 陈国翠王廷哲刘卫民深圳罗湖区疾病预防控制中心 摘要 目的: 有效 全面应用现有的关于腮腺炎疫苗国内外资料, 比较国产与进口含流行性腮腺炎成分的联合疫苗 ( MMR) 接种后的抗体阳转率和副反应发生率, 评价二者免疫学效果和安全性的差异, 为应对流行性腮腺炎高发病率的情况, 甄选安全性强 高效能和经济适用的流行性腮腺炎疫苗提供依据方法 : 全面收集国内外已发表的研究数据, 对国产麻疹风疹腮腺炎联合疫苗 (MMR) 与进口联合疫苗 (MMR) 在免疫原性和安全性上进行系统差异性比较 结果 : 经纳入和排除标准筛选, 最终提取 6 篇关于含流行性腮腺炎疫苗成分的国产联合疫苗 (MMR) 与进口联合疫苗 (MMR) 免疫原性的文献资料, 以接种后腮腺炎抗体阳性率为分析指标, 结果显示 : 国产 MMR 接种组和进口 MMR 接种组的抗体阳性率无统计学差异 [RR=0.99, 95%CI (0.96,1.03), P= 0.671]; 入选的 5 篇文献报告了含腮腺炎疫苗成分的国产 MMR 组和进口 MMR 组接种后副反应发生率, 研究发现 : 国产 MMR 接种组和进口 MMR 接种组在副反应发生率上无统计学差异,RR 值为 1.05 (95%CI: ), P 值为 结论: 在选择联合疫苗预防腮腺炎疾病时, 国产 MMR 和进口 MMR 具有相同的优势, 国产 MMR 在免疫原性和免疫安全性方面和进口疫苗无明显差异 关键词 麻流行性腮腺炎 ; 联合疫苗 ; 阳转率 ; 副反应发生率 ; 系统评价 Meta-analysis on antibody positive conversion rate and side effects rate of domestic MMR or imported MMR CHEN Guo-cui, ZHANG Feng-lei, LIU Wei-min, (Center for Diease Control and Prevention of Luohu District, Shenzhen ) Abstract Objective: To effectively and comprehensively employ the previous studies about mumps vaccines,respond to the high incidence of mumps and select the best mumps vaccines with strong security, high performance and affordable, and eventually develop more effective immunization control strategy of mumps. We need to systematic evaluate the existing mumpscontaining vaccine immunogenicity, safety, protective effect, and thus to provide a scientific basis for controlling the incidence of mumps.methods: According to the system analysis methods recommended by Cochrane Collaboration, the three aspects of inflammation and immune effects and the policy of the epidemic parotid were evaluated using Meta-analysis based on of evaluation.results: According to the selection and exclusion, six eligible reports related to the immunity of domestic MMR or imported MMR were identified in the study. Positive rate of mumps antibody as the index, and the result indicated that there is no statistically difference between domestic MMR group and imported MMR group[rr=0.99, 95%CI (0.96,1.03), P= 0.671]. Meanwhile, 5 of the 6 literatures reported the incidence of side effects, and the result based on the 5 literatures also shows that there is no statistically difference of the side effects incidence

2 rate between domestic MMR group and imported MMR group[rr=1.05, 95%CI(0.87,1.27), P=0.620]. Key words Meta-analysis; mumps; combined vaccines; positive conversion rate; side effects rate; 中图分类号 :R511.1 文献标识码 :B Conclusion In the choice of mumps vaccine-preventable diseases combined, domestic MMR and imported MMR has the same advantages. There are no significant differences between domestic MMR and imported MMR in the immunogenicity and safety aspects. 流行性腮腺炎是由流行性腮腺炎病毒 (Mumps virus) 引起的多发于婴幼儿和学龄前儿童的急性传染病, 中医俗称 抱耳风, 该传染病以腮腺非化脓性炎症 腮腺区肿痛为主要临床症状 多见于冬春季, 地域分布不明显, 呈全球分布 [1] 根据全国法定传染病报告系统数据显示, 流行性腮腺炎近几年在我国一直属于高发状态, 年该病在我国全部法定传染病中排名第 2-7 位 该病毒进入人体后, 除了侵犯腮腺外, 还能够侵犯全身的腺体组织和器官, 引起脑膜炎 胰腺炎 睾丸炎和卵巢炎等并发症, 严重影响青少年的健康, 是我国重要的公共卫生问题 大量资料显示, 免疫覆盖率是决定易感人群数量的重要因素 [2], 对腮腺炎加强监测, 广泛进行疫苗接种以提高人群免疫水平是控制其流行最为行之有效的手段 联合疫苗相对传统的单价疫苗有许多优势, 联合疫苗可以简化免疫程序, 减少接种次数, 从而达到提高接种率和接种依从性及降低疫苗成本等方面的优势, 被全世界各国认可并充分利用 [3] 目前在我国广泛使用的含腮腺炎成分的联合疫苗主要包括进口 MMR 和国产 MMR, 国产 MMR 是由我国自行开发生产的, 可免费给全国适龄儿童接种, 而进口 MMR 的主要是由美国默克公司和英国葛兰素史克公司生产的进口, 接种需要自费 在现实中, 由于许多儿童家长担心国产疫苗的质量和效果, 自费的进口 MMR 往往比免费的国产 MMR 更受到家长的欢迎, 导致预防这三种疾病所需的经济成本也在一定程度上增加了很多 国产 MMR 与进口 MMR 在预防流行性腮腺炎方面的免疫效果和安全性方面是否有差异, 国内已经有相当多的文献进行了论证, 但系统评价报道较少 本研究依据 Cochrane 协作网上推荐的系统评方法, 全面收集国内外已发表的研究数据, 对国产麻疹风疹腮腺炎联合疫苗 (MMR) 与进口联合疫苗 (MMR) 在预防腮腺炎的免疫原性和安全性上进行系统比较 1 材料与方法 1.1 资料来源本研究将国产麻疹 - 腮腺炎 - 风疹三联疫苗 ( 国产 MMR) 与进口麻疹 - 腮腺炎 - 风疹三联疫苗 ( 进口 MMR) 在预防腮腺炎方面的免疫原性和安全性进行系统对比, 计算机系统检索万方数字化期刊 ( ) 中国期刊全文数据( ) 维普中文科技期刊( ) 中国生物医学文献光盘数据库( ) 等电子数据库 将流行性腮腺炎 (mumps) 或者麻腮风 (MMR) 疫苗(vaccine) 免疫原性作为搜索中使用的中文主题词 同时, 在 Pubmed( ) EMbase( ) Web of Science( ) 等外文数据库以 mumps vaccine effect evaluation immunogenicity reactogenicity 为主题

3 词联合检索, 并未进行语种限制 共获得相关的文献 938 篇, 所有文献导入 EndNote3.0 文献管理软件进行整理 1.2 文献纳入标准本文所筛选的文献必须满足以下纳入标准 :1 国内外数据库中可以搜索到全文的文献 ; 2 接种对象为年龄 <15 岁的儿童, 不限男女 国籍和种族, 排除先天性 遗传性和免疫缺陷性疾病病史及过敏 神经系统疾患和精神病史者, 无发热, 无腮腺炎病毒感染史及其疫苗接种史和禁忌症, 近期未使用过免疫球蛋白, 且接种前体温正常 3 研究免疫原性以观察人群血清抗体阳转率为评价指标, 明确说明观察人群数及阳转率指标, 阳转率指免疫前抗体为阴性, 免疫后抗体转为阳性, 或者免疫后抗体滴度与免疫前抗体滴度相比有超过 4 倍的增长 ;4 研究抗体阳转情况采集血清间隔时间为最长不超过 8 周, 目的在于排除自然感染引起的抗体阳转 ;5 以副反应的发生率来判定疫苗安全性, 发热 皮疹 红肿或其他反应中的一项或者几项, 均称为副反应 ;6 研究设计类型不限 1.3 文献排除标准 1 排除重复报告 信息不全等文献 ;2 排除摘要 会议 病例报道及综述类文章 ;3 排除仅以国产疫苗或仅以进口疫苗进行的腮腺炎疫苗免疫学效果评价 ; 5 排除分子生物学研究 国外研究 药理学研究 动物试验等研究 1.4 文献筛选和数据提取由不同的两人单独筛选文献, 进行文献数据提取和质量评价, 以上工作均分别进行 如有不同意见经过讨论, 达成一致意见 对原始文献的具体筛选方法和步骤有以下几部分, 先是用 EndNote3.0 删除重复文献, 然后有效筛选搜索的文献, 通过浏览文献标题和摘要, 对不符合研究纳入标准的文献进行剔除, 再进行第二遍人工筛选, 这次为通过对文献原文的阅读, 严格按照制订的纳入和排除标准最终确定纳入系统分析的文献 之后, 对筛选文献进行数据提取, 主要提取的有效信息包括文献标题 资料出处 发表时间及作者等, 根据研究内容提取相关的数据, 研究国产联合疫苗与进口联合疫苗的免疫原性主要提取接种国产 MMR 和进口 MMR 研究总例数和腮腺炎抗体阳转数 ; 研究国产与进口联合疫苗安全性主要提取国产和进口疫苗的副反应发生率 1.5 统计分析对符合纳入 排除标准的研究采用 Stata10.0 对国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗 (MMR) 免疫原性与安全性进行 Meta 分析, 以相对危险度 (Relative risk, RR) 为效应指标, 以 0.05 为显著性水平 首先以 χ2 值和 P 值来对文献之间的异质性进行判断 此时, 采用 α= 0.1 的检验水准, 若 P > 0.1, 则可以认为各个研究之间不存在异质性, 采用固定效应模型 (M-H 法或 Peto 法 ) 对文献进行合并分析 ; 若 P 0.1, 则可以认为各个研究之间存在异质性, 采用校正后随机效应模型 (Woolf 或 D-L 接近法 ) 对文献进行合并分析 最后, 主要采用漏斗图 (funnel plot) 和 Egger 线性回归法对文献发表偏倚进行分析 2 结果 2.1 检索结果通过初步的检索共得到相关文献 938 篇, 按照纳入和排除标准, 总共筛选得到符合要求的文献为 6 篇 但是此次检索在外文刊物的网站上未检索到比较含腮腺炎成分的国产联合疫苗和进口联合疫苗 (MMR) 免疫原性和安全性评价的文献发表 此次检索文献均来自中

4 文期刊和数据库 最终, 纳入免疫原性评价的 6 篇文献均为中文文献 [4-9], 文献基本资料见 表 1; 纳入安全性评价 ( 副反应发生率 ) 的 5 篇文献也均为中文文献 [5-9], 文献基本资料见表 2 表 1. 纳入免疫原性评价文献基本信息资料 文献发表接种血清提取国产 MMR 进口 MMR 作者编号时间年龄间隔观察数阳转率观察数阳转率 1 何奔 月龄 6 周 刘国华 月 5 周 李薇 月 4 周 符剑 月 35 天 徐宏基 岁 45 天 林云 月龄 6 周 表 2. 纳入安全性评价 ( 副反应发生率 ) 文献基本信息资料 文献 编号 作者 发表 时间 接种国产 MMR 进口 MMR 年龄观察数副反应数观察数副反应数 1 林云 月 刘国华 月 徐宏基 岁 何奔 月 符剑 月龄 国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗免疫原性比较入选的 6 篇文章均研究了含流行性腮腺炎成分的国产 MMR 和进口 MMR 接种后, 腮腺炎抗体阳转情况 对文献之间的异质性进行检验, 检验结果发现研究之间不存在显著异质性 (χ 2 =1.26,P=0.939), 选择用固定效应模型对效应量进行合并分析, 结果显示,MMR 接种组和进口 MMR 接种组的抗体阳性率无统计学差异 [RR=0.99, 95%CI (0.96,1.03), P= 0.671], 见图 1

5 图 1. 国产 MMR 与进口 MMR 免疫原性比较 2.3 国产 MMR 与进口 MMR 免疫安全性比较入选的 5 篇文献报告了含腮腺炎疫苗成分的国产 MMR 组和进口 MMR 组接种后副反应发生率, 对文献之间的异质性进行检验, 检验结果发现研究之间存在显著异质性 (χ 2 =12.67,P=0.013), 故选择随机效应模型进行合并分析, 研究发现 : 国产 MMR 接种组和进口 MMR 接种组在副反应发生率上无统计学差异,RR 值为 1.05 (95%CI: ), P 值为 0.620, 见图 文献的发表偏倚 图 2. 国产 MMR 与进口 MMR 安全性比较 采用倒漏斗图分析发表偏倚, 根据倒漏斗图形的对称性程度来判断纳入 Meta 分析的

6 文献是否存在发表偏倚 参照 Egger 等 [10] 提出的线性回归法对漏斗图的对称性进行检验发 现, 国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗免疫原性系统分析的 P 值为 0.811, 安全性系统比 较的 P 值为 按照 α=0.05 的标准, 未发现显著偏倚 ( 如图 3 和图 4 所示 ) 图 3. 国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗免疫原性研究发表偏倚的漏斗图 图 4. 国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗安全性研究发表偏倚的漏斗图

7 3 讨论 Meta 分析是针对同一个主题, 对已发表的多个独立研究结果进行定量合并的分析过程, 是一种定量的系统评价 Meta 分析整合了多个临床研究报告, 增加了样本量, 且 Meta 分析用数理统计方法对若干临床研究的数据进行整合, 所以 Meta 分析的结果比综述的结论更客观, 更全面 实际应用中,Meta 分析可以解决临床分歧意见, 因为偶然性使每个研究者的研究结果都可能不一致, 甚至相反, 利用分析进行合并整合后, 可得出对该问题的全面的认识, 解决专家间意见不一致的问题 Meta 分析还可以增强疗效的可靠性和客观性,Meta 分析对成百上千例患者的效果进行评价, 用数理统计方法对若干临床研究的数据进行整合, 比几十例报告更有说服力 另外,Meta 分析的结果有时会出现一些临床研究者事先想到的结果, 可以引出新见解 基于 Meta 分析的诸多优势, 本研究应用该统计分析策略对国产与进口流行性腮腺炎联合疫苗的免疫效果和安全性进行系统评价, 以进一步深入了解疫苗的免疫效果, 为更好的应用于免疫规划工作奠定理论基础 3.1 免疫原性分析随着医学生物技术 分子生物学 细胞生物学等学科相关技术应用到疫苗研发 生产中来, 产生了更多更好的疫苗 但是随着疫苗种类增加, 接种人数的增加和副反应监测系统敏感性的提高, 新的问题也不断产生 目前我国免疫规划内疫苗接种数量已经从过去的 7 种增加到了 15 种 [11], 儿童接种疫苗的数量也增加了一倍多 联合疫苗的应用不仅可以简化免疫程序 降低疫苗成本, 同时可以有效提高接种对象的依从性和接种率, 因此在全球范围内被广泛推广应用 [3] 目前国内应用的腮腺炎联合疫苗有双联( 麻疹腮腺炎二联疫苗 MV) 和三联 ( 麻疹 - 腮腺炎 - 风疹三联疫苗 MMR)2 种, 国外除了大规模使用多年的 MMR 疫苗, 已经研制并开始使用了麻疹 - 腮腺炎 - 风疹 - 水痘联合疫苗 (MMRV) 本次研究纳入的文献所观察的国产疫苗包括由中国北京生物制品研究所和上海生物制品研究所生产的国产 MMR, 进口疫苗包括由默克公司和葛兰素史克生物制品公司生产的进口 MMR 在预防腮腺炎方面, 国产 MMR 与进口 MMR 相比, 是否有相同或者更好的免疫原性, 是学者和基层疾病预防工作者关注的重点 从本系统评价的结果来看, 国产 MMR 接种后腮腺炎抗体阳性率与进口 MMR 无统计学差异, 免疫效果无明显差别 3.2 安全性分析本研究筛选了 5 篇文献研究了国产 MMR 接种组和进口 MMR 接种组免疫原性, 与疫苗相关的接种副反应的的发生情况, 当观察对象出现接种后发热 皮疹 接种部位红肿或者硬结中的一项或者同时出现几项时, 都认为是与疫苗相关的免疫接种副反应 本研究 Meta 分析结果显示, 从安全性方面来看, 国产 MMR 接种后副反应发生率与进口 MMR 无统计学差异, 证明国产 MMR 与在全世界各地普遍使用多年的进口 MMR 具有相同的安全性 美国默沙东公司生产的 MMR 是在 1971 年研制成功, 并随后在全世界范围内推广使用 但是关于 MMR 接种后的安全性问题曾经也存有一些争议, Wakefield 等 [12] 研究报道 MMR 接种后可能会增加儿童孤独症的发病率 这项研究自报道后, 引发了欧美大范围国家的恐慌, 甚至部分国家开始禁止了 MMR 的使用 虽然之后的深入研究证明儿童孤独症发病率的增加与 MMR 的接种没有直接关系 [13], MMR 才被重新推广接种, 但是

8 MMR 的接种率还是受到了一定程度的影响 因为考虑到国产 MMR 自纳入到国家计划免疫后, 已经在我国大面积范围内都有不同程度的接种, 有必要将其安全性的评价纳入监测指标以评估其长期效应, 对国产 MMR 的安全性进行系统全面的评价 由于我们在本研究中所研究的文献比较少, 样本量也比较小, 且搜集到的关于免疫持久性的文章较少, 所以本研究对于疫苗的免疫效果, 只分析了抗体阳转率, 没有分析抗体滴度和免疫持久性指标 另外, 由于本次研究中所入选的文献材料比较少, 所以没有按照接种年龄来分层分析, 这些因素都在一定程度上限制了结果的可推性 综上分析, 本研究提示国产腮腺炎联合疫苗和进口腮腺炎联合疫苗在预防腮腺炎方面具有相当的免疫原性和安全的特性, 且国产麻腮风联合疫苗相对于进口麻腮风具有价格便宜和更适于冷链管理等优势, 适合在我国全面推广 若要对两种疫苗的接种效果做更全面的比较, 在今后的研究中可以加入免疫持久性和成本效益分析 参考文献 [1] Hviid A, Rubin S, Muhlemann K. Mump[J]s. Lancet 2008;371(9616): [2] Galazka AM, Robertson SE, Kraigher A. Mumps and mumps vaccine: a global review. Bull World Health Organ 1999;77(1):3-14. [3] 王敏, 扈丽萍. 联合疫苗的发展与期望 [J]. 中国自然医学杂志 2007;9(5): [4] 李薇, 李娟, 王树巧, 易敏, 方捍华. 麻疹 腮腺炎 风疹三联减毒活疫苗的安全性和免疫原性研究 [J]. 微生物学免疫学进展 2008(02):1-4. [5] 何奔, 林云, 王金荣, 邱顺林, 沈玉华. 国产麻疹 流行性腮腺炎 风疹疫苗免疫效果观察 [J]. 实用预防医学 2008(04): [6] 符剑, 何寒青, 陈恩富, 严传富, 严睿, 尹志英, 陈波, et al. 国产与进口麻疹 - 流行性腮腺炎 - 风疹联合减毒活疫苗的免疫原性和安全性观察 [J]. 中国疫苗和免疫 2013(03): [7] 徐宏基, 李微, 夏建华, 陶红, 方捍华, 李亚君, 储艳, et al. 国产冻干麻疹腮腺炎风疹联合减毒活疫苗的接种反应和免疫原性观察 [J]. 中国生物制品学杂志 2008(12): [8] 林云, 王金荣, 曹家穗, 王振海, 何奔, 吴志英, 邱顺林, et al. 不同厂家生产的冻干麻疹 - 风疹 - 腮腺炎三联减毒活疫苗免疫效果及安全性观察 [J]. 中国预防医学杂志 2006(03): [9] 刘国华, 方悍华, 冯子健, 郭万申, 董春明, 张文平, 迮文远. 冻干麻疹 - 腮腺炎 - 风疹三联活疫苗免疫安全性及免疫学效果观察 [J]. 中华流行病学杂志 2002(06): [10] Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test[j]. BMJ 1997;315(7109): [11] /n shtml. [12] Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M, Berelowitz M, etal. Ileal-lymphoidnodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children[j]. Lancet 1998;351(9103): [13] DeStefano F, Thompson WW. MMR vaccine and autism: an update of the scientific evidence[j]. Expert Rev Vaccines 2004;3(1):19-22.

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