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1 2740 硫辛酸联合前列地尔治疗中国人糖尿病周围神经病变有效性的系统评价 郭亚慧赵豫梅刘瑛宋滇平 循证医学 摘要 目的系统评价硫辛酸联合前列地尔治疗中国人糖尿病周围神经病变的有效性及安全性 方法检索 Cochrane EMbase PubMed CNKI CBM VIP 万方数据库( 自建库至 2016 年 3 月 ), 收集硫辛酸联合前列地尔治疗中国人糖尿病周围神经病变的随机对照试验 (RCT) 由两位研究者根据纳入与排除标准筛选试验, 提取资料, 并根据 Cochrane 系统评价手册进行质量评价后, 采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析 结果共 10 个 RCTs( 包括 807 例患者 ) 纳入研究, 其中试验组 ( 硫辛酸联合前列地尔组 )408 例, 对照组 ( 前列地尔组 )399 例 Meta 分析显示, 在提高腓总神经及正中神经的感觉神经传导速度方面, 试验组均优于对照组, 其差异有统计学意义 ( 腓总神经 MD= 6.18,95% CI:2.70~9.65,P= ; 正中神经 MD=5.58,95% CI:2.84~8.32,P< ); 在提高腓总神经及正中神经的运动神经传导速度方面, 试验组亦优于对照组, 其差异有统计学意义 ( 腓总神经 MD=4.92,95% CI:0.46~9.39,P=0.03; 正中神经 MD=4.93,95% CI:1.55~8.32, P=0.004) 有 5 篇文献报道有不良反应发生, 但在不良反应发生率方面, 试验组与对照组差异无统计学意义 (OR=1.94,95% CI:0.84~4.48,P=0.12) 结论硫辛酸联合前列地尔治疗中国人糖尿病周围神经病变可能有一定疗效, 但还需开展更多高质量 大样本 长期随访的 RCT 加以验证 关键词 硫辛酸 ; 前列地尔 ; 糖尿病周围神经病变 ; 系统评价 Efficacy of lipoic acid combined with alprostadil in treatment of Chinese patients of diabetic peripheral neuropathy: a systematic review Guo Yahui, Zhao Yumei, Liu Ying, Song Dianping. Department of Diabetes, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming , China Corresponding author: Song Dianping, drsongdp@sina.com Abstract Objective To evaluate the effectiveness of lipoic acid combined with alprostadil in treatment of Chinese patients of diabetic peripheral neuropathy systematicly. Methods The data of Cochrane Library, EMbase, PubMed, CNKI, CBM, VIP and WanFang were searched to collect the randomized controlled trials (RCTs) on lipoic acid combined with alprostadil in treating diabetic peripheral neuropathy from inception to March By the two researchers according to the inclusion and exclusion criteria screening test, data were extracted according to the quality evaluation of the evaluation system of Cochrane Handbook, Meta analysis was carried out by using RevMan 5.3 software. Results 10 RCTs (including 807 patients) were included in the study, there were 408 cases the experimental group (lipoic acid combined with alprostadil group) and 399 cases in the control group (alprostadil group). Meta analysis showed that, in the aspect of improving conduction velocity of sensory nerve of nervus peroneus communis and nervus medianus, experimental group were superior to the control group, there were statistically significant differences (nervus peroneus communis: MD=6.18, 95% CI: , P= ; nervus medianus: MD=5.58, 95% CI: , P< ). In improving conduction velocity of motor nerve of nervus peroneus communis and nervus medianus, experimental group were superior to the control group as well, there were statistically significant differences (nervus peroneus communis: MD=4.96, 95% CI: , P=0.03; nervus medianus: MD=4.93, 95% CI: , P=0.004). There were 5 reports of DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 昆明医科大学第一附属医院糖尿病科 通讯作者 : 宋滇平, drsongdp@sina.com

2 2741 adverse reactions occur. But in terms of incidence of adverse reactions, experimental group compared with the control group, there were no statistically significant differences (OR=1.94, 95% CI: , P=0.12). Conclusion Lipoic acid combined with alprostadil in treatment of Chinese diabetic peripheral neuropathy may have a certain effect, it s also needs more high quality, larger sample, long-term follow-up of RCT verify. Key words Thioctic acid; Alprostadil; Diabetic peripheral neuropathy; Systematic review 糖尿病周围神经病变 ( diabetic peripheral neuropathy,dpn) 是糖尿病的慢性并发症之一, 其发病以感觉神经受累较早 肢体疼痛麻木为突出特点, 可导致足部溃疡 坏疽, 甚至截肢, 严重影响患者的生活质量 因此,DPN 的早期诊断和积极有效的治疗非常重要 [1-2] 近些年来的研究发现, 线粒体超氧化物产生过多是导致糖尿病周围神经病变等糖尿病慢性并发症的共同机制 [3], 抗氧化剂治疗糖尿病并发症尤其是周围神经病变的疗法也应运而生 α- 硫辛酸 (α-lipoic acid,ala) 是一种强抗氧化剂 临床研究表明 ALA 可缓解糖尿病患者的感觉异常 疼痛等症状, 还可改善神经传导速度 [4-5] 前列地尔是一种新型前列腺素 E1, 其主要作用是扩张血管 改善周围神经的血流供应, 从而修复受损的神经, 改善神经病变的症状 [6] 本文对硫辛酸联合前列地尔治疗中国人糖尿病周围神经病变的随机对照试验进行综合的系统评价, 旨在为糖尿病周围神经病变的治疗和进一步研究提供循证依据 资料与方法一 纳入与排除标准 1. 研究类型 : 随机对照试验, 无论是否隐藏或采用盲法, 语种不限 2. 研究对象 : 符合 1999 年世界卫生组织 (WHO) 糖尿病诊断标准及 2005 年 ADA 糖尿病神经病变诊断标准 研究对象不受年龄 性别 种族 病程及血糖控制情况的限制 3. 干预措施 : 试验组 : 硫辛酸 0.6 g, 每天 1 次, 联合前列地尔 10 μg, 每天 1 次 ; 对照组 : 前列地尔 10 μg, 每天 1 次 给药途径及疗程不限制 4. 结局指标 : 主要结局指标 : 腓总神经及正中神经的感觉神经传导速度 (sensory nerve conduction velocity,sncv), 腓总神经及正中神经的运动神经传导速度 (motor nerve conduction velocity,mncv); 次要结局指标 : 不良反应发生率 5. 排除标准 : 重复发表文献 ; 无明确诊断标准的临床研究 ; 无所需临床指标的文献 二 文献检索策略计算机检索 Cochrane EMbase PubMed CNKI CBM VIP 万方数据库, 检索时间设定为自建库至 2016 年 3 月 中文检索词 : 硫辛酸 前列地尔 糖尿病周围神经病变 英文检索词 :lipoic acid,alprostadil,diabetic peripheral neuropathy 以 CNKI 为例, 具体检索策略为 :#1 硫辛酸 ;#2 前列地尔 ;#3 糖尿病周围神经病变 ;#4#1 AND #2 AND #3 三 文献的方法学质量评价及资料提取文献质量评价按 Cochrane 系统评价手册推荐的针对随机对照试验的偏倚风险评估工具进行评价, 共 7 条 :(1) 是否采用正确的随机化方法 ;(2) 是否实施分配隐藏 ;(3) 对研究对象及方案实施者是否采用盲法 ;(4) 对研究结果评价者是否采用盲法 ;(5) 结果数据报告是否完整 ;(6) 是否存在选择性报告研究结果 ;(7) 是否存在其他偏倚风险 由两位研究者根据质量标准对纳入研究的文献进行独立评估, 如意见不一致, 讨论解决 提取资料信息包括 : 作者姓名 发表时间 样本量 疗程 干预措施 结局指标 四 统计学分析采用 Revman 5.3 软件分析本系统评价的各项结局指标 各研究间具有统计学同质性 (P>0.1,I 2 < 50%) 时, 采用固定效应模型进行合并分析 ; 若具有异质性 (P 0.1,I 2 >50%) 时分析其异质性来源, 根据可能导致异质性的因素进行亚组分析 当纳入研究各亚组之间存在统计学异质性而无临床异质性时, 采用随机效应模型进行分析 结果一 文献检索结果初检出相关文献共 92 篇, 排除无明确诊断标准 重复发表 无所需数据等不符合纳入标准的文献, 最终纳入文献 10 篇 [7-16], 共 807 例患者, 其中试验组 408 例, 对照组 399 例 二 纳入文献的基本特征各纳入文献的基本特征见表 1

3 2742 表 1 纳入文献基本特征 纳入研究 总样本 ( 例 ) 干预措施疗程 ( 周 ) 试验组对照组试验组对照组 结局指标 崔旭红 (2009) [7] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 345 周子杰 (2010) [8] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 白洁 (2012) [9] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 24 张晓军 (2012) [10] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 1234 康志强 (2013) [11] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 1234 张涵涛 (2014) [12] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 1234 杨群峰 (2014) [13] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 沈鸣华 (2014) [14] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 张春霞 (2015) [15] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 24 冉小平 (2016) [16] α- 硫辛酸 600 mg+ 前列地尔 10 μg qd 前列地尔 10 μg qd 注 :1: 腓总神经 SNCV(m/s); 2: 正中神经 SNCV(m/s); 3: 腓总神经 MNCV(m/s); 4: 正中神经 MNCV(m/s); 5: 不良反应发生率 表 2 纳入文献的方法学质量评价 纳入研究 随机方法 分配隐藏 盲法 结果数据完整性 选择性报告偏倚 其他偏倚 崔旭红 (2009) [7] 周子杰 (2010) [8] 白洁 (2012) [9] 张晓军 (2012) [10] 康志强 (2013) [11] 张涵涛 (2014) [12] 杨群峰 (2014) [13] 沈鸣华 (2014) [14] 随机数字表法 不清楚 不清楚 是 否 不清楚 张春霞 (2015) [15] 完全抽样法 不清楚 不清楚 是 否 不清楚 冉小平 (2016) [16] 随机数字法 不清楚 不清楚 是 否 不清楚 三 纳入文献的方法学质量评价各纳入研究的方法学质量评价见表 2 四 系统评价结果 1. 腓总神经 SNCV: 共纳入,7 篇文献 [8,10-14,16], 考虑各纳入文献存在统计学异质性 (I 2 =96%,P< ), 无临床异质性, 故采用随机效应模型分析 结果显示 : 试验组在增加腓总神经 SNCV 方面优于对照组, 其差异有统计学意义 (MD=6.18, 95% CI:2.70~9.65,P= )( 图 1) 2. 正中神经 SNCV: 共纳入 9 篇文献 [8-16], 考虑各纳入文献存在统计学异质性 (I 2 =96%,P< ), 无临床异质性, 故采用随机效应模型分析 结果显示 : 试验组在增加正中神经 SNCV 方面优于对照组, 其差异有统计学意义 (MD=5.58,95% CI:2.84~ 8.32,P< )( 图 2) 3. 腓总神经 MNCV: 共纳入 8 篇文献 [7-8,10-14,16], 考虑各纳入文献存在统计学异质性 (I 2 =97%,P< ), 无临床异质性, 故采用随机效应模型分析 结果显示 : 试验组在增加腓总神经 MNCV 方面优于对照组, 其差异有统计学意义 (MD=4.92,95% CI:0.46~9.39,P=0.03)( 图 3) 4. 正中神经 MNCV: 共纳入 10 篇文献 [7-16], 考虑各纳入文献存在统计学异质性 (I 2 =97%,P< ), 无临床异质性, 故采用随机效应模型 分析 结果显示 : 试验组在增加正中神经 MNCV 方面优于对照组, 其差异有统计学意义 (MD=4.93, 95% CI:1.55~8.32,P=0.004)( 图 4) [7-8,13-14,16] 5. 不良反应发生率 :5 篇文献报道了 [7-8] 不良反应的发生, 主要有 : 注射部位轻度发红 和疼痛 [7-8,13-14] 颜面潮红 [13-16] 头晕 [7-8,16] 腹部轻 度不适和腹胀 [8], 均未进行特殊处理, 症状自行缓 解 治疗过程中均未发生肝肾功能受损等严重不良 反应, 各研究结果间具有同质性 (I 2 =0%,P=0.63) 结果显示 : 在不良反应发生率方面, 试验组与对照 组间差异无统计学意义 (OR=1.94,95% CI:0.84~ 4.48,P=0.12)( 图 5) 讨 论 关于 DPN 的发病机制仍未十分明确, 目前认为 氧化应激在 DPN 的发生中起重要作用 氧化应激是

4 2743

5 2744 指机体在遭受各种有害刺激时, 体内高活性分子如 活性氧自由基 (reactive oxygen species,ros) 和 活性氮自由基 (reactive nitrogen species,rns) 产生过多, 从而导致组织损伤 [17] - 正常情况下,O 2 和 H 2 O 2 在线粒体的呼吸链中普遍存在, 超氧化物歧 化酶等可充分还原代谢过程中产生的副产物 ; 但高 血糖症增加了线粒体活性及 O 2 - 的产生 神经元轴突 对血管和代谢失衡极度敏感, 故导致 DPN 的发生 [18] ALA 基于其强大的抗氧化效应, 可通过减少自由基形 成有效抑制氧化应激, 从而对 DPN 产生治疗作用 [19] 前列地尔是一种血管活性药物, 可改善微循环, 还 可直接作用于血管平滑肌, 使血管扩张, 进而增加 神经内膜血流量, 从而改善神经营养和提高运动神 经传导速度 [20-22] 本系统评价结果显示 : 硫辛酸联合前列地尔与 单用前列地尔相比, 可提高腓总神经及正中神经的 SNCV 及 MNCV 在不良反应发生率方面, 硫辛酸 联合前列地尔与单用前列地尔相比, 两者差异无统 计学意义 本系统评价共纳入 10 篇文献 [7-16], 其中有 3 [14-16] [7-13] 篇提及具体的随机方法, 其余 7 篇未提及, 只有 随机 字样 ; 无文献描述分配隐藏方法及是 [7-16] 否使用盲法 ; 所纳入的文献均未提及失访及退 [7-16] 出情况 总之, 纳入的 10 篇文献质量均不高 本系统评价的局限性 : 所有文献样本量均较 小, 因缺乏 DPN 诊断的金标准, 文献的观察指标 并不完善, 只观察了腓总和正中神经的 MNCV 和 SNCV, 缺乏如治疗后密歇根糖尿病神经病变评分 量表评分 密歇根糖尿病神经病变筛查量表评分 神经病变症状评分及感觉定量比较等 此外, 由于 随访时间均较短, 无法判断远期疗效, 存在选择偏 倚 实施偏倚等偏倚的可能性较大 所有研究均未 进行意向性分析, 降低了结论的可靠性 由于受纳 入研究数量和质量的限制, 今后需要设计严格的 长期随访的大样本随机对照试验, 来证明此种治疗 方法是否能延缓疾病进展, 为临床提供一种有效 安全 经济的治疗糖尿病周围神经病变的方法 综上所述, 硫辛酸联合前列地尔治疗糖尿病周 围神经病变可能有一定疗效, 但由于缺乏高质量的 随机对照试验证据支持, 还需进行更多高质量的临 床试验加以验证 参考文献 [1] Stevem MJ, Feldman EL. Pathogenesis of diabetic neuropathy[m] //Veves A. Clinoealmanagement of diabetic deuropathy. Totowa(NJ): Humanna Press, 1998: [2] 史玉泉, 周孝达. 实用神经病学 [M]. 3 版. 上海 : 上海科学技术出版社, 2004: [3] Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication[j]. Nature, 2001, 414(6865): [4] Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are imptoved with lpha-lipoic acid: the SYDNEY trial[j]. Diabetes Care, 2003, 26: [5] Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population[j]. Diabetologia, 1993, 36: [6] 武赞堂, 杨静. 前列地尔联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变 60 例临床观察 [J]. 临床合理用药杂志, 2009, 2(16): 47. [7] 崔旭红, 陈新. 前列地尔联合 α- 硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床观察 [J]. 当代医学, 2009, 15(31): [8] 周子杰, 陈伦. α- 硫辛酸联合前列腺素 E1 治疗糖尿病周围神经病变疗效观察 [J]. 中国社区医师 医学专业, 2010, 12(21): [9] 白洁, 李想. α- 硫辛酸联合前列腺素 E1 治疗糖尿病周围神经病变疗效观察 [J]. 中国社区医师 医学专业, 2012, 14(9): [10] 张晓军, 陈鹤鸣. 前列地尔联合 α- 硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效观察 [J]. 疑难病杂志, 2012, 11(9): [11] 康志强. α- 硫辛酸联合前列腺素 E1 治疗糖尿病性周围神经病变临床观察 [J]. 中国伤残医学, 2013, 21(5): [12] 张涵涛, 李媛. α 硫辛酸联合前列腺素 E1 治疗糖尿病周围神经病变的疗效 [J]. 实用糖尿病杂志, 2014, 10(6): [13] 杨群峰. 硫辛酸联合前列地尔治疗糖尿病周围神经病变的研究 [J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2014, 35(1): [14] 沈鸣华, 孙如. 硫辛酸联合前列地尔治疗糖尿病周围神经病变临床观察 [J]. 中国基层医药, 2014, 21(6): [15] 张春霞. 前列地尔联合 α- 硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效观察 [J]. 河南医学高等专科学校学报, 2015, 27(4): [16] 冉小平, 邓志华. 前列地尔与 α- 硫辛酸注射液联合治疗糖尿病周围神经病变临床分析 [J]. 深圳中西医结合杂志, 2016, 26(1): [17] Maritim AC, Sanders RA, Watkins JB. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review[j]. J Biochem Mol Toxicol, 2003, 17(1): [18] 施君, 张文川. 糖尿病周围神经病变发病机制的研究进展 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版, 2012, 32(1): 117. [19] Sekido H, Suzuki T, Jomori T, et al. Reduced cell replication and induction of apoptosis by advanced glycation end products in rat Schwann cells[j]. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 320(1): [20] Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, et al. Prostaglandin E1in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy: clinical usefulness of Semmes-Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality[j]. Diabetes Res Clin Pract, 2004, 64(3): [21] 陈穗, 罗学胜, 王珊珊, 等. 前列地尔注射剂治疗高龄老年糖尿病肾病 70 例疗效观察 [J]. 中国医药科学, 2011, 1(15): [22] 奚齐红, 武承荣, 倪建萍, 等. 2 型糖尿病社区健康教育效果评价 [J]. 中国医药科学, 2011, 1(6): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 戚红丹 )

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