Microsoft PowerPoint - Chp 6 系统评价与meta分析

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1 什么是 Meta 分析? 为什么要进行 Meta 分析? 怎样做 Meta 分析? Meta 分析需注意的一些问题 周旭毓 引子 急性心肌梗死的溶栓治疗 死亡数 / 总人数死亡率 (%) 纳入文献治疗组对照组治疗组对照组 相对危险度 (RR) 及 95%CI Avery(1969) 20/83 15/ ( ) European Working Party(1971) 69/373 94/ ( ) Heikinheimo(1971) 22/219 17/ ( ) Dioguardia(1973) 19/164 18/ ( ) Breddin(1973) 13/102 29/ ( ) Bett(1973) 21/264 23/ ( ) Aber(1979) 43/302 44/ ( ) UCSG for Streptokinase in AMI(1979) 18/156 30/ ( ) 合并的相对危险度 0.80( ) 1982 年 N Engl J Med 发表了有关链激酶对急性心肌梗塞死亡率影响的 8 个临床试验的 meta 分析结果, 但并未引起重视, 直到 1986 年, 纳入了 1.7 万例患者的 ISIS-2 证实了 meta 分析的发现, 链激酶从重新被广泛应用

2 文迪雅 ( 罗格列酮 ) 是葛兰素史克公司 1999 年推出的一 种胰岛素增敏剂, 是降糖药中的明星产品 2006 年该药在全 球的销售额超过 25 亿美元 2010 年 9 月 23 日, 欧盟药品管理局发布信息, 建议暂停文迪 雅的上市许可 同日, 美国 FDA 发布信息, 严格限制文迪雅, 仅用于那些其他药品不能控制血糖的 2 型糖尿病 10 月 16 日, 国家食品药品监督局和卫生部联合发文, 要求加强对文迪雅及其复方制剂的使用管理 meta-analysis 明星药品 限售 退市 2007 年 5 月,New Engl J Med 网站上公布了美国心脏病 学家 Nissen 的 meta 分析报告, 提出文迪雅的心脏安全性 问题 : 2013 年 11 月,FDA 解除了文迪雅的限制 基于对 RECORD 临床试验结果的再评估 该 Meta 分析纳入了 42 项随机双盲对照的 RCT, 涉及 例 2 型糖尿病患者,meta 分析结果表明 : 与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比, 服用文迪雅患者的心肌梗死优势比 (OR 值 ) 为 1.43(95%CI 为 1.03~1.98,P=0.03), 即文迪雅会使糖尿病患者心肌梗死的发病风险增加 43%, 心血管性死亡比值比为 1.64 (95% 可信区间为 0.98~2.74,P=0.06)

3 1904 年 Pearson 首次提出数据合并的概念 20 世纪 20 年代,Fisher 介绍了对若干独立试验结果的 P 值进 行合并的方法 1955 年, 首次对治疗的有效率进行 Meta 分析的文章发表 Meta-analysis 一词最早由 Glass GV 于 1976 年命名, meta 是一个前缀, 意为 更加综合的 (more comprehensive) 最先应用于社会科学中, 上个世纪八十年代后期开始在医学 领域得到广泛应用 Meta 分析 (Meta-analysis) 广义 : 是汇总多个同类研究结果, 并对研究结果进行定量合并的分析研究过程, 是一种定量的系统评价 窄义 : 将针对同一问题的多个独立的研究结果进行定量分析的统计学方法 更倾向于广义的 meta 分析 系统评价 (Systematic Review,SR) 针对某个主题进行的二次研究 在复习 分析 整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法 是循证决策的良好依据 系统评价 (Systematic Review,SR) 的基本要求 清楚表明研究目的 系统全面查找文献 明确研究纳入和剔除标准 列出所有入选研究 清楚表达每个入选研究的特点, 分析入选研究的方法学质量 阐明所有剔除研究的原因 可能的情况下, 用 meta 分析方法对合格的研究进行定量合并, 并对合并结果进行敏感性分析 根据定性或定量综合的结果, 得出结论

4 系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并 (Meta 分析 ) 是否做 Meta 分析需要视纳入研究是否有足够的相似性 包含了对具有同质性的多个研究进行 Meta 分析的系统评价称为定量系统评价 (quantitative systematic review) 如果纳入研究不具有同质性, 则不进行 Meta 分析, 而仅进行描述性的系统评价, 此类系统评价称为定性系统评价 (qualitative systematic review) 系统综述 Meta- 分析 综述 海量信息需要整合 避免 只见树木不见森林 克服传统文献综述的缺陷 连接新旧知识的桥梁 循证医学发展的需要

5 Sir Iain Chalmers: founders of the Cochrane Collaboration Archie Cochrane ( ): promoted RCT in his book Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services (1972) 证据及其质量是循证医学的核心之一 Sackett 等提出了根据证据可靠性进行分级的评价方法 证据可靠性的评价指标包括证据的类型 研究设计 方案实施严谨性及生物统计学应用等多个方面 临床证据可分为五个级别, 其可靠性依次降低 不同临床问题 ( 治疗 诊断 病因 预后 经济分析 ) 证据可靠性的评估有不同标准

6 据的可靠性依次下降五级证据仅基于临床经验且缺乏严格评价的专家意见 一级证据 所有 RCT 的系统评价 /Meta 分析, 国际公认的大样本多中心 RCT 二级证据单个的样本量足够的 RCT 三级证据设有对照组但未用随机方法分组的研究 四级证据无对照的系列病例观察. 证 EBM 强调以国际公认的大样本多中心 RCT 及 RCT 的系统评价 /Meta 分析结果作为评价某种治疗的有效性和安全性的最可靠依据 ( 一级证据 ) 为什么要进行系统评价 /Meta 分析? 大规模 RCT 消耗人力 财力和时间, 多数单位没有条件开展大规模 RCT 单个 RCT 常因样本量不大而不能得出准确和可靠的结论 系统评价 /Meta 分析将多个 RCT 结果进行合并, 增大了样本量, 提高检验效能 ( 高质量的系统评价 /Meta 分析类似于大规模多中心的 RCT) 定性描述, 可能存在各种偏倚 筛选 评价文献时没有严格统一的标准, 有一定主观性 很少对原始文献从设计 研究对象 样本含量 研究方法 干预措施及研究结果等各个方面对其科学性 真实性 可靠性进行评估 当多个研究的结果不一致或都没有统计学意义时, 传统的文献综述无法得出明确或有意义的结论

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8 1. 提出问题, 制订研究计划, 确定文献纳入和剔除的 标准 2. 相关文献的检索 3. 资料提取 严格遵循正确的方法和步骤 4. 纳入研究的质量评价 5. 资料的统计学处理 6. 敏感性分析 7. 结果的分析和讨论 1. 确定题目, 制订研究计划 2. 检索文献 3. 筛选文献 4. 文献质量评价 研究选题必须有重要的临床意义, 且目前没有明确一致 的结论 Ask a good question 提出一个重要而恰当的问题 大小合适 重要性 5. 资料提取 6. 资料分析 7. 结果解释, 撰写报告 8. 更新系统评价 定性分析 定量分析 同质性好 同质性不好 固定效应模型 Answer it reliably 用可靠的方法去回答这个问题 指标清楚 问题确切 独特性 争议性 亚组分析 随机效应模型 敏感性分析

9 研究对象的特征 疾病诊断标准 研究设计类型 (RCT 对照研究 观察性研究) 结局变量及观察终点 ( 疗效判定指标 ) 暴露或干预的明确定义, 是否排除伴发疾病研究开展的时间或纳入研究的年份 语种样本大小及随访年限 ( 纳入研究都是小样本试验可能使合并效应被高估 ) 多重发表的处理及提供信息的完整性 全面 无偏 系统地搜集与课题有关的文献是进行 meta 分析的最基本步骤 首先保证查全率 ( 漏查重要文献可能使分析结果产生假象, 甚至使结论逆转 ) 尽可能减少发表偏倚 ( 注册登记的临床试验 ) 灰色文献 (grey literature): 学位论文, 会议资料等 注意语种 年限以及多重发表问题 注意检索范围 : 国内? 国外?( 越来越多的中国学者用英文在国外学术期刊上发表文献 ) 首选 Medline(PubMed) Cochrane Library/ OVID EBM Reviews 在 John Wiley 平台主页 OVID 平台 Embase Scopus Web of Science 其他网上医学信息资源 文摘型数据库 CBM/SinoMed( 中国生物医学文献数据库, 收录文献齐全, 回溯年限长, 检索功能强大, 能直接链接 VIP 原文 ) 全文库 CNKI( 中国期刊网全文数据库 ) 万方数据资源系统 ( 注意独家收录中华医学会数字化期刊 中文科技期刊全文数据库 ( 维普资讯,VIP) 手工检索 : 通过资料库 会议论文 学位论文 药厂 专家综述及参考文献追溯 临床试验报告 国内外的临床试验

10 根据文献纳入与剔除标准从检索到的相关文献中提取数据信息 包括基本信息 研究特征 结果测量 所收集的信息必须是可靠 有效 无偏的 可设计表格记录相关信息 缺乏原始数据时应与作者联系 为保证数据收集质量, 最好由两人单独进行资料提取再核对, 采用盲法, 对不一致的文献进行复核并请专家评议 必须对每个纳入研究进行严格的质量评价 内部真实性 : 是否避免或减少偏倚 偏倚 : 一种系统误差, 指研究结果或推论偏离真实值, 往往导致效应被高估或低估 方法学质量评价 真正随机分组 / 排除混杂因素 / 盲法 / 失访情况 / 疗效判断指标 精确度 ( 随机误差的程度, 用 95%CI 的宽度表示 ) 外部真实性 : 结果是否可以外推 1. 受试者分组是否真正随机 2. 随机方案是否隐藏 3. 是否详细说明入选标准 4. 组间基线是否可比 5. 研究过程中是否使用了盲法 6. 对失访 退出及不良反应病例是否进行了详细录, 是否报告失访原因 7. 是否采用意向分析法 (intention-to-treat, ITT) 分析结果 8. 患者的依从性 (compliance) 如何 记分为 1~5 分 (1 或 2 分 : 低质量,3~5 分 : 高质量 ) 随机化方法 恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法 (2 分 ) 不清楚试验描述为随机试验, 但没有告知随机分配产生的方法 (1 分 ) 不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化 (0 分 ) 盲法 恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法 (2 分 ) 不详试验称为双盲法, 但未交代具体的方法 (1 分 ) 非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当 (0 分 ) 失访与退出 具体描述了撤除与退出的数量和理由 (1 分 ) 未报告撤除或退出的数目或理由 (0 分 )

11 Cochrane 系统评价手册 5.0 版的评价偏倚风险工具 由两部分工具 六个特异性域组成 1. 序列产生 (sequence generation) 是否恰当? 2. 分配隐藏 (allocation concealment) 是否恰当? 3. 是否盲法 (blinding)? 4. 不完全结局数据 (incomplete outcome data) 是否被处理? 5. 是否无选择性报告结果 (selective outcome reporting) 6. 是否没有其他偏倚来源 (other issues) 对纳入的 RCT, 从上述 6 个方面评判 : 可以选 是 ( 表示低偏倚风险 ) 否 ( 表示高偏倚风险 ) 或 不清楚 ( 表示偏倚偏倚不清楚 ) 明确资料的类型, 选择适当的效应量 ( 效应尺度指标 ); 检验纳入研究的异质性 (heterogeneity); 模型的选择及统计分析, 得到合并统计量 ( 效应尺度指标 ) 的点估计和区间估计 ; 合并效应量的统计检验和统计推断 ; 各个独立研究效应的点估计 区间估计及合并效应量的点估计 区间估计的图示 资料类型含义效应尺度 二分类变量结局为事件发生或不发生 OR,RR,RD( 率差 ) 连续型变量 变量值可以被测量 试验组与对照组平均差, 加权均数差 (WMD), 标准化均数差 (SMD) 举例 :meta 分析合并 OR=0.69,RR=0.92, 已知干预组的事件发生率低于对照组 meta 结果的正确解读为 (1)OR=0.69, 表示与对照组相比, 干预组发生某事件的比值为对照组的 69% ( 即通过干预, 使某事件发生的比值降低了 31%) (2)RR=0.92, 表示与对照组相比, 干预组发生某事件的风险是对照组的 92% ( 即通过干预, 使某事件的发生风险降低了 8%) 检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 是否存在异质性? 如何解释和处理异质性? 异质性的来源 临床异质性 ( 对象特征 诊断 干预 病情等不同 ) 方法学与统计学异质性 ( 设计及质量不同 ) 一般用 Q 检验 ( 2 值 ) 来判断, 但检验功效较低 结合 I 2 进行判断 ( 更可靠 )

12 研究间同质性 (homogeneity) 较好 ( 不拒绝 H 0,P>0.1), I 2 <50% 选用固定效应模型 (fixed effects model) 研究间有异质性, 应仔细分析异质性的来源 合并有临床意义 可选用随机效应模型 (random effects model) 也可以作进一步处理后 ( 如亚组分析 ), 对同质性的研究做 meta 分析 协变量分析 (meta 回归 ) 如果异质性很大, 则放弃定量合并, 只做定性分析 研究内变异 ( 抽样误差 ) 研究内变异 ( 抽样误差 ) 研究间变异 ( 不同总体 ) 固定效应模型 ( 来自一个总体 ) 随机效应模型 ( 来自一个以上总体 ) 不盲目追求结果的定量合并 1. 计数资料 ( 四格表资料 ) 随机效应模型比固定效应模型 保守, 即有更宽的 95% 置信区间和较少的机会出现 统计学的显著性差异 越来越多趋向用随机效应模型, 但随机效应模型不能解释研究间的异质性, 也不能矫正偏倚或控制混杂 防止出现 合并苹果 橙和一些柠檬 现象 ( 即把研究质量和特性各不相同的结果简单加以合并 ) (1) 固定效应模型 ( 应用最为广泛 ) Mantel-Haenzel 法 : 统计学性质好, 计算烦琐 Peto 法 : 计算简单, 有一定适用范围 通用的基于方差法 : 各种类型计数资料均适用 (2) 随机效应模型 DerSimonian-Laird 法 (D-L 法 ) 2. 计量资料

13 为保证结论的稳健性, 可进行敏感性分析 发现影响 meta 分析研究结果的主要因素 解决不同研究结果的矛盾性 发现产生不同结论的原因 分层分析 选用不同模型时, 结论有无变化 ; 按研究质量评分标准, 剔除质量低的文献, 重新进行 meta 分析, 结论有无变化 ; 根据样本量的大小进行分层, 结论有无变化 当纳入 meta 分析的研究间有异质性时, 应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响 讨论是否需要做亚组分析, 如研究类型 性别 年龄 病情等对 meta 分析结果有影响的因素 讨论各种偏倚的识别和控制 讨论 meta 分析结果的实际意义, 特别是观察性研究 meta 分析结果的解释须慎重

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22 RevMan 是国际 Cochrane 协作网为系统评价者提供的专 用软件 可免费下载, 目前为 RevMan5.0 版 主要特点 : 可以制作和保存 Cochrane 系统评价的计划书和全文 ; 可以对录入的数据进行 meta 分析并以森林图 (Forest Plot) 的形式展示 ; 可以对 Cochrane 系统评价进行维护 更新 可进行 RCT 的 meta 分析或系统评价 可下载 RevMan

23 在 RevMan 中创建一个新的系统评价 RevMan 中 meta 分析结果 在 RevMan 中输入用于 meta 分析的各独立研究的数据信息

24 RevMan 中 meta 分析结果的森林图 RevMan 提供的 meta 分析漏斗图 Meta 分析的质量控制

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26 题目没有实际意义 ( 为了 meta 而 meta) 垃圾进, 垃圾出 方法的误用 (misuse) 及滥用 (overuse) Meta 分析的过程貌似正确, 其实错误多多 一些资料没有合并方法 Meta 分析是对同一问题的研究结果的回顾性 观察性研究偏倚 (bias) 不可避免要有科学的态度, 兼听则明 Meta 分析是把双刃剑

27 各个试验在研究对象 干预措施和结局方面必须足够相似 如何判断? 异质性检验 (Heterogeneity): 卡方检验 I 2 检验 异质性不大, 卡方检验不拒绝 H 0 (P>0.1), I 2 检验 <50%, 用固定效应模型 有异质性, 但合并有临床意义 随机效应模型 亚组分析 敏感性分析 协变量分析 (meta 回归 ) 异质性很大, 放弃 meta 分析, 不再合并, 定性描述 防止出现 合并苹果 橙和一些柠檬 现象 ( 即把研究质量和特性各不相同的结果简单加以合并 ) 观察性研究很难排除偏倚, 也不可能去除混杂效应 如果研究本身有系统误差,Meta 分析只会加大这些偏倚, 甚至使结论产生假象 对观察性资料进行 Meta 分析要慎重, 结果的解释更应非常小心 重点应该关注纳入研究的异质性及其来源, 以及对结论的影响 随机对照试验的 meta 分析 1999 年 Lancet 上发表了 提高随机对照试验 meta 分析报告的质量 QUOROM 声明 (Improving the quality of reports of meta-analyses of randomized controlled trials: the QUOROM statement) 提供了一套随机临床试验 meta 分析的报告规范 不但可用于 meta 分析的质量评价, 也可作为撰写 meta 分析报告的指导及评审 meta 分析论文的依据 2009 年修订为 PRISMA:Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses 系统评价和 meta 分析优先报告的条目 ) 观察性研究的 meta 分析 2000 年 JAMA 上发表了流行病学种观察性研究的 meta 分析报告规范 (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, MOOSE)

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29 研究背景 定义研究问题, 陈述研究问题假设, 确定研究结局, 暴露 / 干预措施, 研究设计类型, 研究人群 文献检索策略 文献检索的资格 检索策略, 包括检索的时间范围和使用的关键词 尽可能获取所有文献, 包括研究文献作者的个人通信 检索的数据库和档案库, 检索软件及版本号 手工检索 ( 例如已有文献的参考文献清单 ) 列出纳入和排除的文献, 以及判断标准 处理非英语文献的方法 处理只有摘要和未发表文献的方法 介绍个人通信的情况 研究背景 定义研究问题, 陈述研究问题假设, 确定研究结局, 暴露 / 干预措施, 研究设计类型, 研究人群 文献检索策略 文献检索的资格 检索策略, 包括检索的时间范围和使用的关键词 尽可能获取所有文献, 包括研究文献作者的个人通信 检索的数据库和档案库, 检索软件及版本号 手工检索 ( 例如已有文献的参考文献清单 ) 列出纳入和排除的文献, 以及判断标准 处理非英语文献的方法 处理只有摘要和未发表文献的方法 介绍个人通信的情况 研究方法 描述检索文献是否符合研究问题 研究结果 绘图总结入选各研究和汇总研究结果 列表描述入选各研究结果 数据整理和编码的基本原则 ( 例如有完善的临床编码规则 ) 数据分类和编码记录 ( 例如多个评价者 盲法及评价者间的一致性 ) 混杂的评估 ( 例如入选研究中病例和对照的可比性 ) 评价研究质量, 包括质量评价者采用盲法, 对研究结果的可能预测值进行分层分析或者回归分析 研究结果的敏感度分析 ( 例如亚组分析 ) 研究结果统计学稳健性的指标讨论 定量地评价偏倚 ( 例如发表偏倚 ) 解释排除标准的合理性 ( 例如排除非英语文献 ) 评价入选研究的质量 评价研究异质性 研究结论 详细介绍统计分析模型, 以便能重复该研究 ( 例如详细描述采用的定效应模型或者随机效应模型, 采用该研究模型分析研究结果的理由, 剂量反应关系模型, 或者累积 Meta 分析 ) 提供合适的统计图表 导致观察到结果的其他可能原因 根据研究所得数据, 评价文献涉及的领域, 研究结论适当外推 为以后该问题的研究提供指导意见 公布研究资助来源

30 抽样偏倚 (sampling bias): 漏查文献 系统 全面 无偏地检索文献 选择偏倚 (selection bias): 制定明确的 严格统一的文献纳入和剔除标准 由两人以上采用盲法独立进行文献的选择与评价 敏感性分析 研究内偏倚 (within study biases): 提取信息有误 设计用于提取数据信息的专门表格 严格评价纳入研究的质量 发表偏倚 (Publication Bias) 统计学上有意义 的阳性研究结果较 统计学上没有意义 的阴性研究结果或无效的 (null) 的研究结果更容易被发表 发表偏倚对 meta 分析结果的真实性和可靠性有很大的影响, 特别是当纳入文献为小样本研究时发表偏倚的表现 阳性研究结果容易发表 有基金资助的研究容易发表 大样本研究容易发表 中国临床试验注册和发表协作网 (ChiCTRPC) 漏斗图 (funnel plots) 以效应大小为横坐标, 样本量为纵坐标作散点图 理论上纳入研究效应的点估计在坐标轴上的集合应该呈一倒置的漏斗形 如果漏斗图不对称或不完整则提示可能存在发表偏倚 ( 通常包含了阴性的研究结果 ) 剪切 - 填补法失安全数 (fail-safe number,nfs) 如果 Meta 分析中没有偏倚, 图形构成一个对称的倒置 漏斗 ; 如果图形呈现明显的不对称, 表明偏倚可能存在 ( 见右图 ) 样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内

31 当 meta 分析的结果有统计学意义时, 计算最少需要 多少个未发表的研究 ( 通常是没有统计学意义的阴 性结果 ) 才能使 meta 分析的结论逆转 2 N fs ) ( Z 2 N fs ) ( Z S S 诊断试验的 meta 分析 (SROC, Summary ROC) 网络 meta 分析 (Network meta-analysis) 基于个体病例数据 (IPD) 的 meta 分析 Meta 回归 (meta-regression) Meta 分析的混合效应模型 (Mixed effects model) 生存资料的 meta 分析遗传关联性研究的 meta 分析动物实验结果的 meta 分析 RevMan Stata R 软件 Meta-analyst SAS for Windows Meta-Disc 其他 Meta 分析的专用商业软件

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< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA38C6DA2D30362DC3F1D7E5D2BDD2A92E6D6469>

< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA38C6DA2D30362DC3F1D7E5D2BDD2A92E6D6469> 绎 1 2 1. 8300112 援 830000 CNKI 1979-20121989-2013 PubMed/MEDLINE Jadad Cochrane RevMan 5.2.0 Meta 4 360 Meta OS WMD 95%-0.48-0.81-0.160.04-0.150.22 RR 95% 1.671.292.151.220.354.20 doi: 10.11842/wst.2014.08.030

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