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1 第 5 卷第 4 期第 69 页 17 年 4 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJInegrTrad WesMedDig Vol5No4P69 Apr17 doi:1.3969/j.issn x.17.8 过继免疫治疗在肝细胞性肝癌中的疗效荟萃评价 程吉华 ( 上海市普陀区中心医院干部科, 上海 6) 摘要 : 目的 ]: 对肝细胞性肝癌 (HCC) 术后治疗中过继免疫治疗 (AIT) 的有效性 安全性进行系统评价 方法 ] 对中英文数据库进行电子检索, 纳入 HCC AIT 的随机对照试验 (RCT), 检索时间为 ~15 年 由 名研究者独立筛选文献, 交叉核对, 并基于 RevMan5. 软件行荟萃分析 结果 ] 纳入 6 篇文献, 分析结果显示,AIT 治疗可有效控制 HCC 术后 1 年 3 年复发率.33~.64),P<.1].6~.88),P<.1]; 对 1 年死亡率和 3 年死亡率无较大影响 ~1),P>.5] 8~1.6),P>.5]; 不良反应主要有短暂性发热 持续性低热 头晕 恶心 头痛 腹水等, 未见肝功能衰竭 感染 死亡等 结论 ]HCC 术后 AIT 治疗可有效降低复发率, 且不良反应较轻, 但对生存率并无显著改善 但因纳入研究的方法治疗有待进一步提升, 且样本量较小, 故还需要高质量 大量本 多中心的试验作进一步证实 关键词 : 肝细胞性肝癌 ; 过继免疫治疗 ; 循证研究中图分类号 :R735.7 文献标志码 :A 文章编号 : X(17) Efecofadopiveimmunoherapyinreamenofhepaocelularcarcinoma CHENGJi-hua (ReiredCadre Ward,CenralHospialofShanghaiPuuoDisric,Shanghai6,China) Correspondingauhor:CHENGJi-hua, iamiamvikey@16.com Absrac:Objecive]Toevaluaeheeficacyandsafeyofadopiveimmunoherapy(AIT)inposoperaivehepaocelularcarcinoma(HCC).Mehods]TheChineseand Englishdaabases wereelecronicaly searchedandincludedin HCC,AITrandomizedconroledrials(RCTs),andwerererievedfromo 15.Screeningbyworesearchers,cross-checking,andbasedonRevMan5.sofwarelinemea-analysis. Resuls]Sixaricleswereincluded.TheanalysisresulsshowedhaAITreamencouldefecivelyconrolherecurrenceraeofposoperaiveHCCafer1years,3yearsandherecurrenceraeswere:95%CI (.33,.64),P<.1],95%CI(.6~.88),P<.1];he1yearmoraliyand3yearmoraliyrae hadnosignificanefecon95%ci(~1),p>.5]8~1.6),p>.5];themain adverseefecswereransienfever,persisenfever,dizziness,nausea,headacheandascies,noliverfailure,infecionanddeah.conclusion]aitreamenaferposoperaivehcccanefecivelyreduceherecurrence rae,and mild adverse reacion,while here is no significan improvemen in survival rae.however,dueoheinclusionofresearch mehodsobefurherimproved,andhesamplesizeis smal,ialsoneedshighqualiy,alargenumber,muli-ceneresforfurherconfirmaion. Keywords:hepaocelularcarcinoma;adopiveimmunoherapy;evidence-basedresearch 随着肝炎的广泛流行, 肝细胞性肝癌 (hepaocelularcarcinoma,hcc) 作为肝脏肿瘤中最常见疾病, 其世界发病率呈现为持续攀升 随着近几年医疗手段的快速发展, 早期手术技巧 诊断技术和围术期护理技术的持续提升, 围手术期死亡率也随之得 收稿日期 : 作者简介 : 程吉华, 女, 汉族, 硕士, 住院医师, 研究方向 : 肿瘤免疫治疗通讯作者 : 程吉华, iamiamvikey@16.com 到了明显控制, 但术后 HCC 患者极易出现复发 转移等情况, 且即便是接受, 患者的 5 年 1] 生存率仍较低 HCC 过继免疫治疗 (adopive immunoherapy,ait) 是一种从外部为 HCC 患者提供具有特异免疫力细胞及其因子免疫性转移的治疗方法, 其主要目的是为了帮助 HCC 患者提升抗 ] 肿瘤免疫力 肿瘤微小转移灶是引起 HCC 术后复发的主要因素, 而通过免疫治疗有效清除 HCC

2 7 中国中西医结合消化杂志 17 年 4 月第 5 卷第 4 期 患者体内残留的癌细胞, 从而达到预防复发的效 3] 果 但目前, 关于 AIT 治疗 HCC 术后的循证研究较少,AIT 治疗对 HCC 患者免疫功能的影响 临床疗效等也无统一定论 并且, 目前在 HCC 患者术后 AIT 治疗研究中, 试验设计方案未实施分配隐藏 样本量较少等不足之处, 使得 AIT 在 HCC 治疗中仍然存在诸多限制 本研究旨在对 HCC 术后治疗中 AIT 治疗的有效性 安全性等进行循证评价, 为临床应用提供参考 1 资料与方法 1.1 文献选择标准 研究设计随机对照试验 (randomizedconroledrial,rct), 只包括英文文献与中文文献, 无论是否采取分配隐藏或者盲法 1.1. 纳入标准 1 以国际或者国家认可标准作为 HCC 诊断标准 ;RCTs;3 治疗组采取 AIT 干预 ;4 预计生存期可达到 3 个月及以上 排除标准 1 治疗组在为患者提供治疗时, 所采用的干预方法除 AIT 之外, 还采用了非对照组治疗方法, 或者在治疗期间, 为治疗组提供了其他免疫制剂 ; 经文献质量评分, 得分低于 1 分 ;3 以动物实验为基础的研究性文献或者未公开发表 ;4 采取除 AIT 治疗的, 其他治疗手段, 如 : 放疗 化疗等 ; 5 肿瘤属于非实体瘤, 合并有严重肝 肾 心脏等基础性疾病 ;6 术前 AIT 治疗 手术明确为姑息性切除肿瘤或者术后复发行 AIT 治疗 1.1 干预措施对照组经 HCC 后或射频消融术后, 给予支持 对症治疗等非 AIT 治疗 治疗组经 HCC 后或射频消融术后, 给予 AIT 或者与其他方法联合治疗 结局指标 1 复发率 :HCC 术后 1 年与 3 年复发率 ; 生存率 :HCC 术后 1 年与 3 年生存率 ; 3 不良反应 : 因 AIT 治疗引起的不良反应 1. 资料检索以中文数据库 ( 中国生物医学文献数据库 中国学术期刊全文数据库 中文科技期刊全文数据库 ) 与英文数据库 (EMBASE Ovid MEDLINE 以及 CENTREN 数据库 ) 为检索对象, 以 ~15 年为检索时间, 通过计算机行无语种限制检索 英文与中文检索均采取自由词结合与主题词结合的方式进行, 中文检索式与英文相似 中文检索词 : 肝肿瘤 肝癌 过继免疫 AIT 肝切除 免疫治疗 白介素 - 等 ; 英文检索词 :livercancer,liverneoplasms, inerleukin-,eal 1.3 方法质量评价对纳入试验的方法学进行评价, 以 Cochrane 系统评价员手册 (5. 版 ) 为评价标准 名研究者分别根据评价研究质量 独立纳入文献 提取研究数据并交叉独立核对 针对争议性较大的文献, 通过双 4] 方协商达成一致或者由第三方决定 1 偏倚风险评估同以 Cochrane 系统评价员手册 (5. 版 ) 中推荐偏倚风险评估工具评估 RCT 偏倚风险 评估具体内容包括 6 点 : 隐藏分组 选择性报告实验结果 随机分配法 结果数据完整性 盲法以及其他潜在影响真实性的因素 1Yes: 存在低度偏倚风险 ;No: 存在高度偏倚风险 ;3Unclear: 不确定是否存在偏倚情况或者缺乏相关信息 1.5 统计分析运用 RevMan5. 软件行统计学分析 以优势比 (OR) 及其 95% 置信区间 (95% CI) 作为计数资料统计效应量 以数差 (SMD) 及其 95% CI 表示计量资料 各研究均以 χ 检验, 对各研究间的异质性进行分析 若 I <5% 与 P>.1, 即可运用固定效应模型实施荟萃分析 ; 若 I >5% 与 P<.1, 表示存在异质性, 需要对异质性来源作进一步分析 : 如为方法 临床学异质性, 则行去除异质性处理 ; 如为统计学异质性或者仍然存在异质性, 则采取随机效应模型来进行荟萃分析 采用 漏斗图 评价潜在发表偏移 结合纳入研究质量, 对未使用的盲法或者未使用盲法隐藏方案不清楚的试验后实施敏感性分析 结果.1 检索结果本次检索共获得相关文献 431 篇, 通过对题目 全文以及摘要进行筛查, 结合文献选择标准, 排除其中 45 篇 排除原因为 :1 自身对照试验 ; 基础研究 ;3 重复发表 ;4 综述 ;5 无临床数据及统计学指标 最终 6 篇已完成发表的 RCT 纳入到本研究 文献检索筛选流程图见图 1 posoperaive,operaive,cyokine induced kiler cels,immunoherapy,resecable,lymphokineacivaedkilercels,umorinfilrainglymphocyes, 图 1 文献检索筛选流程图

3 程吉华. 过继免疫治疗在肝细胞性肝癌中的疗效荟萃评价. 纳入研究的基本特征 纳入的 6 篇文献中,其中 4 篇为国内研究 5-7,9],, ] 篇为国外研究 8 1,均报道为 RCT,均采用平行组 病例a 研究来源 TakayamaT 等 Dong H 等 76/74 8] 84/43 5] 45/4 WengDS 等 7 偰利宇等 Kawa a等 周伟平等 ] 1/1 9] 6] a 注: 治疗组/对照组 对照 6 篇均 对 临 床 基 线 做 了 总 结 性 简 单 概 况,并 以方差检验表示基线具有可比性 见表 1 表 1 6 篇纳入文献基本特征 手术方法 治疗方法a 评价周期 LAK+ 抗 CD3/对症支持治疗 4 周 CIK+IL /对症支持治疗 18 个月 /Ad LAK+Ad r r 3周 RFA+TACE 1/1 1] 71 33/31/3 手术切除 手术切除.3 偏倚风险评估 纳入 6 篇文献均提及运用随机分配法,文献 5] 8]报 道 并 采 用 了 正 确 的 随 机 序 列 产 生 该 方 法 6 篇文献均未明确分配方案隐藏 本文结局测量指标 CIK+IL /对症支持治疗 LAK+TACE/TACE LAK+TACE/LA/对症支持治疗 14 周 8周 4周 效控制 1 年复发率 见图 6 篇文献中仅文 献 5] 8] 9] 1]对 3 年 复 发 率进行了报道,各研究表现为中 等 程 度 异 质 性( P= 中包括了 AIT 不良反应,故实施盲法非常重要 但.6, I =5% <5% ) 运 用 固 定 效 应 模 型 进 行 分析,其 合 并 结 果 为.6~.88), P< 1%,基本一致 其中 文 献 1]所 有 患 者 同 时 接 受 系统化疗;文献 9]中所有患者接受 TACE 治 疗,影. 死亡率 6 篇 文 献 中 仅 文 献 5] 7] 8] 9] 1]对 1 年死亡率 进 行 了 报 道,各 研 究 间 具 有 较 好 4 篇文献中仅文献 5]采用了盲法,故存 在 高 度 测 量 性偏 倚 可 能 所 纳 入 的 4 篇 文 献 中,失 访 率 均 < 响了 AIT 效果;文献 7]评价周期较短,结论可靠性 不高,存在资料不完整的偏倚可能;文献 6] 9]未对 AIT 治疗后患者不良反应做任何描述 合并分析.1 复 发 率 6 篇 文 献 均 对 1 年 复 发 率 进 行 报 道 经统计学分析 结 果 显 示,各 研 究 间 具 有 较 好 间 质性( P=.37, I =8%<5% ) 运用固定效应模 型 进 行 分 析,其 合 并 结 果 为 95% CI:(.33~.64), P<.1],即表明 HCC 术 后 AIT 治 疗 可 有.1],即表明 HCC 术后 AIT 治疗可有效控制 3 年 复发率 见图 3 间质性( P=.3,I =18% <5% ) 运 用 固 定 效 应模型进 行 分 析,其 合 并 结 果 为 ~ 1 ), P>.5] 见图 4 6 篇文献中仅文 献 5] 8] 9] 1]对 3 年 死 亡 率进行 了 报 道,各 研 究 间 存 在 明 显 异 质 性 ( P=.6, I =5% <5% ) 运 用 固 定 效 应 模 型 进 行 分析,其 合 并 结 果 为 8~1.6), P>.5] 见图 5 图 HCC 术后过继免疫治疗与对症支持治疗 1 年复发率对比的 Me

4 7 中国中西医结合消化杂志 17 年 4 月第 5 卷第 4 期 图 3 HCC 术后过继免疫治疗与对症支持治疗 3 年复发率对比的 Me 图 4 HCC 术后过继免疫治疗与对症支持治疗 1 年死亡率对比的 Me 图 5 HCC 术后过继免疫治疗与对症支持治疗 3 年死亡率对比的 Me.3 AIT 治疗不良 反 应 持 续 性 发 热 或 者 短 暂 性发热是 HCC 术 后 AIT 最 常 见 的 不 良 反 应 在 促使患者抗肿瘤免 疫 力 提 升 的 效 果,帮 助 患 者 取 得 可逐渐恢复 大约有 6% 的患者 会 出 现 持 续 性 低 热 报道 进 行 分 析,共 有 患 者 5 例 经 荟 萃 分 析 结 果 AIT 效应细胞输注后,大约有 44% 的患者表现出明 显的短暂性发热,但通常在给予退烧药处理后,体温 现象 另还存在头晕 恶心 头痛 腹水等不良反应 AIT 效应细 胞 病 对 正 常 造 血 细 胞 并 不 会 产 生 毒 性 租用,并且不会 致 使 骨 髓 抑 制 反 应 所 有 不 良 反 应 均为 1 级或 者 级,均 通 过 对 症 处 理 后 逐 渐 恢 复 并未发现有关 AIT 导 致 肝 功 能 衰 竭 感 染 死 亡 等 不良反应临床报道 3 讨论 AIT 是一种 对 获 取 的 异 体 或 者 自 身 的 抗 肿 瘤 前体细胞,以抗 CD3 单抗 IL 等对细胞进行激活 诱导和扩增,再通过输注为患者提供治疗,从而达到 较好预 防 复 发 转 移 的 效 果 9] 研 究 表 明,AIT 治 疗有 助 于 HCC 患 者 术 后 抗 肿 瘤 能 力 的 提 升,降 低 复发率,提高生存率 1] 本研究 对 纳 入 的 6 篇 研 究 发现,HCC 术 后 辅 助 AIBT 治 疗 可 有 效 控 制 HCC 术后复发率,包括 1 年与 3 年 复 发 率( P<.5),但 对 1 年死亡率 3年死亡率无明显影响( P >.5) 此外,在 AIT 治 疗 中 患 者 可 出 现 一 系 列 不 良 反 应, 本研究总 结 发 现,AIT 反 应 主 要 有 短 暂 性 发 热 持 续性 低 热 头 晕 恶 心 头 痛 腹 水 等 故 在 为 HCC 患者术后提供 AIT 治疗时,应注意可能出现的不良 反应,尽管本次研究并未发现关于 AIT 治疗后出现 肝功能衰竭 感染 死 亡 等 的 报 道,但 在 治 疗 中 仍 然 需要给予充分关注

5 程吉华. 过继免疫治疗在肝细胞性肝癌中的疗效荟萃评价 73 这个系统评价的结论受到一些因素的限制 尽管我们纳入了非英文的研究, 本系统评价纳入的研究数量还是不多, 而且纳入的人群是亚洲人, 数量也不大 这就可能导致随机误差 纳入的一些研究没有报道患者的随访时间或随访时间短 Child-Pugh 分级 肿瘤大小 肝病背景 AFP 情况等, 故不能排除治疗组和对照组在病例特征上的不平衡 另外, 本系统评价结果的可信度还受其他一些因素的影响, 例如, 并非所有纳入研究详细报道了随机分配方案并使用隐蔽分组, 故不能排除分配偏倚和实施偏倚 仅有 1 个研究报道了盲法, 这就可能影响由 AIT 治疗引起的不良反应的真实程度 此外, 纳入研究的患者接受的手术方式 AIT 效应细胞 AIT 的治疗剂量及疗程均有所不同 所以, 得出的结论还需要多中心大样本及长期随访的 RCT 来进一步证实 此外, 往后开展的试验还应该估算样本量, 评价患者的生活质量 住院时间和经济费用 往后的 RCT 结果也许会改变这个系统评价的结论 总而言之,HCC 术后治疗中,AIT 可有效降低患者复发率 但本研究所纳入的报道均为小样本研究, 并且设计方法相对较为简单, 未采取盲法和随机分配对疗效做进一步评价, 据此, 对未来这方面研究提出如下建议 :1 加强生物治疗质量标准的制定, 降低不良反应 ; 加大研究样本量, 并重视起疗效评价的谨慎性和随机方法, 为以后的循证研究和临床运用奠定基础 参考文献 1] 钟鉴宏, 马良, 黎乐群. 过继免疫治疗在肝细胞性肝癌术后的应用 J]. 医学综述,11,17(4): ] ZhongJH,LiLQ.Posoperaiveadjuvanransareri- alchemo-embolizaionforparicipanswihhepaocel- lularcarcinoma:a mea-analysisj].hepaol Res, 1,4(1): ] 杨茂, 郭志, 司同国, 等. 动脉化疗栓塞联合 CIK 细胞过继免疫治疗对中晚期肝癌患者免疫功能的影响 J]. 介入放射学杂志,11,19(): ] 陈规划, 陈文捷, 张琪. 过继免疫细胞治疗预防肝癌肝移植术后复发的新思路探究 J]. 器官移植,14,14 (3): ] Dong H,QiangI,Jian W,eal.Arandomized,conroledrialofposoperaiveadjuvancyokine-induced kilercelsimmuno-herapyaferradicalresecion of hepaocelularcarcinomaj].digliverdis,9,41 (1): ] 周伟平, 吴孟超, 陈汉, 等. 肝癌切除加免疫化疗对术后复发的影响. 中华外科杂志.1995,33(1): ] WengDS,ZhouJ,ZhouQ M,eal.Minimalyinvasiverea-mencombined wihcyokine-inducedkiler celsherapylowerheshor-ermrecurrenceraesof hepaocelularcarcinomasj].immunoher,8,31 (1): ] TakayamaT,SekineT,MakuuchiM,eal.Adopive immuno-herapyolowerpossurgicalrecurrenceraes raesofhepaocelularcarcnonal:arandomisedrial J].Lance,,356(93): ] 偰利宇, 庞瑞麟, 金银慧, 等. 肝癌后肝动脉化疗栓塞联合 LAK 细胞肝动脉灌注的价值 J]. 中华肝脏病杂志,,8(3): ]KawaaA,UneY,HosokawaM,eal.Adjuvanchemoimmunoherapy for hepaocelular carcinoma paiens.adriamycin,inerleukin-,andlymphokine-acivaedkilercelsversusadriamycinalonej].amjclin Oncol,1995,18(3):57-6. ( 上接第 68 页 ) ] Hu Y,WangJ,QianJ,eal.Longnoncoding RNA GAPLINCregulaesCD44-dependencelinvasiveness andassociaes wih poorprognosisofgasriccancer J].CancerRes,14,74(3): ] GupaR A,ShahN,WangK C,eal.Longnon-codingRNA HOTAIRreprogramschromainsaeopromoecancermeasasisJ].Naure,1,464(791): ] FeiZ H,YuXJ,Zhou M,eal.Upregulaedexpressionoflongnon-codingRNALINC98regulaescel proliferaionandisclinicalrelevanceinpaienswih gasriccancerj].tumourbiol,16,37(): ] WangC Y,HuaL,YaoK H,eal.Longnon-coding RNACCATisup-regulaedingasriccancerandassociaedwihpoorprognosisJ].InJClinExpPahol, 15,8(1): ] GuoX,HuaY.CCAT1:anoncogeniclongnoncoding RNAinhumancancersJ].JCancerResClinOncol, 16,Epubaheadofprin]. 7] QiP,Xu M D,ShenX H,eal.Reciprocalrepression beweentusc7andmir-3bingasriccancerj].in JCancer,15,137(6): ] Peng W,WuG,Fan H,eal.LongnoncodingRNA SPRY4-IT1predicspoorpaienprognosisandpromoesumorigenesisingasriccancerJ].TumourBiol,15,36(9):

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