326 前言 心血管疾病 腎臟病 腦血管疾病的病理機轉可以用 cardiorenovascular continuum 的觀念來解釋 ( 圖一 ) 1, 它是一個連續的過程, 從危險因子的暴露引發內皮細胞功能不良 動脈粥狀硬化 心室肥大 白蛋白尿, 臨床上的表現包括心肌梗塞 中風 腎功能不全, 到最

2014 25 325-332 - - 1 1 1,2 1 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1 2 摘 要 cardiorenovascular continuum - - RESOLVD Val HeFT CHARM-added ACEI ARB VALLIANT ACEI ARB ONTARGET ACEI ARB RALES EPHESUS - - 關鍵詞 : 腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統阻斷劑 (Renin-angiotensin-aldosterone system blockade) 心血管疾病 (Cardiovascular diseases) 腎臟疾病 (Renal disease) 807 100

326 前言 心血管疾病 腎臟病 腦血管疾病的病理機轉可以用 cardiorenovascular continuum 的觀念來解釋 ( 圖一 ) 1, 它是一個連續的過程, 從危險因子的暴露引發內皮細胞功能不良 動脈粥狀硬化 心室肥大 白蛋白尿, 臨床上的表現包括心肌梗塞 中風 腎功能不全, 到最終演變成末期心臟衰竭及腎衰竭 在這個疾病進展的過程中, 腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統 (reninangiotensin-aldosterone system,raas) 有著關鍵的影響, 因此理論上若能阻斷 RAAS 應能避免疾病的進展 過去已經有相當多的研究證實使用各種 RAAS 阻斷劑能改善患者在心血管及腎臟的預後, 但因作用的機轉不同而有各別的缺陷, 因此合併使用多種不同機轉的 RAAS 阻斷劑理論上可以達到更完全地抑制效果, 這在過去十年間曾被熱烈的討論研究過, 也曾經被寫入臨床指引中 2, 但隨著近幾年新的研究報告發現, 這樣的組合在心血管及腎臟方面的預後及副作用方面是有爭議的 本篇主要是回顧過去關於合併不同種類 RAAS 阻斷劑的研究, 來探討它們對於心血管及腎臟方面的預後, 以及可能的副作用 才具有生物活性, 血管張力素 II 可以和細胞表面的血管張力素第一型 (AT1) 或第二型 (AT2) 受體結合產生不同的生理作用, 其中 AT1 受體可以刺激生長因子 醛固酮 (Aldosterone) 分泌 交感神經興奮 組織纖維化 以及血管收縮 ; 而 AT2 受體的作用則與 AT1 拮抗, 主要是血管擴張 抗纖維化及抗發炎的反應 ( 圖二 ) 二 作用在腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統的藥物治療過去已有許多研究顯示血管張力素轉化 抑制劑 (angiotensin-converting enzyme, ACEI) 及血管張力素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB) 都能改善內皮細胞功能不全及動脈粥狀硬化, 進而降低心血管及腎臟疾病的風險, 包括 HOPE EUROPA LIFE OPTIMAAL IRMA-2 MARVAL 等研究 3-8 ACEI 藉由抑制血管張力素 Ⅰ 轉化 而減少血管張力素 II 的生成, 此外 ACEI 可以增加血液中一氧化氮和 bradykinin 含量而促進血管擴張, 但 ACEI 的長期使用會產生血管張力素 II 脫逃現象 (angiotensin escape phenomenon) 9, 也就是血 一 腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統肝臟合成的血管張力素原 (Angiotensinogen) 經由腎素 (Renin) 蛋白 催化形成血管張力素 I (angiotensin I), 血管張力素 I 本身是沒有生物活性的, 它必需經由血管張力素 I 轉化 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 或凝乳 (chymases) 催化為血管張力素 II (angiotensin II) 圖一 :Cardiorenovascular continuum 圖二 : 腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統

- 327 管張力素 I 會經由其它蛋白 ( 例如凝乳 ) 來產生血管張力素 II, 因此減低 ACEI 的效果 ARB 可以選擇性地作用在 AT1 受體而保留 AT2 受體活性, 因此更能有效地抑制血管張力素 II 作用在 AT1 所產生的不良作用, 此外 ARB 並不會造成因 bradykinin 累積而產生的副作用 ( 乾咳 ), 但 ARB 也因此缺少了一氧化氮和 bradykinin 所帶來的好處 醛固酮作用在遠端腎小管和集尿管而增加水分及鈉離子的再吸收, 造成體液增加及血壓上昇, 醛固酮也會影響心臟的重塑 (remodeling) 過程, 因此醛固酮的拮抗劑也是理想保護心臟的 RAAS 阻斷劑 腎素直接抑制劑 (direct renin inhibitor, DRI) 藉由抑制 RAAS 上游的腎素及降低血漿腎素活性 (plasma renin activity) 來抑制 RAAS 作用, 其第一個成功上市的藥品為 Aliskiren(Rasilez ), 其在降低血壓的效果與 ACEI 及 ARB 不相上下, 雖然 aliskiren 可以直接抑制在 RAAS 上游的腎素活性, 但反而會造成腎素原 (pro-renin) 及其受體迴饋性的增加, 是否會造成不良的作用是值得注意的, 因此 DRI 對於心血管疾病的預後仍需更多的研究證據 10,11 三 雙重腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統阻斷劑各個 RAAS 阻斷劑雖能作用在不同階段, 但它們也有各自的限制, 例如 ACEI 會因為脫逃現象使得血管張力素 II 上昇, 而 ARB 缺少增加一氧化氮的益處 因此理論上合併兩種 RAAS 阻斷劑應能達到更完全地抑制效果 根據統計, 在美國約有 200,000 個患者在使用雙重 RAAS 阻斷劑, 其中大部分是使用 ACEI 加 ARB (70%), 其次依序是使用兩種 ACEI (15%) ACEI 或 ARB 加 DRI (8%) 兩種 ARB (5%) 12 另外, 根據跨國性的 CORONA 研究, 臨床上有 3% 的心衰竭患者會使用到 ACEI 加 ARB 13 可惜台灣地區並沒有相關的統計資料 ( 一 ) 合併 ACEI 及 ARB 的複方治療 1. 心血管疾病過去已經有研究顯示複方治療比單方藥物更能降低血壓, 但對於心管血管疾病的預後卻 有不一致的結果 1999 年發表的 RESOLVD 研究是第一個證實合併 ACEI 和 ARB 好處的, 它的結果顯示合併 ACEI 和 ARB 可以改善心臟衰竭患者的心臟重塑, 包括左心室射出率 左心室收縮及舒張容積 腦鈉 (brain natriuretic peptide, BNP) 14 2001 年發表的 Val HeFT 研究為一個雙盲 隨機 安慰劑對照研究, 對象為 5,010 位心臟衰竭的患者且已接受標準藥物治療 ( 其中 93% 使用 ACEI), 結果顯示加上 valsartan 可以降低心臟衰竭住院率達 27.5%, 但對心血管疾病死亡率或總死亡率沒有影響 此外, 研究也發現合併乙型交感神經阻斷劑 ACEI ARB 的三合一治療反而會增加死亡率 15 2003 年發表的 CHARM-Added 研究為一個雙盲 隨機 安慰劑對照研究, 研究對象為 2,548 位有心臟衰竭 ( 紐約心臟學會 (NYHA) 功能分類第 2 至 4 級併左心室射出率小於 40%) 且已在使用 ACEI 的患者, 結果顯示加上 candesartan 能改善主要終點 ( 心血管疾病的死亡率及心臟衰竭的住院率 )( 風險比 0.85, p=0.011) 與 Val HeFT 研究不同的是, 它發現乙型交感神經阻斷劑 ACEI ARB 的三合一治療也能改善主要終點 但研究也發現 ACEI 加上 candesartan 組有較多的高血鉀及血清肌肝酸上昇 16 2003 年的 VALLIANT 研究收集了 14,703 位發生心肌梗塞後併發左心室收縮功能不良或心臟衰竭的患者, 以雙盲 隨機的方式分成三組, 分別給予 valsartan captopril 合併 captopril 及 valsartan 的複方藥物, 結果顯示在主要終點 ( 總死亡率 ) 及次要終點 ( 心血管疾病的死亡率 再次心肌梗塞 心臟衰竭住院率 ) 三組效果是一樣的, 但使用合併 captopril 及 valsartan 的複方藥物組明顯地有較高的藥物不良事件 ( 低血壓及血清肌酐酸上昇 ) 17 2008 年發表的 ONTARGET 研究對象為 25,620 位年齡超過 55 歲 心血管疾病高危險群 ( 糖尿病 動脈粥狀硬化血管疾病 ) 患者, 隨機分配給予 ramipril ( 每日 10 毫克 ) telmisartan ( 每日 80 毫克 ) 合併 ramipril 及 telmisartan 的複方藥物, 在心血管的主要終點 ( 心血管疾病的死

328 亡率 心肌梗塞 腦中風 心臟衰竭住院率) 方面, 併用 ACEI 和 ARB 的複方藥物並未優於單方藥物, 反而會增加低血壓 高血鉀 腎衰竭的不良反應 18 以上這些結果的不一致有部份來自於研究族群各自不同, 因此我們在使用合併 ACEI 及 ARB 的複方治療也要注意患者的特性 2. 腎臟疾病過去有些研究發現合併 ACEI 和 ARB 的治療可以減少腎臟疾病的發生和進展以及蛋白尿 19,20, 但 2008 年 Lakhdar 21 等人所做的一篇整合分析包括了九個臨床實驗共 18,160 位心臟衰竭的患者, 一組使用 ACEI 一組使用 ACEI 加 ARB 複方治療, 結果發現使用 ACEI 加 ARB 複方治療該組有較多不良反應, 包括有症狀的低血壓 高血鉀 腎臟衰竭 ( 相對風險 =1.27, 95% 信賴區間 :1.15~1.40;p < 0.00001) 21 ONTARGET 研究在腎臟的主要終點包括任何血液透析 血清肌酐酸兩倍上升 以及死亡 在平均追蹤 56 個月後, 雖然合併 ramipril 及 telmisartan 的複方藥物比單一藥物可以改善蛋白尿, 但腎臟的主要終點卻是明顯增加 (14.5%; 風險比 1.09, 1.01-1.18, p=0.037), 而在 ramipril 組 (13.5%) 及 telmisartan 組 (13.4%) 則是差不多的 22 2013 年發表 VA NEPHRON-D 研究因安全顧慮而提前結束, 對象為 1,448 位巨量白蛋白尿的第二型糖尿病患者, 先給予 losartan, 之後再加上 lisinopril 或安慰劑, 結果發現複方治療不但無法改善腎臟的主要終點 ( 腎絲球濾過率下降 末期腎臟病 死亡 ) ( 風險比 :0.88, 0.70-1.12, p=0.30), 反而會增加高血鉀和急性腎損傷 23 ( 二 ) 合併醛固酮拮抗劑的複方治療早在 1999 年發表的 RALES 研究顯示, 對於有嚴重心臟衰竭 ( 紐約心臟學會功能分類第 2 至 4 級及左心室射出率小於 35%) 且已接受標準藥物治療 ( 其中 94.5% 有使用 ACEI) 的患者, 加上 spironolactone ( 每日 25 毫克 ) 可以改善心臟衰竭住院率及死亡率達 30% 24 在 RALES 研究發表後,spironolactone 的使用率有顯著地上昇, 但同時也增加高血鉀的風險, 特別在有腎功能 不全或同時使用有高血鉀副作用藥物 ( 如 ACEI) 的患者 25 另一個 EPHESUS 研究針對的心肌梗塞後產生心臟衰竭 ( 左心室射出率小於 40%) 的患者, 其中 86% 的患者有使用 ACEI 或 ARB, 加上 eplerenone 可以改善患者的死亡率 (15%) 或心臟衰竭住院率 (23%), 特別在心肌梗塞後早期使用及左心室射出率較差的患者幫助更大 但同樣的, 也會增加高血鉀的機率 (5.5% 比 3.9%, p<0.001) 而對於正常收縮功能的心臟衰竭的患者, Aldo DHF 研究對象為紐約心臟學會功能分類第 2 至 3 級 左心室射出率超過 50% 但有舒張功能異常的患者, 其中 77% 的患者已有使用 ACEI 或 ARB, 結果顯示加上 spironolactone 雖能改善左心室的舒張功能, 但對於患者的運動能力 症狀 生活品質並沒有幫助 26, 但 Aldo DHF 研究並沒有針對併發症及死亡率做統計 2014 年發表的 TOPCAT 研究為為一個雙盲 隨機 安慰劑對照研究, 研究對象為 3,445 位左心室射出率超過 45% 的心臟衰竭患者, 其中 84% 的患者已有使用 ACEI 或 ARB, 加上 spironolactone 並未顯著改善主要終點 ( 心血管原因所致死亡 心跳停止未遂 心衰竭所致住院 ), 對主要終點的次分析也只有意義的減少 17% 的心衰竭住院率, 對另外兩項仍無統計學上的差異, 並且如預期的會增加腎衰竭及高血鉀的機率 27 ( 三 ) 合併腎素直接抑制劑的複方治療 Aliskiren 與其它作用在 RAAS 的藥物如 ACEI ARB 利尿劑不同的是, 它並不會因為迴饋機制而刺激血漿腎素活性的上昇 Aliskiren 能顯著降低血漿腎素活性, 甚至將它與 ACEI ARB 利尿劑任一併用還是能降低血漿腎素活性 28-30, 而血漿腎素活性已被證實和心血管疾病相關的併發症及死亡率有關 31 因此合併使用 aliskiren 加上 ACEI 或 ARB 理論上應該有互補的效果 第一個證實 aliskiren 在心臟衰竭可能有效果的為 2008 年發表的 ALOFT 研究, 對象為 302 位患有紐約心臟學會功能分類第 2 至 4 級心臟衰竭的病人, 平均左心室射出率為 31%, 他們都已

- 329 經在使用 ACEI ( 或 ARB) 及乙型交感神經阻斷劑, 在給予 aliskiren ( 每日 150 毫克 ) 三個月後, 血清中 BNP NT-proBNP 及尿液中醛固酮都顯著下降, 而且它發現加上 aliskiren 並不會增加低血壓 高血鉀 腎衰竭的機率 32 AVOID 研究合併使用 DRI 及 ARB 對糖尿病腎病變的影響 33 其為一個雙盲 隨機 安慰劑對照研究, 研究對象為 599 位有高血壓 第二型糖尿病及腎病變的患者, 在給予 losartan ( 每日 100 毫克 ) 及適當的降壓藥物後, 患者隨機給予 aliskiren 或安慰劑,aliskiren 前三個月先給予每日 150 毫克, 後三個月再上調至 300 毫克, 六個月後分析患者的尿液白蛋白 (urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 血壓及副作用 結果顯示加上 aliskiren 並不會顯著下降血壓 ( 下降 2/1 毫米汞柱, p=0.08) 但在尿液白蛋白方面,aliskiren 顯著地下降 UACR 達 18%, 而安慰劑反而增加 UACR 達 2% (p<0.001); 若比較 UACR 下降 50% 以上的達標率,aliskiren 也明顯比安慰劑好 (24.7% 比 12.5%,p<0.001) 在副作用方面, 整體不良反應 嚴重不良反應的發生率上,aliskiren 與安慰劑沒有差異 ; 通報高血鉀事件在 aliskiren 有 5%, 在安慰劑則為 5.7%; 但在血液檢驗追蹤時,aliskiren 似乎有比較高的比率出現嚴重高血鉀 ( 超過 6 毫當量 / 公升 ), 雖然未達統計學上的意義 (4.7% 比 1.7%,p=0.06) 因此由 AVOID 研究我們得知併用 aliskiren 及 losartan 比單用 losartan 能顯著下降尿液白蛋白, 而且這並非因為血壓下降之故, 意味著 aliskiren 本身就有腎臟保護的效果, 且併用 aliskiren 及 losartan 安全性是可接受的 但到了 2011 年發表的 ASPIRE 研究卻發現, 在心肌梗塞後併發心臟衰竭的患者, 在使用 ACEI ( 或 ARB) 及乙型交感神經阻斷劑後, 加上 aliskiren 並不會改善心肌重塑 死亡率 心臟衰竭住院率, 反而會增加不良反應事件, 包括低血壓 高血鉀 腎衰竭 34 2012 年發表的 Altitude 研究也發現對於高風險的糖尿病及腎臟病患者, 在給予 ACEI ( 或 ARB) 及乙型交感神經阻斷劑後, 加上使用 aliskiren 後, 雖然可以降低血壓及蛋白尿, 但在 心血管及腎臟的主要終點並未獲得改善, 同樣也會增加不良反應, 包括低血壓 高血鉀 35 最近,ASTRONAUT 研究的結果也另人失望,aliskiren 用在有急性心臟衰竭且已經接受標準治療 (84.2% 使用 ACEI 或 ARB 57% 使用醛固酮拮抗劑 ) 的患者身上, 並無法改善死亡率及再住院率 36 對於慢性心臟衰竭病人的 ATMOSPHERE 研究, 目前仍在進行中 37 討論 理論上, 使用兩種不同機轉的藥物能更有效地抑制腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統, 而改善內皮細胞功能不全 動脈粥狀硬化 心臟重塑 白蛋白尿等併發症, 尤其在糖尿病 心肌梗塞後 腎臟及心臟衰竭的患者, 他們的 RAAS 都被過度活化 雖然過去有些研究發現雙重 RAAS 阻斷劑對心臟或腎臟方面的預後是有幫助的 但最近許多研究卻發現雙重 RAAS 阻斷劑在心臟或腎臟的臨床效果似乎並沒有明顯優於單一種藥物來得好, 且會增加副作用的機會, 包括高血鉀 低血壓 腎衰竭 合併使用 ACEI ARB aliskiren 任兩種 RAAS 阻斷劑雖能改善部分的替代終點 (surrogate endpoint), 如左心至肥大及蛋白尿, 但無法改善心血管及腎臟的主要終點 ( 包括死亡率 ), 且會增加腎衰竭及高血鉀等副作用 惟一例外的是醛固酮拮抗劑, 依目前的研究結果, 它和 ACEI 或 ARB 合併使用能改善收縮性心臟衰竭患者的預後, 但仍需注意高血鉀的風險, 且適應症需符合原始研究的納入條件 最近由 Makani 等人所發表的一篇整合分析, 比較雙重和單一腎素 - 血管張力素系統阻斷劑 ( 包括 aliskiren ACEI ARB) 的效果和安全性, 包含了 33 篇隨機對照研究 共 68,405 患者, 結果顯示合併使用兩種藥物並不能改善總死亡率及心血管疾病死亡率, 雖能降低 18% 的心臟衰竭住院率, 但明顯地增加高血鉀 (55%) 低血壓 (66%) 腎衰竭 (41%) 因副作用停藥 (27%) 的機率 38 歐洲心臟學會在 2013 年高血壓指引也不建議使用雙重腎素 - 血管張力素系統阻

330 斷劑, 且將其列為 class III ( 證據等級 A) 的適應 症 39 總結來說, 我們不建議常規地使用雙重 RAAS 阻斷劑, 尤其是在慢性腎病變的患者, 因為這個族群都有較高的機會出現藥物副作 用, 尤其是高血鉀 根據目前的臨床研究結 果, 除非患者有嚴重心臟衰竭且在使用傳統藥 物治療 ( 乙型交感神經阻斷劑及 ACEI) 後仍然無 法有效控制症狀, 根據 CHARM-Added 及 Val HeFT 研究, 這種情況再加上 ARB 仍可以減少 心衰竭的住院率 而 ACEI 或 ARB 加上醛固酮 拮抗劑的合併治療可用在特定的收縮性心衰竭 患者 參考文獻 1. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121: 1244-63. 2. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29: 2388-442. 3. Arnold JM, Yusuf S, Young J, et al. 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332 The Role of Dual Renin-angiotensin-aldosterone System Blockade in Cardiovascular and Renal Diseases Hung-Hao Lee 1, Wen-Hsien Lee 1, Po-Chao Hsu 1,2, Chun-Yuan Chu 1, Ho-Ming Su 1,2, Tsung-Hsien Lin 1,2, Wen-Chol Voon 1,2, Wen-Ter Lai 1,2, and Sheng-Hsiung Sheu 1,2 1 Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital; 2 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan The pathologic mechanism of cardiovascular and renal disease could be explained by the model of cardiorenovascular continuum. It comprises a process from exposure of risk factors to endothelial dysfunction, atherosclerosis, ventricular hypertrophy, albuminuria, myocardial infarction, and finally heart and renal failure. The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays a central role in all steps along this process. Therefore, its blockade could reasonably reverse or prevent disease progression. However, because individual blockade has their limitations, combination of drugs with different mechanisms could theoretically have more complete inhibition of RAAS. This issue has been discussed in the past decade and benefits have been reported in some studies. However, recent data has raised some controversies about the efficacy and safety of combination therapy. The RESOLVD, Val HeFT and CHARM-added studies have shown the combination of ACEI and ARB was associated with reduction of the morbidity in patients with heart failure. But the VALLIANT study did not find further benefit with ACEI and ARB in patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure. The ONTARGET study also failed to show combination benefit of ACEI and ARB in cardiovascular and renal outcome in patient with high cardiovascular risk. Besides, increased risk of hyperkalemia was reported in most studies. The RALES and EPHESUS studies have shown the addition of an aldosterone antagonist to standard heart failure therapy conferred powerful relative risk reductions for both morbidity and mortality in systolic heart failure patients. Finally, direct renin inhibitor, as a novel RAAS blockade, may provide additional therapeutic choice. However, the recent data were disappointing and its role has yet to be established. In conclusion, combined therapy with different RAAS blockade should not be routinely used. In patients with heart failure with incomplete neuroendocrine inhibition and refractory symptoms, dual therapy might benefit in certain end points. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: 325-332)