瑞戈非尼 (Regorafenib) 与转移性结直肠癌 (mcrc) 的治疗研究进展 徐建明 北京 307 医院
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结直肠癌 : 全球第三大最常见的癌症 受结直肠癌影响最为严重的区域 每年被诊断为结直肠癌的例数 结直肠癌是全世界第三大常见癌症 澳大利亚和新西兰发病率最高, 是发病率最低的西非 国家的 10 倍左右 ; 但西非国家死亡率最高, 是中东欧 国家的 6 倍左右 每 10 例癌症患者中就有 1 例结直肠癌患者
结直肠癌发病率和死亡率呈上升趋势 发病率 / 男性 ( 每 10 万 ) 年 胰腺癌食道癌胃癌结直肠癌肝癌肺癌脑癌白血病膀胱癌前列腺癌 发病率 / 女性 ( 每 10 万 ) 年 死亡率率 / 男性 ( 每 10 万 ) 死亡率率 / 女性 ( 每 10 万 ) 年 年 Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016;66:115 132.
mcrc 化疗发展里程碑 : 1957-2002 5-fluorouracil + leucovorin 1 Approval: mcrc first line Irinotecan 2-4 Approval: mcrc Second line* Irinotecan 4 FOLFIRI Approval: mcrc First line with 5-FU/L Oxaliplatin FOLFOX 4,5 Approval: mcrc first and second line (FOLFOX) Targeted agents 1950 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2005 Chemotherapy Oxaliplatin FOLFOX 5 Approval: mcrc first and second line (FOLFOX) Capecitabine 6,7 Approval: mcrc first line monotherapy *Approval for irinotecan for second-line treatment of mcrc was first granted by the FDA in 1996 on an accelerated basis. Irinotecan was fully approved by the FDA for second line treatment of mcrc in 1998. 2,3 FOLFIRI, 5-FU + leucovorin + irinotecan; FOLFOX, 5-FU + leucovorin + oxaliplatin; SOC, standard of care. 1.Heidelberger C, et al. Nature. 1957;179:663-666. 2. Miller LL, et al. Irinotecan hydrochloride. Oncologic Drugs Advisory Committee Brochure. 2000. 3. Huang, RS, et al. Irinotecan. In: Wu AHB, Yeo KTJ, eds. Pharmacogenomic testing in current clinical practice. New York: Humana Press, 2011 4. Ibrahim A. Past FDA approvals in colorectal cancer. 5. Baldwin J. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1191-1193. 6. Capecitabine [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech; 2011. 7. European Medicines Agency. European Public Assessment Report Xeloda. 5
mcrc 靶向治疗发展里程碑 : 2004- 至今 Bevacizumab + chemotherapy 1,2 Approval: mcrc first line Bevacizumab + chemotherapy 3 Approval: mcrc Second line* Bevacizumab + chemotherapy 4 Approval: mcrc second line Cetuximab + chemotherapy 5 Approval: mcrc first line 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Cetuximab single agent 7,8 Approval: mcrc third line Cetuximab + chemotherapy 11 Approval: mcrc first line Regorafenib single agent 13 Approval: mcrc after failure of prior SOC therapy *In January 2013, continued use of bevacizumab was approved by the FDA for second line treatment with chemotherapy (eg, FOLFIRI), following progression of first-line treatment with a bevacizumab-containing regimen (eg, FOLFOX + bevacizumab). 14 FOLFIRI, 5-FU + leucovorin + irinotecan; FOLFOX, 5-FU + leucovorin + oxaliplatin; SOC, standard of care. 1. DHHS. Bevacizumab approval letter. 2004. 2. EMA. European public assessment report: Avastin. 2005. 3. DHHS. Bevacizumab approval letter. 2006. 4. EMA. European public assessment report: Avastin. 2008. 5. DHHS. Cetuximab approval letter. 2012. 6. DHHS. Aflibercept approval letter. 2012. 7. DHHS. Cetuximab approval letter. 2004. 8. EMA. European public assessment report: Erbitux. 2005. 9. DHHS. Panitumumab approval letter. 2006. 10. EMA. European public assessment report: Vectibix. 2007. 11. EMA. European public assessment report: Erbitux. 2008. 12. EMA. European public assessment report: Vectibix. 2011. 13. DHHS. Regorafenib approval letter. 2012. 14. National Cancer Institute. FDA approval for bevacizumab. 2013. NOTE: Initial approvals for cetuximab and panitumumab did not specify KRAS mutation status. Subsequent label changes indicate use only in patients with KRAS wild-type tumors. 6
随着治疗选择的增多, 患者的总生存期 (OS) 显著改善 2000 2000 2000 2000 2004 2004 2007 2008 2011 2011 2011 2013 2014 2014 2014 2014 2014 Saltz 1 Douillard 2 Saltz 1 Douillard 2 Goldberg 3 Hurwitz 4 Falcone 6 Saltz 5 Bokemeyer 7 Van Cutsem 8 Douillard 9 Passardi 10 Bokemeyer 12 Stintzing 14 5-FU/LV 团注 12.6 5-FU/LV 输液 14.1 IFL 14.8 FOLFIRI 17.4 FOLFOX 19.5 IFL + 贝伐单抗 AVF2107g 20.3 FOLFOXIRI Italian GONO Trial 22.6 XELOX/FOLFOX + 贝伐单抗 NO16966 21.3 FOLFOX + 西妥昔单抗 OPUS (KRAS) 22.8 FOLFIRI + 西妥昔单抗 CRYSTAL (KRAS) 23.5 FOLFOX + 帕尼单抗 PRIME (KRAS) 23.9 FOLFOX or FOLFIRI ITACA 20.6 FOLFOX or FOLFIRI + 贝伐单抗 ITACA 20.6 Ciardiello 11 FOLFIRI + 西妥昔单抗 CRYSTAL (RAS) 28.2 FOLFOX + 西妥昔单抗 OPUS (RAS) 19.8 Schwartzberg 13 mfolfox6 + 贝伐单抗 PEAK (RAS) 28.9** mfolfox6 + 帕尼单抗 PEAK (RAS) 41.3** FOLFIRI + 贝伐单抗 FIRE-39RAS) 25.0** FOLFIRI + 西妥昔单抗 FIRE-3 (RAS) 33.1** Lenz 15 FOLFOX or FOLFIRI + 贝伐单抗 CALGB 80405 (RAS) 31.2** FOLFOX or FOLFIRI + 西妥昔单抗 CALGB 80405 (RAS) 32.0** 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 总生存期 ( 个月 ) 注 : 由于上述试验非头对头临床试验, 因此为非正式对比 研究在类型 设计 规模 人群 方法和 / 或主要终点均有不同 所选择试验并未列出所有进行的试验, 且仅作示范作用 1. Saltz. N Engl J Med. 2000. 2. Douillard. Lancet. 2000. 3. Goldberg. J Clin Oncol. 2004. 4. Hurwitz. N Engl J Med. 2004. 5. Saltz. J Clin Oncol. 2008. 6. Falcone. J Clin Oncol. 2007. 7. Bokemeyer. Ann Oncol. 2011. 8. Van Cutsem. J Clin Oncol. 2011. 9. Douillard. J Clin Oncol. 29:2011 (suppl; abstr 3510^). 10. Passardi. J Clin Oncol. 31, 2013 (suppl; abstr 3517). 11. Ciardiello. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3506). 12. Bokemeyer. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3505). 13. Schwartzberg. J Clin Oncol. 2014;32(21):2240 2247. 14. Stintzing. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu438.66. Abstract LBA11. 15. Lenz. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu438.66. Abstract 501O.
但是标准治疗进展以后患者仍然面临无药可用的状况 First line FOLFOX or FOLFIRI ± Target therapy (5-FU + leucovorin + oxaliplatin or irinotecan) 1-4 Second line: FOLFOX FOLFIRI ± Target therapy or FOLFIRI FOLFOX ± Target therapy 1-4 Third line: Cetuximab or panitumumab 1-3 Capecitabine 2 Supportive care or clinical trials 1-4 5-FU, 5-fluorouracil; FOLFIRI, 5-FU + leucovorin + irinotecan; FOLFOX, 5-FU + leucovorin + oxaliplatin Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y et al. Int J Clin Oncol. 2012;17:1-29. 1. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version 2.2013. 2. Schmoll HJ, et al. Ann Oncol. 2012;23:2479-2516. 3. Watanabe T, et al. Int J Clin Oncol. 2012;17:1-29. 4. Xu J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137:1379-1396. 8
瑞戈非尼是以多肿瘤通路为靶点的口服多激酶抑制剂 1-4 瑞戈非尼是一种多靶点的口服多激酶抑制剂 : 血管新生 (VEGFR-1 3, TIE-2) 肿瘤微环境 (PDGFR-β, FGFR) 肿瘤细胞增殖 (KIT, PDGFR, RET) 受体酪氨酸激酶 抑制特定肿瘤细胞增殖抑制肿瘤微环境形成抑制血管新生 生化活性 IC 50 平均值 ± SD nmol/l (n) VEGFR-1 13 ± 0.4 (2) VEGFR-2 4.2 ± 1.6 (10) VEGFR-3 46 ± 10 (4) TIE-2 311 ± 46 (4) PDGFR-β 22 ± 3 (2) FGFR-1 202 ± 18 (6) KIT 7 ± 2 (4) RET 1.5 ± 0.7 (2) RAF-1 2.5 ± 0.6 (4) B-RAF 28 ± 10 (6) B-RAF V600E 19 ± 6 (6) 瑞戈非尼在人体的主要代谢物 (M2 和 M5) 的暴露量相当, 两者与瑞戈非尼本体都具有药理学活性, 发挥在人体中的临床抗肿瘤活性 IC 50, 半数抑制浓度 FGFR, 纤维母细胞生长因子受体 PDGFR, 血小板源性生长因子受体 SD, 标准偏差 VEGFR, 血管内皮生长因子受体 1. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129:245-255. 2. Mross K, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:2658-2667. 3. Strumberg D, et al. Expert Opin Invest Drugs.2012;21:879-889. 4. Stivarga summary of product characteristics. Bayer Pharma AG. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/002573/wc500149164.pdf. 5
CORRECT: 研究设计 分层因素 : 既往抗 VEGF 治疗, 距 mcrc 的诊断时间, 地理区域 全球性试验 :16 个国家,114 个中心参与 筛选 1,052 例患者,10 个月内随机分组 760 例患者 患者 (N=760) 标准治疗后进展的 mcrc, 既往接受过氟尿嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 如 KRAS 为野生型 ) 治疗 R 2:1 瑞戈非尼 160 mg 口服每日一次 ( 给药 3 周后停药 1 周 ) + 最佳支持治疗 安慰剂 ( 给药 3 周后停药 1 周 ) + 最佳支持治疗 主要终点 : 总生存期检测 33.3% 的增长, 效能为 90.0% (HR=0.75), 单侧总 α=0.025 次要终点 :PFS,ORR,DCR 和安全性第三级终点 : 持续缓解时间 / 疾病稳定,QOL, 药代动力学, 生物学标记物 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 10
CORRECT: 患者入排标准 入组标准 男性或女性患者, 年龄 18 周岁 组织学或细胞学记录为结肠或直肠腺癌 最近一次接受标准治疗开始三个月内发生疾病进展 标准治疗包括 : 氟尿嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗, 和西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 如为 KRAS WT) a ECOG PS 1 预期寿命 3 个月 骨髓 肝脏和肾功能尚可 排除标准 既往瑞戈非尼治疗 不可控医学疾病 不稳定 / 不可控心脏疾病 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件史 有症状的脑或脑膜肿瘤 有证据表明患者为出血体质或由出血倾向病史 间质性肺疾病 持续性蛋白尿 3 级 任意既往治疗 / 操作引起的 >1 级的毒性, 但排除脱发和奥沙利铂导致的 2 级的毒性 ECOG PS, 东部肿瘤协作组的性能状态 WT, 野生型 a.iii 期 CORRECT 研究所有参与患者均接受过包括贝伐单抗的既往治疗 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. www.clinicaltrials.gov. Study NCT01103323. 11
CORRECT: 基线患者和疾病特征 瑞戈非尼 (N=505) 安慰剂 (N=255) 中位年龄 ( 周岁 [IQR]) 61 (54-67) 61 (54-68) 性别男性 311 (62%) 153 (60%) 女性 194 (38%) 102 (40%) 种族白种 392 (78%) 201 (79%) 黑种 6 (1%) 8 (3%) 亚裔 76 (15%) 35 (14%) 其他或未指明 31 (6%) 11 (4%) 地区 NA, WE, IS, AU 420 (83%) 212 (83%) 亚洲 69 (14%) 35 (14%) 东欧 16 (3%) 8 (3%) ECOG 生活功能状态 0 265 (52%) 146 (57%) 1 240 (48%) 109 (43%) 原发病灶位置 a 结肠 323 (64%) 172 (68%) 直肠 151 (30%) 69 (27%) 结肠和直肠 30 (6%) 14 (5%) KRAS 突变 b 无 205 (41%) 94 (37%) 有 273 (54%) 157 (62%) 未知 27 (5%) 4 (2%) 瑞戈非尼 (N=505) 安慰剂 (N=255) BRAF 突变 c 无 322/336 (96%) 163/166 (98%) 有 14/336 (4%) 3/166 (2%) 组织学 (>2%) 腺癌 493 (98%) 245 (96%) 接受既往全身性抗癌治疗 ( 诊断转移发生时或发生后 ) 的患者人数 1-2 d 135 (27%) 63 (25%) 3 125 (25%) 72 (28%) 4 245 (49%) 120 (47%) 既往贝伐单抗治疗史 505 (100%) 255 (100%) 患者由于进展停用原处方药氟嘧啶 421 (83%) 221 (87%) 贝伐单抗 403 (80%) 214 (84%) 伊立替康 405 (80%) 214 (84%) 奥沙利铂 278 (55%) 160 (63%) 帕尼单抗 西妥昔单抗或两者联用 219 (43%) 107 (42%) 距诊断转移的时间中位 ( 个月, [IQR]) 31.0 (20.6-43.3) 29.9 (20.2-46.4) <18 个月 91 (18%) 49 (19%) 18 个月 414 (82%) 206 (81%) ECOG, 美国东部肿瘤协作组 a. 瑞戈非尼组 1 例患者信息缺失. b.kras 突变状态基于患者历史记录 c. 使用从 502 例患者 ( 瑞戈非尼组 336 例, 安慰剂组 166 例 ) 采集的血浆 DNA 样本, 通过 BEAMing 技术判定 BRAF 突变状态 d. 安慰剂组 5 例患者 (2%) 和瑞戈非尼组 16 例患者 (3%) 在疾病转移前仅接收一种既往治疗 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 1 3
CORRECT: 中期分析时主要终点 (OS) 达到预定停止标准 总生存率, % 100 80 60 40 20 中位 OS ( 个月 ) 1 瑞戈非尼 (n=505) : 6.4 IQR: 3.6 11.8 安慰剂 (n=255): 5.0 IQR: 2.8 10.4 HR (95% CI): 0.77 (0.64 0.94) P =0.0052 0 0 2 4 6 8 10 12 14 距离随机分组的月份数 瑞戈非尼 505 452 352 187 93 33 7 安慰剂 255 221 150 75 32 9 3 566 例事件 ( 预计总事件数的 97%) 后, 更新 OS 分析显示, 瑞戈非尼组中位 OS 为 6.4 个月, 安慰剂组为 5.0 个月 (HR [95%CI]: 0.79 [0.66 0.94]); P=0.0038 2 OS, 总生存期 IQR, 四分位范围 1. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 2. Van Cutsem E, et al. ESMO 2012. Abstract LBA18. 1 4
CORRECT:OS 亚组分析 ( 中期分析 ) 亚组 N HR 95% CI 所有患者 760 0.774 0.636-0.942 性别男性 464 0.773 0.599-0.998 女性 296 0.751 0.552-1.022 年龄 <65 周岁 475 0.716 0.561-0.914 65 周岁 285 0.856 0.614-1.193 地域北美 西欧 以色列 澳大利亚 632 0.768 0.622-0.948 亚洲 104 0.790 0.429-1.456 东欧 24 0.694 0.195-2.466 基线 ECOG PS 0 411 0.702 0.530-0.929 1 349 0.773 0.586-1.020 原发病灶位置结肠 495 0.703 0.557-0.887 直肠 220 0.953 0.633-1.436 结肠和直肠 44 1.091 0.441-2.697 随机分组距诊断疾病进展的时间 <18 个月 140 0.816 0.532-1.251 18 个月 620 0.760 0.609-0.948 既往抗癌治疗氟嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗 375 0.825 0.625-1.089 氟嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗, 抗 EGFR 药物 385 0.710 0.538-0.938 转移病灶既往用药 3 线 395 0.788 0.599-1.038 >3 线 365 0.747 0.564-0.988 KRAS 突变 ( 基于患者历史记录 ) 无 299 0.653 0.476-0.895 有 430 0.867 0.670-1.123 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 瑞戈非尼更佳 安慰剂更佳 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 1 5
CRRECT: 瑞戈非尼较安慰剂显著改善 PFS( 次要终点 ) 总生存率, % 100 80 60 40 20 中位 PFS ( 个月 ) 瑞戈非尼 (n=505) : 1.9 IQR: 1.6 3.9 安慰剂 (n=255): 1.7 IQR: 1.4 1.9 HR (95% CI): 0.49 (0.42 0.58) P <0.0001 0 0 2 4 6 8 10 12 距离随机分组的月份数 瑞戈非尼 505 238 98 42 12 3 安慰剂 255 51 9 2 2 0 PFS, 无进展生存期 IQR, 四分位范围 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 1 6
CORRECT:PFS 亚组分析 亚组 N HR 95% CI 所有患者 760 0.494 0.419-0.582 性别男性 464 0.536 0.434-0.662 女性 296 0.438 0.337-0.570 年龄 <65 周岁 475 0.418 0.340-0.514 65 周岁 285 0.651 0.496-0.855 地域北美 西欧 以色列 澳大利亚 632 0.500 0.418-0.599 亚洲 104 0.433 0.277-0.679 东欧 24 0.576 0.199-1.664 基线 ECOG PS 0 411 0.444 0.355-0.556 1 349 0.569 0.447-0.723 原发病灶位置结肠 495 0.550 0.450-0.671 直肠 220 0.454 0.332-0.620 结肠和直肠 44 0.348 0.163-0.745 随机分组距诊断疾病进展的时间 <18 个月 140 0.582 0.405-0.838 18 个月 620 0.484 0.403-0.581 既往抗癌治疗氟尿嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗 375 0.514 0.409-0.646 氟尿嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗, 抗 EGFR 药物 385 0.497 0.393-0.629 转移病灶既往用药 3 线 395 0.533 0.426-0.667 >3 线 365 0.467 0.368-0.594 KRAS 突变 ( 基于患者历史记录 ) 无 299 0.475 0.362-0.623 有 430 0.525 0.425-0.649 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 瑞戈非尼更佳 安慰剂更佳 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 1 7
CORRECT: 瑞戈非尼较安慰剂显著改善 DCR( 次要终点 ) 120 瑞戈非尼组 (n=505) 最佳缓解 (%) 120 安慰剂组 (n=255) 最佳缓解 (%) 目标病灶较基线的改变 (%) 80 40 0-40 完全缓解 : 0.0 部分缓解 : 1.0 疾病稳定 : 42.8 疾病进展 : 49.5 DCR* 41.0 SD PR 目标病灶较基线的改变 (%) 80 40 0-40 完全缓解 : 0.0 部分缓解 : 0.4 疾病稳定 : 14.5 疾病进展 : 80.0 DCR* 14.9-80 -80 *DCR ( 疾病控制率 ) = 完全或部分缓解 (PR) + 疾病稳定 (SD) ( 随机分组后 6 周 ); P <0.000001. 来源 :Van Cutsem E, et al. ASCO 2012. Abstract 3502. Van Cutsem E, et al. ESMO 2012. Abstract LBA18. 1 8
CORRECT: 所有生物标记物亚组均表现瑞戈非尼较安慰剂有改善 OS 的趋势 亚组 :OS KRAS-WT ( 血浆 ) n=154 (71) 相互作用 P=0.561 KRAS-MUT ( 血浆 ) n=349 (205) KRAS-WT ( 肿瘤 ) n=99 (55) 相互作用 P=0.933 KRAS-MUT ( 肿瘤 ) n=140 (82) PIK3CA-WT ( 血浆 ) n=419 (224) 相互作用 P=0.723 PIK3CA-MUT ( 血浆 ) n=84 (52) PIK3CA-WT ( 肿瘤 ) n=207 (123) 相互作用 P=0.829 PIK3CA-MUT ( 肿瘤 ) n=29 (15) KRAS-MUT + PIK3CA- MUT ( 血浆 ), n=67 (40) KRAS-MUT + PIK3CA- WT ( 血浆 ), n=282 (165) KRAS-WT + PIK3CA- WT ( 血浆 ), n=137 (59) 全体研究人群 n=760 (432) 0.25 0.33 0.50 0.67 1.00 1.50 2.00 风险比 ( 瑞戈非尼 / 安慰剂 ) 亚组 :PFS KRAS-WT ( 血浆 ) n=154 (130) 相互作用 P=0.744 KRAS-MUT ( 血浆 ) n=349 (311) KRAS-WT ( 肿瘤 ) n=99 (82) 相互作用 P=0.458 KRAS-MUT ( 肿瘤 ) n=140 (128) PIK3CA-WT ( 血浆 ) n=419 (366) 相互作用 P=0.850 PIK3CA-MUT ( 血浆 ) n=84 (75) PIK3CA-WT ( 肿瘤 ) n=207 (180) 相互作用 P=0.520 PIK3CA-MUT ( 肿瘤 ) n=29 (26) KRAS-MUT + PIK3CA- MUT ( 血浆 ), n=67 (60) KRAS-MUT + PIK3CA- WT ( 血浆 ), n=282 (251) KRAS-WT + PIK3CA- WT ( 血浆 ), n=137 (115) 全体研究人群 n=760 (671) 0.170.20.25 0.33 0.50 0.67 1.00 风险比 ( 瑞戈非尼 / 安慰剂 ) 相关亚组分析表明, 在所有生物标记物亚组 (KRAS 和 PIK3CA) 中, 瑞戈非尼的 OS 获益均表现优于安慰剂的趋势 相互作用 P 值表明, 所比较的不同生物标记物亚组间, 疗效均没有显著差异 由于 BRAF 突变型样本量小, 因此没有对 BRAF 进行分析 MUT, 突变型 WT, 野生型 来源 :Jeffers M, et al. ASCO GI 2013. Abstract 381. 2 0
CORRECT 安全性 : 发生药物相关治疗引发 AE 的患 10% 瑞戈非尼治疗组患者中, 药物相关不良反应导致 8.2% 停药, 安慰剂给药组患者中该比例为 1.2% 1 瑞戈非尼 + BSC 组 (n=500) 2,3 安慰剂 + BSC 组 (n=253) 2,3 不良事件, % 所有等级 3/4 级 所有等级 3/4 级 手足皮肤反应 47 17 8 <1 疲乏 47 9 28 5 高血压 28 7 6 1 腹泻 34 7 8 1 皮疹 / 脱屑 26 6 4 0 厌食 30 3 15 3 口腔黏膜炎 27 3 4 0 血小板减少症 13 3 2 <1 发热 10 1 3 0 恶心 14 <1 11 0 鼻血 7 0 2 0 声音改变 29 <1 6 0 体重减轻 14 0 2 0 1. Grothey A, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr LBA385). 2. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 3. Stivarga PI. 2 1
CORRECT: 所关注不良事件的时间进程 该分析研究了瑞戈非尼治疗患者中, 治疗开始和不良事件首次发作 最严重等级的时间关系 所关注的不良事件在治疗早期发生 中位时间范围 14.0 23.5 天 天, 中位 腹泻 (n=214) 31.5 23.5 疲乏 (n=317 a ) 20.0 15.0 HFSR (n=234) 22.0 15.0 高血压 (n=151) 15.0 14.0 皮疹 / 脱屑 (n=145) 15.0 15.0 最严重等级 首次出现 HFSR, 手足皮肤反应 a.n=316 发生最严重情况来源 :Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 3637. 2 2
CORRECT: 最初 8 个疗程中常见 AE 的时间进程 总体看, 关注的特定不良事件 ( 所有等级和等级 3) 通常在第一疗程中发生频率最高, 程度最为严重, 此后随时间下降 没有证据显示有与瑞戈非尼相关的累积毒性 在第 2 和第 3 疗程中, 通常需要降低给药强度以管理不良事件, 从第 4 疗程往后, 瑞戈非尼给药强度稳定 70 60 不良事件频率 (%) 50 40 30 20 10 HFSR 疲乏 腹泻 高血压 皮疹 / 脱屑 0 存在风险的患者数量 1 2 3 4 5 6 7 8 Entire Study 500 417 229 193 119 91 55 43 500 瑞戈非尼给药患者中, 特定 AE 发生频率随时间的变化 ( 给药最初 8 个疗程随研究进程的变化 ) HFSR, 手足皮肤反应 来源 :Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 3637. 21
CORRECT: 瑞戈非尼治疗患者中选定 AE 随时间的发生率, 按等级分类 20 HFSR 20 腹泻 1 级 2 级 3 级 4 级 AE 发生频率 (%) 15 10 5 AE 发生频率 (%) 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 疗程 疗程 n 500 417 229 193 119 91 55 43 n 500 417 229 193 119 91 55 43 20 疲乏 20 皮疹 / 脱屑 20 高血压 AE 发生频率 (%) 15 10 5 AE 发生频率 (%) 15 10 5 AE 发生频率 (%) 15 10 5 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 疗程 疗程 疗程 n 500 417 229 193 119 91 55 43 n 500 417 229 193 119 91 55 43 n 500 417 229 193 119 91 55 43 来源 :Grothey A, et al. ASCO GI. 2013. Abstract 467. 23
CORRECT: 安全性结论 瑞戈非尼的毒性特性可预测, 最常见的 3 级 AE 为 HFSR 疲乏 腹泻 高血压和皮疹 / 脱屑 与瑞戈非尼相关的重大 AE 多发生在治疗早期, 且最大发生频率和最严重程度多在第 1 疗程中出现 没有证据表明有与瑞戈非尼相关的累积毒性 第 1 疗程中研究药物给药的平均比例最高, 在第 2 和第 3 疗程应管理 AE 剂量调整而降低 在第 3- 第 8 疗程中, 给药强度维持稳定 临床应用意义 该分析显示需要密切监测 AE, 尤其在瑞戈非尼治疗开始后的头几周内应对 AE 密切监测 强烈推荐通过及时干预措施 ( 包括剂量调整 ) 来管理瑞戈非尼相关 AE 来源 :Grothey A, et al. ASCO GI. 2013. Abstract 467. 24
CORRECT: 剂量调整 虽然瑞戈非尼组中因 AE 要求调整剂量的比例较高, 但两给药组中因 TEAE 导致治疗中断的比例近似 (18% vs 13%), 提示剂量调整对管理治疗引起的 AE 有效 瑞戈非尼 (n=500) 安慰剂 (n=253) 发生剂量调整的患者, % 20 3 发生 0 1 2 或 3 次减量的患者, % 0 80 97 1 16 3 2 3 0 3 1 0 发生给药中断的患者, % 70 38 发生 0 1 2 或 3 次给药中断的患者, % 0 29 62 1 36 28 2 19 8 3 16 2 AE, 不良事件 来源 :Falcone A, et al. ESMO 2013. Abstract 2360. 24
CORRECT: 药物暴露 瑞戈非尼 (n=505)* 安慰剂 (n=255)* 完成疗程数中位值 2.0 2.0 完成疗程数平均值 ± SD 3.3 ± 2.3 2.3 ± 1.2 治疗总持续时间中位值, a 周 7.3 7.0 治疗总持续时间平均值, a 周 ± SD 12.1 ± 9.7 7.8 ± 5.2 实际治疗持续时间中位值, b 周 6.0 6.0 实际治疗持续时间平均值, b 周 ± SD 8.9 ± 6.8 6.3 ± 3.8 平均给药剂量, mg ± SD 147.1 ± 18.6 159.2 ± 4.9 占计划给药剂量的比例, % 78.9 90.01 * 安全性人群 ( 至少接受一次研究治疗的患者数量 ): 瑞戈非尼 :n=500; 安慰剂 n=253. a. 包括停止给药 / 给药中断时间 b. 排除停止给药 / 给药中断时间 来源 :Falcone A, et al. ESMO 2013. Abstract 2360. 25
CORRECT: 第 1 疗程后瑞戈非尼剂量强度多维持稳定 180 100 150 每日剂量 (mg) 120 90 60 30 80 60 30 占计划剂量的百分比 (%) 0 疗程 1 疗程 2 疗程 3 疗程 4 疗程 5 疗程 6 疗程 7 疗程 8 存在风险的患者人数 500 417 229 193 119 91 55 43 0 第 1 疗程研究药物给药平均比例 ( 和每日平均剂量 ) 最高, 第 2 和第 3 疗程中随管理 AE 调整降低剂量 第 3-8 周期剂量强度维持相对稳定 来源 :Grothey A, et al. ASCO GI. 2013. Abstract 467.
CORRECT: 生活质量分析 瑞戈非尼和安慰剂组中, 两组患者的 QoL 和健康状况降低程度近似 QOL 评估瑞戈非尼 (n=505) 安慰剂 (n=255) EORTC QLQ-C30 基线 62.6 ±21.7 64.7 ±22.4 治疗结束 48.9 ±21.6 51.9 ±23.9 EQ-5D 指数 基线 0.73 ±0.25 0.74 ±0.27 治疗结束 0.59 ±0.31 0.59 ±0.34 EQ-5D 视觉模拟评分 基线 65.4 ±19.6 65.8 ±20.5 治疗结束 55.5 ±20.4 57.3 ±21.6 瑞戈非尼组按时间调整的 EQ-5D 指数 AUC 视觉模拟评分和 EORTC QLQ-C30 整体健康状况评分和安慰剂组没有显著差异 EORTC, 欧洲癌症研究与治疗组织 QoL, 生活质量 注 : 该值代表每次 QoL 评估的平均得分 ± 标准偏差 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 2 5
CORRECT:EORTC QLQ-C30 整体健康状态评分, EQ-5D 指数和视觉模拟评分 瑞戈非尼和安慰剂组间, 随时间调整的 EORTC QLQ-C30 整体健康状态评分 AUC 无差异 瑞戈非尼和安慰剂组间, 随时间调整的 EQ-5D 指数和视觉模拟评分的 AUC 无差异 随时间校正后 AUC 的最小二乘均值 95% CI 安慰剂 58.13 55.72, 60.53 瑞戈非尼 56.93 54.79, 59.08 与安慰剂的差异 -1.19-3.13, 0.75 健康效用指数 随时间校正后 AUC 的最小二乘均值 95% CI 安慰剂 0.67 0.64, 0.70 瑞戈非尼 0.67 0.64, 0.70 与安慰剂的差异 0.00-0.03, 0.03 视觉模拟评分安慰剂 61.84 59.59, 64.09 瑞戈非尼 60.62 58.62, 62.63 与安慰剂的差异 -1.21-3.04, 0.61 AUC, 曲线下面积 EORTC QLQ-C30, 欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心 -30 EQ-5D, EuroQol 5 维度问卷 来源 :Siena S, et al. ESMO 2013. Abstract 2156. 28
CORRECT:EQ-5D 指数和视觉模拟评分得分 瑞戈非尼和安慰剂组间, 经时间调整的 EQ-5D 指数和视觉模拟评分得分的 AUC 无差异 随时间校正后 AUC 的最小二乘均值 95% CI 健康效用指数安慰剂 0.67 0.64, 0.70 瑞戈非尼 0.67 0.64, 0.70 与安慰剂的差异 0.00-0.03, 0.03 视觉模拟评分安慰剂 61.84 59.59, 64.09 瑞戈非尼 60.62 58.62, 62.63 与安慰剂的差异 -1.21-3.04, 0.61 AUC, 曲线下面积 EQ-5D, EuroQol 5 维度问卷 来源 :Siena S, et al. ESMO 2013. Abstract 2156. 29
CORRECT: 距 HRQoL 恶化的时间 当基于 HRQoL 最早 MID 减低 进展或死亡定义进展时, 瑞戈非尼组患者的恶化风险低于安慰剂组 TTD: 3 部分终点 EORTC QLQ-C30 整体健康状况域 EORTC QLQ-C30 生理功能域 瑞戈非尼安慰剂瑞戈非尼安慰剂 被分析患者, n 427 214 427 214 被删失患者, n (%) 16 (4) 6 (3) 28 (7) 7 (3) 中位 TTD, 周 (95% CI) 7.0 (6.0, 7.4) 7.0 (6.0, 7.1) 7.4 (7.1, 7.9) 7.1 (7.0, 7.3) HR (95% CI) 0.77 (0.65, 0.91) 0.74 (0.62, 0.88) P 值 <0.01 <0.01 MID, 最小临床重要差异 ;TTD,, 距 HRQoL 恶化的时间 来源 :Chang J, et al. ESMO 2013. Abstract 2361. 30
CORRECT: 结论 CORRECT 是研究使用多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗接受既往标准治疗但发生进展的 mcrc 患者的首个随机 双盲 安慰剂对照的 III 期临床试验 OS PFS 和 DCR 有统计学显著且有临床意义的改善 在包括野生型和突变型 KRAS 亚组的几乎所有亚组中均表现 OS 和 PFS 获益, 该结果与全体患者人群一致, 提示瑞戈非尼的有效性与 KRAS 状态无关 瑞戈非尼的安全性特征和此前进行的 I 期和 II 期临床研究一致, 且与同类其他 典型药物一致 瑞戈非尼通常可耐受, 且安全事件可控 大部分不良事件在治疗疗程早期出现, 且多可通过剂量减少或中断进行管理 接受瑞戈非尼 +BSC 和接受安慰剂 +BSC 的患者相比较, 对 QoL 的影响近似 对晚期 mcrc 患者而言, 瑞戈非尼代表了一种新的标准治疗 31