第 32 期 姜丽真, 等 : 临床病理学因素 c-met 对 Ⅰ B 期非小细胞肺癌切除术患者预后的影响 stage ⅠB NSCLC. The survival rate of the patients with multiple clinicopathological factors is s

第 28 卷第 32 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No.32 2018 年 11 月 China Journal of Modern Medicine Nov. 2018 DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2018.32.008 文章编号 :1005-8982(2018)32-0044-07 临床病理学因素 c-met 对 Ⅰ B 期非小细胞肺癌切除术患者预后的影响 姜丽真 1 2 1 1, 尹涛, 石庆芳, 周风举 ( 河北省衡水市哈励逊国际和平医院 1. 肿瘤内科,2. 脑外科, 河北衡水 053000) 摘要 : 目的探讨多发性临床病理学危险因素和 c-met 过表达对 Ⅰ B 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 切除术患者预后的影响 方法回顾性分析 118 例 Ⅰ B 期 NSCLC 切除术患者的临床资料 采用 Kaplan-Meier 法分析其生存率,Cox 模型分析预后及复发的影响因素 结果年龄 >64 岁 吸烟史 低分化 胸膜受累 脉管受侵 c-met 阳性为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后生存的影响因子 ( P <5) 脉管受侵与胸膜受累 脉管受侵与 c-met 阳性共存为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者无进展生存期 (PFS) 特异性生存率(CSS) 的独立影响因素 (P <5) 脉管受侵与低分化 低分化与 c-met 共存为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者 PFS 总生存率(OS) 的独立影响因素 (P <5) c-met 阳性为局部复发的危险因素 (P <5), 而脉管受侵为远处转移的危险因素 (P <5) 结论脉管受侵和 c-met 阳性表达为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后的独立危险因素, 具有多种临床病理学因素的患者的生存率低于单一因素的患者, 建议有 2 种临床病理学因素的患者接受术后辅助化疗 关键词 : 非小细胞肺癌 ;Ⅰ B 期 ; 危险因素 ;c-met ; 预后中图分类号 : R734.2 文献标识码 : A Effect of clinicopathological risk factors and c-met over-expression on prognosis of patients undergoing resection of stage ⅠB non-small cell lung cancer Li-zhen Jiang 1, Tao Yin 2, Qing-fang Shi 1, Feng-ju Zhou 1 (1. Department of Oncology, 2. Department of Cerebral Surgery, Harrison International Peace Hospital, Hengshui, Hebei 053000, China) Abstract: Objective To investigate the effect of multiple clinicopathological risk factors and c-met over-expression on prognosis of the patients undergoing resection of stage ⅠB non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Totally 118 patients with stage ⅠB NSCLC undergoing surgical resection were analyzed retrospectively. The clinicopathological factors and c-met expression were analyzed. Kaplan-Meier method was used to analyze the survival rate. Cox model was used for analysis of the influencing factors of prognosis and recurrence. Results Age (>64 years), smoking history, poor differentiation, pleural involvement, vascular invasion, and c-met positivity were the factors influencing the prognosis of NSCLC in stage ⅠB (P < 5). Coexistence of vascular invasion and pleural involvement, vascular invasion and c-met positivity were the independent factors influencing progression-free survival (PFS) and cancer-specific survival (CSS) (P < 5). Coexistence of vascular invasion and low differentiation, low differentiation and c-met were the independent factors influencing PFS and overall survival of the patients with stage ⅠB NSCLC (P < 5). C-MET positivity was the risk factor for local recurrence (P < 5), while vascular invasion was the risk factor for distant metastasis (P < 5). Conclusions Vascular invasion and c-met positive expression are the independent risk factors for prognosis of the patients with 收稿日期 :2018-05-30 44

第 32 期 姜丽真, 等 : 临床病理学因素 c-met 对 Ⅰ B 期非小细胞肺癌切除术患者预后的影响 stage ⅠB NSCLC. The survival rate of the patients with multiple clinicopathological factors is significantly lower than that of the patients with a single factor. It is suggested that the patients with two or more clinicopathological factors accept adjuvant chemotherapy. Keywords: non-small cell lung cancer; stage ⅠB; risk factor; c-met; prognosis Ⅰ B 期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者术后是否需要行辅助化疗存在争议 有报道指出, 具有高危因素的 Ⅰ B 期 NSCLC 患者可 考虑行术后辅助化疗, 但这些高危因素尚无充足的循 证医学证据 其获益率也存在争议 [1] [2] 即使 Ⅰ B 期患者术后接受辅助化疗, [3] c-met 是肝细胞生长因子的 受体酪氨酸激酶, 被证实为 NSCLC 患者的不良预后 [4] 因素 本研究旨在探讨多发临床病理学因素 c-met 与 Ⅰ B 期 NSCLC 患者手术预后的关系, 以期为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者术后是否接受辅助化疗提供可靠的 证据 1 资料与方法 1.1 研究对象 回顾性分析 2010 年 1 月 -2012 年 12 月在河北省 衡水市哈励逊国际和平医院接受手术治疗的 NSCLC 患者 118 例, 手术方式为肺叶切除术联合同侧肝门和 纵隔区淋巴结清扫术 所有患者根据 2017 年第 8 版 国际抗癌联盟 (Union for International Cancer Control, UICC) 制定的有关于 TNM 分期标准执行 [5], 同时结 合术前颅脑 CT 胸部 CT 全身骨扫描 腹部 B 超, 以及术后病理诊断为 Ⅰ B 期 ( 即 T 2a N 0 M 0 ) 纳入标准 : 1 术前未行辅助放化疗 ;2 按照 2017 年第 8 版 UICC 制定的 TNM 分期标准, 确定为 T 2a N 0 M 0, 为 R0 切除患 者 ;3 术后随访患者有完整治疗者 ;4 肿瘤最大直 径 >4 cm 1.2 资料收集 1.2.1 术前评估主要包含胸部 CT 颅脑 CT 全身 骨扫描 腹部 B 超, 均未发现转移, 无手术禁忌证 1.2.2 临床病理特征主要包括性别 年龄 组织 学类型 分化程度 胸膜受累情况 脉管是否受侵 术后辅助化疗等 1.2.3 化疗方案针对术后辅助化疗主要是患者接 受手术后 4 ~ 8 周内行铂类为基础的辅助化疗, 具体 方案如下 : 长春瑞滨联合顺铂 培美曲塞联合顺铂或 卡铂 吉西他滨联合顺铂或卡铂 紫杉醇联合顺铂或 卡铂, 术后化疗中位时间为 4 个周期 1.3 免疫组织化学染色所有患者病理组织用 10% 甲醛固定, 石蜡包埋 由 2 位经验丰富病理专家用免疫组织化学法 (MY- 2300 型自动染色仪, 北京富瑞恒创科技有限公司 ) 进行染色, 采用石蜡切片, 在 5% H 2 O 2 双氧水 - 甲醇的水溶液中室温孵育 20 min, 用正常山羊血清封闭 10 min, 在湿盒中加入 c-met 抗体 ( 北京索宝生物科技有限公司 ), 室温孵育 1.5 h, 滴加生物素标记的辣根酶二抗孵育 0.5 h, 二氨基联苯胺显色, 苏木精对比染色细胞核, 梯度乙醇脱水 ( 按照 75% 95% 和 100% 的梯度 ), 二甲苯透明脱水, 中性树脂封片, 镜检 用半定量进行判定, 随机选取 5 个视野, 在 400 倍高倍镜下观察每 100 个细胞中的阳性细胞数 c-met 染色强度 : 无染色或 <50% 肿瘤细胞呈浅黄色为阴性 ( 计 0 分 );>50% 肿瘤细胞呈浅黄色, 且 <50% 肿瘤细胞呈黄色为弱阳性 ( 计 1 分 );>50% 肿瘤细胞呈黄色, 且 <50% 肿瘤细胞呈棕黄色为阳性 ( 计 2 分 ),>50% 肿瘤细胞呈棕黄色 棕色为强阳性 ( 计 3 分 ) c-met 阳性表达率为阳性和强阳性患者例数与总例数的百分比 1.4 术后随访所有患者手术治疗后进行随访, 随访方式主要有电话 门诊等形式 随访内容包括病史 体格检查, 以及胸部 CT 检查 复查时间 : 术后 1 年内,1 次 / 3 个月 ; 术后 2~3 年,1 次 /6 个月 ; 术后 3 年,1 次 / 1 年 临床医师需要仔细询问患者生活质量, 同时检查腹部 CT 颅脑 CT 及体征等确定是否出现复发, 以及后续的治疗 随访截止时间 2017 年 10 月 1 日 1.5 统计学方法数据分析采用 SPSS 2 统计软件 主要分析指标 : 无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 总生存率 (overall survival rate, OS) 肿瘤特异性生存率 (cancer specific survival rate, CSS) 采用 Kaplan- Meier 法绘制生存曲线, 比较用 Log-rank χ 2 检验, 影响因素的分析采用 Cox 风险比例模型,P <5 为差异有统计学意义 45

中国现代医学杂志 第 28 卷 2 结果 2.1 临床资料 118 例患者中男性 80 例 (67.80%), 女性 38 例 (32.20%); 年龄 49 ~ 77 岁, 中位年龄 64 岁 ; 有吸烟史 57 例 (48.31%) 体能状态评分 : 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 评分 1 ~ 2 分 73 例 (61.86%),0 分 45 例 (38.14%) 组织学类型 : 腺癌 79 例 (66.95%), 鳞状细胞癌 33 例 (27.97%), 其他 6 例 (5.08%) 分化程度 : 低分化 53 例 (44.92%), 中 高分化 65 例 (55.08%) 术后辅助化疗 : 接受辅助化疗 67 例 (56.78%), 未接受辅助化疗 51 例 (43.22%) 胸膜受累者 49 例 (41.53%), 脉管侵犯 39 例 (33.05%) c-met 染色结果显示,0 分 41 例 (34.75%),1 分 38 例 (32.20%),2 分 30 例 (25.42%),3 分 9 例 (7.63%),c-MET 阳性表达率为 33.05%(39/118)( 见图 1) 0 分 1 分 2 分 3 分 图 1 肿瘤细胞 c-met 染色结果 ( 免疫组织化学法 400) 2.2 临床病理学因素 c-met 与 PFS OS 及 CSS 的单因素分析结果 2.2.1 单因素分析 118 例患者中,37 例患者 (31.36%) 出现复发,46 例患者 (38.98%) 术后死 亡, 其中 32 例患者 (27.12%) 死于癌症进展, 随访 患者中位生存时间 43 个月 单因素分析显示, 年龄 > 64 岁 低分化与 OS 有关 (P <5); 吸烟史与 CSS 有关 (P <5); 胸膜受累 脉管受侵 c-met 阳性 与 PFS 有关 (P <5) 见表 1 和图 2 2.2.2 Cox 风险比例模型年龄 >64 岁 [OS : H ^R=2.307( l :1.244,4.569),P =10] 吸烟史 [OS :H ^R=2.571( l :1.364,4.903), P =03 ;CSS :H ^R=2.791( l :1.202,6.638), P =22] 低分化 [OS :Hl ^R=3.996( :1.662, 6.554),P =11] 胸膜受累 [PFS:Hl ^R=2.432(: 1.188,4.556),P =29] 脉管受侵 [PFS :Hl ^R=2.750 ( :1.392,5.382),P =13 ;CSS :H ^R=2.687 l (:1.278,5.504),P =25] c-met 阳性 [(PFS: 表 1 临床病理学因素 c-met 与 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后生存的单因素分析参数 PFS OS CSS 因素 下限上限下限上限下限上限 年龄 >64 岁 89 75 2.114 0.792 2.197 1.204 4.881 17 1.556 0.762 3.007 37 男性 98 09 2.418 75 1.218 65 2.882 19 2.694 97 8.112 74 吸烟史 1.564 06 3.087 0.197 2.382 1.276 4.652 07 2.512 1.107 5.276 38 ECOG 评分 1 2 分 64 52 2.043 52 27 37 1.994 93 08 0.516 2.318 0.993 术后辅助化疗 1.687 0.718 3.762 21 76 73 2.357 0.906 1.337 0.542 3.649 0.531 非腺癌 85 0.562 2.213 14 1.654 92 3.014 0..112 1.765 0.789 3.951 0.171 低分化 2.674 0.951 7.772 67 3.804 1.723 12.091 23 3.222 63 13.452 0.176 胸膜受累 1.997 32 4.969 40 2.023 97 4.987 0.342 1.256 0.549 4.432 0.587 脉管受侵 2.798 1.336 5.467 11 1.334 0.716 2.503 0.368 2.301 17 5.070 34 c-met 阳性 2.501 1.276 4.876 07 1.226 57 2.287 0.551 2.278 97 4.334 0.109 46

第 32 期 姜丽真, 等 : 临床病理学因素 c-met 对 Ⅰ B 期非小细胞肺癌切除术患者预后的影响 64 岁 >64 岁 64 岁 - 删失 >64 岁 - 删失 无吸烟史有吸烟史无吸烟史 - 删失有吸烟史 - 删失 OS CSS 中高分化低分化中高分化 - 删失低分化 - 删失 未胸膜受累胸膜受累未胸膜受累 - 删失胸膜受累 - 删失 OS PFS c-met 阴性 c-met 阳性 c-met 阴性 - 删失 c-met 阳性 - 删失 未脉管受侵 脉管受侵 未脉管受侵 - 删失 脉管受侵 - 删失 PFS PFS 图 2 不同因素的生存曲线图 Hl ^R=2.902( :1.417,5.023),P =01] 为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后生存的影响因素 2.2.3 各亚组生存情况比较以年龄 >64 岁 吸烟史 低分化 胸膜受累 脉管受侵 c-met 阳性为分层 因素, 各亚组患者的 PFS 比较, 经 Log-rank χ 2 检验, 差异有统计学意义 (χ 2 =3.732 4.831 7.294 5.521 和 5.106,P =32 62 01 26 和 17) 见图 2 2.3 临床病理学因素与 c-met 共存对患者生存的影响 2.3.1 单因素分析为进一步明确临床共存危险因 素与 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后的关系, 本研究将临床 病理学高危因素与 c-met 在患者中共存的因素进行 分析, 结果显示, 低分化 胸膜受累 c-met 阳性 共存与 Ⅰ B 期 NSCLC 患者 OS 有关 (P <5), 脉管受侵 c-met 阳性 低分化 胸膜受累共存与 Ⅰ B 期 NSCLC 患者疾病 PFS 有关 (P <5), 脉管受侵 c-met 阳性 低分化共存与 CSS 有关 (P <5) 见表 2 2.3.2 Cox 风险比例模型脉管受侵与胸膜受累 [PFS :Hl ^R=4.883( :1.892,174),P =17 ; CSS :Hl ^R=2.796( :1.542,9.630),P =39] 脉管受侵与 c-met 阳性 [PFS :Hl ^R=4.966( : 2.035,108),P =23 ;CSS :Hl ^R=4.227( : 1.998,11.455),P =36] 共存为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者 PFS CSS 预后独立影响因素 脉管受侵与低分化 [PFS: H ^R=2.991( l :1.509,5.877),P =26 ;OS : 47

中国现代医学杂志 第 28 卷 表 2 临床病理学因素与 c-met 的共存因素对 Ⅰ B 期 NSCLC 预后的影响 PFS OS CSS 共存因素 下限上限下限上限下限上限 低分化及胸膜受累 -- -- -- 1.991 23 3.902 48 -- -- -- 低分化及脉管受侵 3.287 1.672 6.562 03 -- -- -- 2.392 78 5.648 29 胸膜受累及脉管受侵 5.192 2.463 12.912 00 -- -- -- 3.886 1.642 199 08 低分化及 c-met 阳性 2.944 1.507 5.833 01 2.197 1.163 4.809 11 2.557 1.202 5.693 11 胸膜受累及 c-met 阳性 2.007 43 3.988 46 -- -- -- -- -- -- 脉管受侵及 c-met 阳性 5.238 2.343 152 00 2.479 1.189 5.601 15 3.767 1.672 9.288 02 Hl ^R=2.458( :1.369,5.023),P =43] 低分化与 c-met[pfs :Hl ^R=3.451( :1.889,7.674), P =22 ;OS :H ^R=2.842( l :1.553,5.978), P =29] 共存为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者 PFS OS 预后独 立影响因素 2.4 临床病理学因素与 c-met 对局部复发 远处转移的影响 2.4.1 单因素分析 36 例复发患者中,16 例为局部 复发,20 例为远处转移 单因素分析结果显示, 胸膜受累 c-met 阳性为局部复发的危险因素 (P <5), 而脉管受侵 低分化为远处转移的危险因素 (P <5) 见表 3 2.4.2 Cox 风险比例模型 c-met 阳性 [Hl ^R=3.992 ( :65,9.762),P =37] 为局部复发的危险因素, 而脉管受侵 [Hl ^R=5.652( :1.867, 13.873),P =00] 为远处转移的危险因素 表 3 局部复发和远处转移的危险因素的单因素分析参数 局部复发 远处转移 因素 下限上限下限上限 年龄 >64 岁 0.762 0.332 2.251 0.588 17 64 2.653 0.991 男性 39 0.186 1.543 52 2.117 47 6.774 24 吸烟史 0.784 0.317 2.466 86 2.231 57 6.301 0.103 ECOG 评分 1 2 分 1.548 88 5.612 22 0.577 91 1.499 78 术后辅助化疗 2.231 0.549 8.776 70 2.110 0.597 7.881 50 非腺癌 0.792 96 2.699 0.705 1.113 0.554 3.086 0..826 低分化 0.963 81 3.767 0.956 6.071 2.771 12.534 17 胸膜受累 1.691 87 3.408 42 2.005 0.779 5.363 0.167 脉管受侵 0.786 49 2.775 0.712 5.041 1.829 13.908 02 c-met 阳性 3.297 1.109 9.553 48 1.444 0.547 3.908 67 3 讨论 以往的研究显示, 肿瘤直径 4cm 的 Ⅰ B 期 NSCLC 患者需要考虑术后辅助化疗 [6] 在新版美国 国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指南中也指出肿瘤直径 >4 cm 为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者的高危因素, 建议术后辅助化疗, 需要指出的是第 8 版 UICC 已经将 TNM 分期做了新的修正, 其中 T 2a 期肿瘤直径由 >3~5 cm 改为 >3~4 cm [5], 48

第 32 期 姜丽真, 等 : 临床病理学因素 c-met 对 Ⅰ B 期非小细胞肺癌切除术患者预后的影响 因此本研究中未将肿瘤大小作为术后的高危因素 本 研究发现, 患者年龄 >64 岁为患者术后的高危因素, 而有吸烟史患者术后较无吸烟史患者预后差, 为患者 术后 OS CSS 独立危险因素 除了肿瘤直径 >4 cm 为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者术 后高危因素, 新版 NCCN 指南还将低分化 血管受 侵 楔形切除 脏层胸膜受累及 Nx 等高危因素作为 手术切缘阴性的 Ⅰ B 期 NSCLC 患者术后辅助化疗的 危险因素 [5] 但是需要指出的是, 这些高危因素尚无 充足的循证医学证据, 这也是本研究将多个临床病理 学因素及 c-met 纳入研究的主要原因 本研究除发 现吸烟史 年龄大 (>64 岁 ) 为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者 术后高危因素外, 通过单因素及多变量分析发现, 脉 管受侵和 c-met 为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者术后高危因 素, 均与疾病无进展生存率有关 需要指出的是, 目 前 UICC 并未将脉管受侵作为分期标准, 而 NCCN 也 并未将脉管受侵作为 Ⅰ B 期患者术后接受辅助化疗 的危险因素, 而脉管受侵已经被证实与几种类型的癌 症生存率有关 [7-9], 本研究也证实脉管受侵与 Ⅰ B 期 患者 PFS CSS 有关, 在评估多种共存因素对 Ⅰ B 期 NSCLC 预后的影响时, 本研究也发现脉管受侵与低分 化 胸膜受累 c-met 阳性共存时对患者均有影响, 提示脉管受侵为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后的独立危险 因素 值得提出的是, 在本研究中虽然低分化 胸膜受 累及 c-met 与 Ⅰ B 期 NSCLC 预后有一定关系, 但是 只是影响其中一个方面, 如低分化主要与 Ⅰ B 期患者 OS 有关, 胸膜受累 c-met 只与 Ⅰ B 期患者 PFS 有关, 但当 2 种因素共存时, 则对患者有更为重要的影响, 如低分化与 c-met 脉管受侵共存时, 不仅对 PFS 有 影响, 而且对 OS 有影响 ; 脉管受侵与胸膜受累 c-met 共存时不仅对 PFS 有影响, 而且对 CSS 有影响, 提示 多种临床病理学因素共存对患者预后有重要影响, 建 议患者术后接受辅助放化疗, 提高生存率 c-met 是肝细胞生长因子高亲和受体, 其主要 是由间质细胞经脱水反应后产生的异二聚体 有研 究发现,c-MET 过表达与 NSCLC 预后差有关 [10] 另 有研究发现,c-MET 为 NSCLC 手术切除患者预后 不良危险因素 [11] 但需要指出的是,c-MET 是否与 早期 NSCLC 预后有关, 尚未有充足证据 通过本 研究发现,c-MET 与 Ⅰ B 期患者术后 PFS 有关 ; 进 一步研究 c-met 与脉管受侵 胸膜受累 低分化 等因素共存时发现,c-MET 与以上 3 种高危因素的 任意 1 种共存时对患者预后都产生更为明显的影 响, 这也表明 c-met 为 Ⅰ B 期 NSCLC 患者预后的 影响因素, 建议 c-met 高表达患者接受术后辅助放 化疗 c-met 阳性为局部复发的危险因素, 而脉管受侵 为远处转移的危险因素 脉管受侵为 NSCLC 患者远 处转移的不利因素, 主要缘于血管 淋巴管为肿瘤细 胞的存储库, 为肿瘤细胞转移 扩散的常见途径 因 此, 笔者认为脉管受侵患者需要进行后续评估治疗, 从而预防远处转移 目前有关于 c-met 与 NSCLC 局 部复发关系的研究报道较少,c-MET 过表达与 NSCLC 局部复发是否有关尚不清楚,c-MET 与癌症进展的 关系复杂, 主要有肿瘤细胞增殖 肿瘤迁移 肿瘤浸 润 血管生成和细胞凋亡等 [12] 本研究发现,c-MET 与 Ⅰ B 期患者局部复发有关, 提示 c-met 可能参与 NSCLC 的发生 发展 综上所述, 脉管受侵和 c-met 阳性表达为 Ⅰ B 期 NSCLC 预后独立危险因素, 具有多种临床病理学 因素的患者生存率低于单一因素患者, 建议有 2 种 临床病理学因素患者接受术后辅助化疗 参考文献 : [1] HE J, SHEN J, YANG C, et al. Adjuvant chemotherapy for the completely resected stage ⅠB nonsmall cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[j]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(22): e903. [2] ETTINGER D S, WOOD D E, AISNER D L, et al. Non-small cell lung cancer, version 5.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology[j]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(4): 504-535. [3] CHEN Z, LUO Q, ZHOU Z, et al. Endostar in combination with postoperative adjuvant chemotherapy prolongs the disease free survival of stage IIIA NSCLC patients with high VEGF expression[j]. Oncotarget, 2017, 8(45): 79703-79711. [4] GOZDZIK-SPYCHALSKA J, SZYSZKA-BARTH K, SPYCHALSKI L, et al. c-met inhibitors in the treatment of lung cancer[j]. Curr Treat Options Oncol, 2014, 15(4): 670-682. [5] 叶波, 赵珩. 第八版国际肺癌 TNM 分期修订稿解读 [J]. 中国肺 癌杂志, 2016, 19(6): 337-342. [6] KIM I H, LEE I H, LEE J E, et al. Prognostic impact of multiple clinicopathologic risk factors and c-met overexpression in patients who have undergone resection of stage ⅠB non-small-cell lung cancer[j]. Clin Lung Cancer, 2016, 17(5): e31-e43. 49

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