卵巢癌的靶向治疗现况

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操甄
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1 卵巢癌的靶向治疗现况与展望高永良朱笕青浙江省肿瘤医院作者单位 : 杭州, 浙江省肿瘤医院妇科通信作者 : 高永良, ylgao999@msn.com [ 摘要 ] 尽管对卵巢癌患者成功地施行了细胞减灭术及联合化疗, 复发仍是一个难以克服的问题因此探索新的治疗策略已成当务之急生物靶向治疗曾被探索作为克服化疗对抗的治疗, 其中研究最多的可谓贝伐单抗在 II 期 III 期临床试验中显示它是较有希望的生物靶向治疗药物深入了解卵巢癌的基因调控信号通路, 使更多的生物靶向治疗药物进入临床试验, 将为卵巢癌治疗开辟新的天地 [ 关键词 ] 卵巢癌 ; 靶向治疗 ; 贝伐单抗 ; 化疗 Targeted therapy in ovarian cancer present status and prospect GAO Yong-liang. ZHU Jian-qing. Department of Gynecology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou , China Corresponding author: GAO Yong-liang. ylgao999@msn.com [Abstract] Despite multimodel chemotherapy after successful surgical cytoreduction for ovarian cancer, disease recurrence continues to be problematic. Therefore, exploring new treatment strategy has already become urgent matter of the moment. Biological tageted therapies have been studied to overcome chemotherapy resistant. The most promising at this time is bevacizumab. Results from phase II and phase III trials were excited. Deeper understanding of biologic pathway in ovarian cancer, and more biologic targets undergoing clinical trial will develop a new world for the treatment of ovarian cancer. [Key words] Ovarian cancer; Targeted therapy; bevacizumab; chemotherapy 卵巢上皮性癌占女性生殖道恶性肿瘤的 25% 尽管在治疗上取得了许多进展, 但死亡率并无明显的改善卵巢癌仍然是妇科肿瘤的首要死因对于晚期卵巢癌传统的治疗是手术及术后辅助化疗 ( 铂类及泰素 ) [1 2] 成功的细胞减灭术后全疗程化疗, 通常可使病人的中位生存期达到 4 年以上但不幸的是这些病人多数仍要复发, 由于有对抗化疗的克隆存在近年来许多单克隆抗体被用于卵巢癌的治疗, 有的取得一定疗效, 这些都是近年倍受关注的分子靶向治疗 1. 卵巢癌化疗现况 1.1 在顺铂和紫杉醇出现以前, 卵巢癌的化疗是很混乱的, 各种细胞毒类物都曾用于卵巢癌自从铂类和紫杉醇化疗以来, 特别是两个大型临床试验 (GOG 111, GOG 158), 使卵巢癌化疗逐渐形成共识 1.2 GOG 111 [3] DDP+T 方案 ( 顺铂 DDP 75mg/ m2 + 紫杉醇 Taxol 135mg/ m2, 每 3 周 1 次, 共 6 次 ) vs DDP+C 方案 (DDP75mg/ m2 + 环磷酰胺 CTX750mg/ m2, 每 3 周 1 次, 共 6 次 ). 治疗 410 例术后有残余病灶 1cm 的晚期卵巢癌 (III 期,IV 期 ) 结果: 总有效率 73% vs 60%; PFS( 无进展生存 ) 18 月 vs 13 月 ; OS( 总生存 ) 38 月 vs 24 月皆有明显差异这奠定了紫杉醇的地位

2 1.3 GOG 158 [4] CBP+T 方案 ( 卡铂 CBP AUC 7.5 +Taxol 175mg/ m2, 每 3 周 1 次, 共 6 次 ) vs DDP+T 方案 (DDP75mg/ m2 +Taxol 135mg/ m2 ). 结果 :PFS 两组相同 (22.0 月 vs 21.7 月 ), 但 CBP+Taxol 毒副作用小, 易于给药, 疗效不低于 DDP+Taxol 理想细胞减灭术后用 CBP+Taxol, 可使中数生存期接近 5 年 1.4 关于给药途径 GOG [5] 172 比较两种不同给药途径 ( 腹腔 IP vs 静脉 IV) IV 组 (Taxol 135mg/ m2 24h iv + DDP 75mg/ m2 d2, iv); IP 组 (Taxol 135mg/ m2 24h iv, DDP100mg/ m2 ip d2, Taxol 60mg/ m2 d8, ip), 均每 3 周 1 次结果 : 中数生存期 IV 组 49.5 月, IP 组 66.9 月尽管 IP 组的生存期优于 IV 组, 但是 IP 组中 3 级,4 级血液毒性, 代谢毒性及胃肠毒性明显多于 IV 组事实上仅有 42% 的病人完成了 6 个疗程的化疗由此看来目前对卵巢癌通用的一线化疗仍然是 CBP+Taxol. 静脉点滴 1.4 关于卵巢癌复发的治疗尽管用了一线化疗, 复发仍然是多数卵巢癌患者不可避免的对复发患者要达到长期生存是极少见的复发后需要施行二线化疗根据一线化疗后复发的时间长短可将病人分为以下几种情况 [6] :1) 铂类敏感 (platinum-sensitive): 复发时间 >12 个月 ; 2) 铂类部分敏感 ( partially platinum-sensitive ) : 复发时间 6 ~ 12 个月 ; 3) 铂类耐药 (platinum-resistant): 复发时间 <6 个月 ;4) 铂类对抗 (platinum-refractory): 化疗过程中没有达到疾病缓解对铂类敏感或铂类部分敏感者, 可再次使用 CBP+Taxol. 化疗, 治疗后缓解率可达到 50% 左右而对铂耐药或对抗者则应考虑其他二线化疗, 如脂质阿霉素, 托泊替康, 吉西他滨及足叶乙甙等尽管新的二线药物使用, 其缓解率也不过 10%~20%. 因此探索更有效的治疗模式将是一种新的挑战 2. 贝伐单抗 (bevacizumab,avastin,bev) 血管生成 (angiogenesis) 是肿瘤浸润及转移的重要因素, 是肿瘤生长所必需的在肿瘤生长过程中, 需要招募脉管系统及循环系统中的新生内皮细胞及血管生成前的调节剂, 包括血管内皮生长因子 (VEGF). 实验及临床研究显示卵巢癌患者的 VEGF 升高, 并与预后相关卵巢癌的脉管系统在结构及功能上异常也与 VEGF 相关 [7], 如血管裂隙, 扭曲及内皮细胞不成熟等抑制 VEGF 可诱导脉管正常化, 并恢复正常结构及功能 BEV 是第一个被美国 FDA 批准的抗血管生成的抗体动物试验证明阻断 VEGF 可抑制卵巢癌腹水, 减缓肿瘤生长 BEV 治疗卵巢癌的大规模临床实验正在进行中初步结果显示一定疗效 2.1 BEV 的 II 期临床试验 Burger 等在 2010 年 ASCO 会议上报告 [8] : 对铂耐药或对抗的复发卵巢癌 62 例, 皆有可测量病灶,BEV 15mg/kg, iv, 每 3 周 1 次, 至少 2 次结果 :13 例 (21%) 得到缓解 (CR2 例,PR11 例 ) 中位缓解时间 10 个月 25 例 (40.3%)PFS 超过 6 个月者, 其中位 PFS 及 OS 分别为 4.7 个月及 17 个月 Cannistra 等报告 [9] 44 例经脂质阿霉素或托泊替康, 二线治疗后 3 个月肿瘤进展的患者 ( 其中 84% 属铂对抗 ), 给予 BEV 15mg/kg, iv, 每 3 周 1 次, 中数给药 5 次结果 :PR 7 例 (15.9%), 中位 PFS 4.4 个月, 中位 OS 10.7 个月 Garcia 等报告 [10] 70 例复发卵巢癌, 皆有可测量病灶 BEV 10mg/kg, iv, 每 2 周 1 次, 同时口服 CTX 50mg/d. 结果 :PFS 超过 6 个月的占 56%, 中位 PFS 7.2 个月, 中位 OS 16.9 个月在 II 期临床试验中同时可见 BEV 的毒副作用, 如 3~4 级高血压 (9.1%), 蛋白尿 (15.9%) 及消化道穿孔或瘘管等消化道穿孔为 BEV 治疗中独特的并发症, 有的报道高达 11.4% 2.2 BEV 的 III 期临床试验

3 当前世界范围已有多个 BEV 的 III 期临床试验, 已完成的有三个, 其结果如下 GOG 218 [11]. 探讨在一线化疗中加 BEV 的效果入组的 1873 例中晚期卵巢癌病人 ( 其中理想减瘤术 34%, 亚理想减瘤术 40%,IV 期病人 26%), 分为 3 组 : 所有病人皆用 CBP+Taxol 化疗, 第 1 组化疗 + 安慰剂 ; 第 2 组化疗 + BEV 15mg/kg, iv, 每 3 周 1 次, 共 6 次 ; 第 3 组化疗 + BEV 15mg/kg, iv, 每 3 周 1 次, 6 次以后再加 16 次 (BEV 共计 22 次 ) 结果:PFS 第 1 组为 10.3 月 vs 第 3 组 14.1 月, 差异非常显著 (p<0.0001). 而第 1 组与第 2 组的 PFS 则无显著差异说明在 1 线化疗中加入 BEV, 而且长期维持治疗可以提高卵巢癌治疗疗效此试验的并发症也较 II 期临床试验明显下降并发肠道穿孔仅 1.3% 此结果曾在 2010 ASCO 会议上报告 ICON-7 [12]. 入组的 1528 例卵巢癌病人 ( 包括 I~IV 期的高危病人 ), 来自世界 263 个治疗中心病人分两组 : 对照组 CBP+Taxol 化疗 6 周期 ; 研究组 CBP+Taxol+ BEV(7.5mg/kg, iv, 每 3 周 1 次 ), 6 周期后再 BEV 维持治疗 12 周期结果 : 中位 PFS 对照组为 17.4 月 vs 研究组 19.8 月 (p=0.039). 特别是 III,IV 期亚理想减瘤术者差异更显著这些病人的 PFS, 单化疗为 10.5 月 vs 化疗 + BEV 15.9 月 (p<0.001). 与对照组病人相比, 研究组病人疾病进展的相对危险 (0.81) 明显降低 (p<0.0041). 此结果曾在 2011ASCO 会议上报告 OCEANS [13]. 这是一个随机安慰剂对照的双盲试验 488 例铂敏感的卵巢癌, 原发腹膜癌或输卵管癌复发病人, 分为两组第 1 组 CBP+ 健择 + 安慰剂,6 疗程后安慰剂维持治疗至病情进展或明显毒性出现 ; 第 2 组 CBP+ 健择 + BEV,6 疗程后 BEV 维持治疗至病情进展或明显毒性出现经随访 24 个月,BEV 组较安慰剂组的 PFS 及 OS 皆明显延长第 1 组与第 2 组比较, 中位 PFS : 8.4 月 vs 12.4 月 ; 中位 OS: 29.9 月 vs 35.5 月 (p<0.0001) 结论: 对铂敏感的复发卵巢癌, 将 BEV 加到化疗中有利于卵巢癌的治疗此结果曾在 2011 ASCO 年会上报告就目前已完成的 BEV III 期试验结果显示它作为晚期或复发卵巢癌的治疗是有效的但也存在一些毒副作用, 在使用时应权衡利弊总体说,BEV 治疗是可以耐受的, 其疗效尚有待提高 3. 卵巢癌的其他的分子靶向治疗除了 BEV 以外, 还有一些靶向治疗药物正在进行临床试验, 是属于二线靶向治疗, 目前尚处于 II 期或 III 期临床试验中 3.1 Olaparib ( 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 PARP 抑制剂 ) [14] 对铂敏感低分化浆液性卵巢癌的维持治疗病人分两组 : 1)Olaparib 400mg 口服每日 2 次, 直到复发 136 例 ; 2) 口服安慰剂,129 例结果 :PFS 8.4 月 vs 4.8 月, HR 0.35, p< , 差异非常显著它有望成为化疗后有效的维持治疗 ( 使肿瘤缓解时间延长 ) 药物 3.2 VEGF 扑获 (VEGF trap) [15]. 是细胞外的 VEGF-1 VEGF-2 的融合产物, 试验研究可见他使卵巢癌细胞增殖减弱, 腹水减少现处于 II 期试验中 3.3 Cediranib [16]. II 期临床试验显示对卵巢癌铂敏感复发的卵巢癌, 反应率 41%, 铂耐药 29% 在欧洲已进入 III 期试验. 3.4 Gefitinib( 吉非替尼, 易瑞沙 ) [17] 为小分子酪氨酸激酶抑制剂 II 期试验 ( 与三苯氧胺合用 ) 对复发卵巢癌并无明显效果在 56 例中仅 16 例病灶稳定 (SD). 3.5 Sorafenib( 索拉菲尼 ) [18] 为口服多激酶抑制剂, 抑制 VEGFR II 期试验单药索拉菲尼 400mg, 每日 2 次, 对 59 例复发卵巢癌,PR 2 例, SD 20 例, PD30 例,7 例不能确定总之, 这些分子靶向药物治疗卵巢癌, 初步试验多数疗效并不理想 4 展望

4 卵巢癌的化疗是相对较敏感的许多人治疗后可存活多年, 但由于化疗的毒副作用, 使化疗作用减弱, 也不能长期使用, 这是多年来卵巢癌生存率不能明显提高的重要原因之一而生物靶向治疗则无严重的血液及肝肾系统毒副作用, 可以作为维持治疗及巩固治疗, 或许可使卵巢癌患者得到长期生存近年来, 由于对卵巢癌生物特性有些新的认识, 从而产生新的治疗策略,BEV 的使用, 使人们见到靶向治疗的曙光随着对卵巢癌分子通路的深入了解, 更有针对性的靶向治疗将不断涌现如三阴卵巢癌 (TNEOC) [19] 是一种卵巢癌的特殊亚型, 特点是缺少雌激素 (ER), 孕激素 (PR) 及上皮生长因子 -2(HER-2), 类似三阴乳腺癌 TNEOC 约占卵巢癌的 15% 其生物特性是恶性程度高及预后差针对 TNEOC 的生物学通路, 通过有针对的靶向治疗, 如 BEV,Sunitinib 及 Olaparib 等的靶向治疗, 可能会取得治疗的新突破又如卵巢癌患者约 15% 有遗传性 BRCA 突变,50% 有非遗传性 BRCA 突变, 这种 BRCA 相关性卵巢癌具有同源重组缺陷 PARP 抑制剂可使癌细胞不能修复其断裂的 DNA 链从而阻断复发的通路, 提高患者的生存初步的结果也是令人鼓舞的临床效果的提高及治疗上的重要突破, 在很大程度上依赖基础研究许多卵巢癌的靶向治疗正在进行基础与临床研究, 但愿这些研究与试验能为卵巢癌治疗开辟新的天地参考文献 [1] Bookman M. Trial with impact on clinial management: first line. Int J Gynecol Cancer,2009,19(Suppl 2):S55 S62 [2] MeGuire WP, Ozols RF. Chemotherapy of advanced ovarian cancer. Semin Oncol,1998,25: [3] MeGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compare paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med,1996:334:1 6 [4] Ozols R, Budy B, Fowler J, Randomized phase III study of cisplatin(cis)/paclitaxel(pac) versus carboplatin(carbo)/pac in optinal stage III epithelial ovarian cancer(oc): A Gynecologic Oncology Group Trial(GOG158). Meeting abstract No 1373 [5] Markman M, Bundy B, Alberts D, et al. Phase III trial of standard-dosr intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderaterly high-dose carboplatin followed by introavenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volum stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncol Group, Southwestern Oncol Group, and Eastern Cooperative Group. J Clin Oncol,2001,19: [6] Cannistra S. Evaluating new regimens in recurrent ovarian cancer: how much evidence is good eniugh? J Clin Oncol,2010,28: [7] Shen G, Ghaziadeh M, Kawanami O, et al. Prognostic signicance of vascular endothelial growth factor expression in human ovarian carcinoma. Br J Cancer,2000,83: [8] Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithilial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecolgic Oncology Group study.. J Clin Oncol,2007,25: [9] Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol,2007,25: [10] Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG