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1 1652 利奈唑胺联合常规化疗治疗广泛耐药肺结核的疗效观察王爱民, 王小军, 董雪松唐山市第四医院内科, 河北唐山摘要 : 目的探讨利奈唑胺联合常规化疗治疗广泛耐药肺结核的临床效果及安全性方法选取 2010 年 1 月 2014 年 1 月唐山市第四医院收治的广泛耐药结核病患者 94 例, 按治疗方案不同分为对照组 (40 例 ) 和治疗组 (54 例 ) 对照组口服丙硫异烟胺肠溶片,0.25 g/ 次,2~3 次 /d; 口服盐酸左氧氟沙星胶囊,0.2 g/ 次,2 次 /d; 口服盐酸乙胺丁醇片,0.75 g/ 次,1 次 /d; 口服吡嗪酰胺片,0.75 g/ 次,2 次 /d; 静脉静滴硫酸阿米卡星注射液,0.2 g/ 次,2 次 /d 治疗组在对照组基础上, 初始静脉滴注利奈唑胺注射液,600 mg/ 次,2 次 /d; 治疗 1~2 个月后, 根据患者耐受度和不良反应情况改为 600 mg,1 次 /d, 或者口服利奈唑胺片,600 mg/ 次,1 次 /d 两组患者均治疗 4~10 个月, 平均时间 (8.5±0.6) 个月观察两组的临床疗效, 比较两组的症状改善时间 SF-36 量表评分复发和转归的情况结果治疗后, 对照组和治疗组的总有效率分别为 45.00% 85.19%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 治疗后, 治疗组空洞缩小时间空洞闭合时间痰涂片转阴时间痰培养转阴时间和痰定量 PCR 阴转时间均短于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 随访个月后, 两组 SF-36 量表评分均上升, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组 SF-36 量表评分的升高程度明显优于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 对照组和治疗组的复发率分别为 35.00% 7.41%, 转归率分别为 30.00% 59.26%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 结论利奈唑胺联合常规化疗治疗广泛耐药结核病具有较好的临床疗效, 可改善临床症状, 缩短痰菌阴转时间, 改善生活质量, 具有一定的临床推广应用价值关键词 : 丙硫异烟胺肠溶片 ; 盐酸左氧氟沙星胶囊 ; 盐酸乙胺丁醇片 ; 吡嗪酰胺片 ; 硫酸阿米卡星注射液 ; 利奈唑胺注射液 ; 利奈唑胺片 ; 广泛耐药肺结核中图分类号 :R978.3 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.issn Clinical observation of linezolid combined with conventional chemotherapy in treatment of extensively drug-resistant tuberculosis WANG Ai-min, WANG Xiao-jun, DONG Xue-song Department of Internal Medicine, Tangshan Fourth Hospital, Tangshan , China Abstract: Objective To explore clinical effect and safety of linezolid combined with conventional chemotherapy in treatment of extensively drug-resistant tuberculosis. Methods Patients (84 cases) with extensively drug-resistant tuberculosis in Tangshan Fourth Hospital from January 2010 to January 2014 were enrolled in this study. According to the difference treatment plan, patients were divided into control group (40 cases) and treatment group (54 cases). Patients in the control group were po administered with Protionamide Enteric-coated Tablets, 0.25 g/time, 2 3 times daily. And patients in the control group were po administered with Levoloxacin Hydrochloride Capsules, 0.2 g/time, twice daily. And patients in the control group were po administered with Ethambutol Hydrochloride Tablets, 0.75 g/time, once daily. And patients in the control group were po administered with Pyrazinamide Tablets, 0.75 g/time, twice daily. And patients in the control group were iv administered with Amikacin Sulfate Injection, 0.2 g/time, twice daily. Patients in the treatment group were iv administered with Amikacin Sulfate Injection on the basis of the control group, starting dosage was 600 mg/time, once daily. After treatment for 1 2 months, according to the patient's tolerance and adverse reactions, the dose was changed to iv administered with Amikacin Sulfate Injection, or po administered with Amikacin Sulfate Injection, 600 mg/time, once daily. Patients in two groups were treated for 4 10 months, average time (8.5 ± 0.6) months. After treatment, the clinical efficacies were evaluated, and symptoms improvement time, SF-36 scale score, recurrence, and prognosis in two groups were 收稿日期 : 作者简介 : 王爱民 (1973 ), 女, 本科, 主治医师, 研究方向为结核病的诊断 Tel: lzq0135@163.com

2 1653 compared. Results After treatment, the clinical efficacies in the control and treatment groups were 45.00% and 85.19%, respectively, and there was difference between two groups (P < 0.05). After treatment, cavity shrinking time, cavity closure time, sputum smear negative conversion time, sputum culture negative conversion time, and sputum quantitative PCR negative conversion time in the treatment group were shorter than those in the control group, and there was difference between two groups (P < 0.05). After treatment for 6, 12 and 18 months, SF-36 scores in two groups were increased, and the difference was statistically significant in the same group (P < 0.05). And SF-36 scores in the treatment group were significantly higher than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The recurrence rates in the control and treatment groups were 35.00% and 7.41%, respectively, and the recovery rates in the control and treatment groups were 30.00% and 59.26%, respectively, and there was difference between two groups (P < 0.05). Conclusion Linezolid combined with conventional chemotherapy has clinical curative effect in treatment of extensively drug-resistant tuberculosis, and can improve clinical symptoms, shorten sputum bacteria negative conversion time, improve quality of life, which has a certain clinical application value. Key words: Protionamide Enteric-coated Tablets; Levoloxacin Hydrochloride Capsules; Ethambutol Hydrochloride Tablets; Pyrazinamide Tablets; Amikacin Sulfate Injection; Linezolid Injection; extensively drug-resistant tuberculosis 文献报道全球范围内每年约有 49 万耐多药肺结核新发病例, 占所有结核病的 5.0% 左右, 其中广泛耐药结核病约占耐多药肺结核的 7% [1] 目前对广泛耐药结核病的治疗尚缺乏特异性药物, 较多临床 [2-3] 研究者表示, 耐多药肺结核治疗难度大, 控制效果差, 且费用昂贵, 安全性欠佳利奈唑胺则为唑烷酮类抗菌药物, 早期多用于治疗耐万古霉素所致感染, 近期有研究发现, 利奈唑胺有其较好的抗结核分枝杆菌功效, 且与其他抗菌药物无交叉耐药性, 对耐药菌株亦有较高的抗菌活性 [4] 为探讨利奈唑胺治疗广泛耐药结核病的临床效果及安全性, 唐山市第四医院对近年来收治的广泛耐药结核病患者 94 例的临床资料展开了回顾性研究 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2010 年 1 月 2014 年 1 月唐山市第四医院收治的广泛耐药结核病患者 94 例作为研究对象其中男 64 例, 女 30 例 ; 年龄 32~80 岁, 平均 (56.7±10.9) 岁 ; 病程 1~10 年, 平均 (5.6± 2.7) 年 ; 病变部位 : 右肺 32 例, 左肺 36 例, 双肺 26 例纳入标准 :(1) 治疗 2 个月内痰培养提示结核分枝杆菌阳性 ;(2) 药敏试验结果符合广泛耐药结核病标准 [5], 至少对一线抗结核药物中利福平异烟肼耐药, 同时对阿米卡星卡那霉素等注射类药物及莫西沙星左氧氟沙星及氧氟沙星类氟喹诺酮类药物耐药 ;(3) 胸片检查证实肺部有结核病灶, 入组 1 周痰涂片阳性 ;(4) 临床资料完整, 且签署知情同意书均完成 16 个月随访调查排除标准 :(1) 合并严重精神病者 ;(2) 合并严重心肝肾及造血系统疾病者 ;(3) 合并恶性肿瘤者 ;(4) 妊娠及哺乳期女性 ;(5) 对利奈唑胺过敏者 ;(6) 依从性差, 不能完成随访者 1.2 药物丙硫异烟胺肠溶片由上海上药信谊药厂有限公司生产, 规格 0.1 g/ 片, 产品批号 ; 盐酸左氧氟沙星胶囊由安徽新世纪药业有限公司生产, 规格 0.1 g/ 片, 产品批号 ; 盐酸乙胺丁醇片由江苏涟水制药有限公司生产, 规格 0.25 g/ 片, 产品批号 T11H523; 吡嗪酰胺片由上海黄河制药有限公司生产, 规格 0.25 g/ 片, 产品批号 ; 硫酸阿米卡星注射液由徐州莱恩药业有限公司生产, 规格 2 ml 0.2 g/ 支, 产品批号 ; 利奈唑胺注射液由费森尤斯卡比公司生产, 规格 300 ml 600 mg, 产品批号 12C19Z13; 利奈唑胺片由美国辉瑞制药有限公司分包装, 规格 600 mg/ 片, 产品批号 C 分组和治疗方法所有患者按治疗方案不同分为对照组 (40 例 ) 和治疗组 (54 例 ) 对照组男 28 例, 女 12 例 ; 年龄 32~79 岁, 平均 (56.5±10.4) 岁 ; 病程 1~9 年, 平均 (5.5±2.3) 年 ; 病变部位 : 右肺 14 例, 左肺 14 例, 双肺 12 例治疗组男 36 例, 女 18 例 ; 年龄 33~80 岁, 平均 (57.1±9.9) 岁 ; 病程 2~10 年, 平均 (5.4±2.8) 年 ; 病变部位 : 右肺 18 例, 左肺 22 例, 双肺 14 例两组性别年龄病程病变部位等资料对比差异无统计学意义, 具有可比性对照组参照耐药结核病规划管理指南 [6] 给予常规化疗治疗 : 口服丙硫异烟胺肠溶片,0.25 g/ 次,2~3 次 /d; 口服盐酸左氧氟沙星胶囊,0.2 g/

3 1654 次,2 次 /d; 口服盐酸乙胺丁醇片,0.75 g/ 次,1 次 /d; 口服吡嗪酰胺片,0.75 g/ 次,2 次 /d; 静脉静滴硫酸阿米卡星注射液,0.2 g/ 次,2 次 /d 治疗组在对照组基础上, 初始静脉滴注利奈唑胺注射液,600 mg/ 次,2 次 /d; 治疗 1~2 个月后 ( 加强期 ), 酌情根据患者耐受度和不良反应情况改为 600 mg/ 次,1 次 /d, 或口服利奈唑胺片,600 mg,1 次 /d 两组患者均治疗 4~10 个月, 平均时间 (8.5±0.6) 个月 [7] 1.4 临床疗效评价标准显效 : 临床症状消失, 影像学检查证实病灶吸收, 空洞愈合, 痰结核菌筛查结果阴性 ; 有效 : 临床症状明显改善, 影像学检查病灶有所吸收, 空洞趋向愈合, 痰培养提示结核菌阴性或结核菌较治疗前减少 ; 无效 : 治疗前后患者临床症状无任何变化, 影像学检查病灶未吸收或有新发病灶总有效率 =( 显效 + 有效 )/ 总例数 1.5 观察指标作肺部 X 线检查, 记录两组空洞缩小 ( 空洞缩小超过原空洞直径的 1/2) 时间空洞闭合 ( 空洞闭合或阻塞完全闭合 ) 时间留取患者痰液标本, 作痰抗酸染色涂片痰结核分枝杆菌培养及痰结核分枝杆菌定量聚合酶链式反应 (PCR) 检测, 提取痰液脱氧核糖核酸 (DNA), 作预处理, 制备标准品, 确立 PCR 实时反应条件, 琼脂糖凝胶电泳, 测序后进行实验, 记录痰涂片转阴时间痰培养转阴时间痰定量 PCR 阴转时间 ( 连续 2 个月痰菌阴性且不复阳视为痰菌阴转 ) 采用健康调查简表 (SF-36 量表 ) [8] 评定患者治疗前及随访个月生活质量改善情况, 包括社会功能心理健康活力情绪角色总体健康等维度, 评分越高, 表示患者生活质量越高 1.6 不良反应每周监测患者肝肾功能血尿常规凝血指标及心电图, 记录治疗不良反应发生率 1.7 随访调查两组均给予为期 18 个月随访调查, 统计治疗转归 (X 线检查提示空洞吸收消散, 病灶缩小或消失, 痰结核菌筛查结果阴性 ) 率及复发 ( 原有咳嗽咳痰低热胸闷胸痛症状加重,X 线胸片发现原有病灶扩大, 痰筛查阳性 ) 率 1.8 统计学分析采用 SPSS 19.0 软件处理研究数据, 计数资料予 χ 2 检验, 计量资料予 t 检验 2 结果 2.1 两组治疗效果对比治疗后, 对照组显效 8 例, 有效 10 例, 总有效率为 45.00%; 治疗组显效 20 例, 有效 26 例, 总有效率为 85.19%, 两组总有效率比较差异有统计学意义 (P<0.05), 见表两组症状改善时间比较治疗后, 治疗组空洞缩小时间空洞闭合时间痰涂片转阴时间痰培养转阴时间和痰定量 PCR 阴转时间均短于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05), 见表两组 SF-36 量表评分比较治疗前, 两组 SF-36 量表评分比较差异无统计学意义随访个月后两组 SF-36 量表评分均上升, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组 SF-36 量表评分的升高程度明显优于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 见表两组不良反应比较对照组胃肠道反应 14 例, 末梢神经炎 2 例, 尿蛋白强阳性 2 例, 血液系统不良反应 6 例, 肝肾功能损害 2 例 ; 治疗组胃肠道反应 12 例, 末梢神经炎 6 例, 尿蛋白强阳性 6 例, 血液系统不良反应 10 例, 两组不良反应比较差异无统计学意义, 见表 4 治疗组胃肠道反应均发生于用药 3 周左右, 利奈唑胺减为 600 mg/d 静滴后症状消失 ; 血液系统不良反应表现为贫血白细胞减少, 停药利奈唑胺, 输血 2 周后恢复正常, 后改为利奈唑胺 600 mg/d 静滴后改善 ; 末梢神经炎患者均给予维生素 B 6 补充后症状改善 ; 尿蛋白强阳性者经对症处理后恢复正常 2.5 两组复发和转归对比对照组复发 14 例, 复发率为 35.00%; 治疗组复发 4 例, 复发率为 7.41%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 对照组转归 12 例, 转归率为 30.00%; 治疗组转归 32 例, 转归率为 59.26%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 5 3 讨论广泛耐药结核病指结核病患者感染结核分枝杆菌且体外试验被证实对利福平异烟肼耐药外, 同时对氟喹诺酮类药物及 3 种二线抗结核注射药物中至少 1 种耐药的结核病类型, 属较严重的耐药结核病类型 [9] 目前尚缺乏有效的治疗药物, 患者病情进展速度快, 临床治疗效果差, 预后多不良近期

4 1655 Table 1 表 1 两组临床疗效比较 Comparison on clinical efficacies between two groups 组别 n/ 例显效 / 例有效 / 例无效 / 例总有效率 /% 对照治疗 * 与对照组比较 : * P<0.05 P < 0.05 vs control group 表 2 两组症状改善时间比较 Table 2 Comparison on symptoms improvement time between two groups 组别 n/ 例空洞缩小时间 /d 空洞闭合时间 / 月痰涂片转阴时间 /d 痰培养转阴时间 /d 痰定量 PCR 阴转时间 /d 对照 ± ± ± ± ±16.63 治疗 ±5.47 * 4.63±1.47 * 74.23±15.26 * 49.97±20.26 * 73.34±14.26 * 与同组治疗前比较 : * P<0.05; 与对照组治疗后比较 : P<0.05 * P < 0.05 vs same group before treatment; P < 0.05 vs control group after treatment 组别 n/ 例表 3 两组 SF-36 量表评分比较 Table 3 Comparison on SF-36 scale scores between two groups SF-36 量表评分 / 分治疗前随访 6 个月随访 12 个月随访 18 个月对照 ± ±3.97 * 56.74±2.47 * 62.22±3.97 * 治疗 ± ±4.88 * 66.23±5.05 * 73.36±4.26 * 与同组治疗前比较 : * P<0.05; 与对照组治疗后比较 : P<0.05 * P < 0.05 vs same group before treatment; P < 0.05 vs control group after treatment 表 4 两组不良反应比较 Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups 组别 n/ 例胃肠道反应 / 例末梢神经炎 / 例尿蛋白强阳性 / 例血液系统不良反应 / 例肝肾功能损害 / 例对照治疗组别 n/ 例表 5 两组复发和转归比较 Table 5 Comparison on recurrence and prognosis between two groups 复发转归例数 / 例复发率 /% 例数 / 例转归率 /% 对照治疗 * * 与对照组比较 : * P<0.05 * P < 0.05 vs control group 有研究表明, 利奈唑胺有较好的抗结核分枝杆菌作用, 同时对耐药菌株有较高的抗菌活性 [10] 利奈唑胺属人工合成唑烷酮类抗生素, 为细菌蛋白质合成抑制剂, 该药药物结构和机制均较为独特, 对革兰阳性菌抗菌活性高, 组织穿透力强, 且不良反应少, 最早用于治疗革兰阳性球菌所引起的感染性疾病, 包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的医院获得性肺炎社区获得性肺炎及皮肤软组织感染等 [11] 与其他抗菌药物不同, 利奈唑胺对肽基转移酶活性基本无影响, 可抑制核糖体 50s 亚基的 mrna 基因核苷酸与核糖体结合, 阻止细菌 70s 核糖体复合物形成, 抑制细菌蛋白质合成, 发挥抗

5 1656 [12] 菌作用范齐文等开展体外抗菌试验发现, 利奈唑胺对 84 种结核菌株均有强大的抗菌活性, 其最低抑菌浓度高达 0.13~0.50 μg/ml,mpc 50 为 0.6 mg/l, 证实利奈唑胺对耐药菌株与敏感菌株有其同 [13] 等的抗菌作用, 同时耐药几率小且梁建琴等对痰培养阳性且经治的广泛耐药结核病患者均采用利奈唑胺治疗, 治疗 5 个月后发现约有 80% 的患者痰培养出现阴转, 证实利奈唑胺对耐药结核病有其较好的临床效果利奈唑胺可通过静脉及口服给药药动学研究证实, 口服利奈唑胺吸收速度快, 且安全, 生物利用度高达 100%, 与血浆蛋白结合率为 30% 左右, 有较高的穿透力, 药物的 30% 以原药形式经人体肾脏清除, 非肾脏清除率在 65% 左右, 对肾功能不全患者其药代动力学无明显变化, 因此对合并轻中度肾功能不全患者均可应用 [14] 且目前尚未见对利奈唑胺耐药性的报道, 均认为其耐药性并不广泛本研究中, 对照组采用广泛耐药结核病常规化疗方案, 治疗组则应用利奈唑胺个体化化疗方案, 结果发现治疗组总有效率明显高于对照组 (P<0.05); 同时治疗组各临床症状及影像学病灶吸收及好转时间明显短于对照组, 且痰培养阴转时间短, 表明利奈唑胺可有效改善患者症状, 促进肺部空洞闭合病灶吸收, 加快痰菌阴转但对利奈唑胺长期应用治疗广 [15] 泛耐药结核病的安全性尚存在争议劳穗华等对难治性耐多药肺结核患者采用利奈唑胺治疗, 持续治疗 3~6 个月后发现患者出现外周神经炎也有研究发现, 耐多药肺结核患者利奈唑胺治疗后, 骨髓抑制发生率较高 [16] 本研究中, 治疗组与对照组治疗不良反应发生情况对比差异无统计学意义, 与上述结论有差异, 且在给予对症干预或停药后患者症状均改善, 不良反应以胃肠道反应多见, 可能与强化期使用大剂量利奈唑胺有关此外, 本研究还发现, 治疗组治疗个月生活质量评分改善情况均优于对照组, 表示在广泛耐药结核病患者中, 采用利奈唑胺个体化化疗方案对患者中短期生活质量有明显改善综上所述, 利奈唑胺联合常规化疗治疗广泛耐药结核病具有较好的临床疗效, 可改善临床症状, 缩短痰菌阴转时间, 改善生活质量, 具有一定的临床推广应用价值参考文献 [1] Conradie F, Mabiletsa T, Sefoka M, et al. Prevalence and incidence of symmetrical symptomatic peripheral neuropathy in patients with multidrug-resistant TB [J]. S Afr Med J, 2013, 104(1): [2] 孔华丽, 于莹莹, 冯端浩. 耐多药肺结核的临床治疗现状与发展 [J]. 中国医药, 2013, 8(1): [3] 朱珠. 中药联合抗结核药治疗难治性肺结核 30 例临床观察 [J]. 河北中医, 2015, 37(3): , 428. [4] 顾芬, 范黎萍, 黄亚菊, 等. 利奈唑胺治疗广泛耐药肺结核病的效果观察及不良反应的处置 [J]. 中国防痨杂志, 2011, 33(10): [5] 中华医学会. 临床诊疗指南 : 结核病分册 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2005: [6] 聂理会, 初乃惠. 耐药结核病规划管理指南 2011 年更新版解读 [J]. 中国临床医生, 2013, 41(3): 6-8. [7] 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2001, 24(2): [8] 张磊, 徐德忠, 黄久仪, 等. SF-36 量表中文版的应用及分级截断点选择的研究 [J]. 中华流行病学杂志, 2004, 25(1): [9] 梁冰, 魏运金, 伍红, 等. 复治涂阳肺结核患者耐药特点及相关因素分析 [J]. 广东医学, 2013, 34(2): [10] 盖晓燕, 贺蓓. 利奈唑胺可有效治疗慢性广泛耐药结核病 [J]. 中华医学杂志, 2012, 92(48): [11] 谢靖, 丁守华, 刘林飞, 等. 抗结核板式药物治疗肺结核不良反应对照研究 [J]. 实用预防医学, 2013, 20(11): [12] 范齐文, 郭建, 张慧涨, 等. M/XDR-TB 的快速分子检测和耐药特征分析 [J]. 中华微生物学和免疫学杂志, 2011, 31(12): [13] 梁建琴, 王金河, 武丽红, 等. 利奈唑胺治疗耐多药肺结核的临床观察 [J]. 中国临床医生, 2014, 42(10): [14] 龙波, 于荣国, 王凌, 等. 利奈唑胺在大鼠血脑组织和脑脊液中的药代动力学研究 [J]. 中华临床医师杂志 : 电子版, 2013, 7(1): [15] 劳穗华, 俞朝贤, 陈华, 等. 采用利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎的临床疗效及安全性 [J]. 中国防痨杂志, 2013, 35(8): [16] 赵文艳, 张健. 利奈唑胺的血液系统毒性反应及其防治 [J]. 药物不良反应杂志, 2012, 14(5):

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 599 喘可治注射液联合细辛脑注射液治疗小儿毛细支气管炎的临床研究唐辉英, 佘定平, 马颐娇深圳市儿童医院呼吸科, 广东深圳 518026 摘要 : 目的探讨喘可治注射液联合