中国感染控制杂志年月第卷第期 1/#'' 个国家和地区的获得性耐药率 0 平均获得性耐多药率为 0 个国家和地区的获得性耐多药率 0 年根据个国家耐药检测和个国家预测资料 )+ 新病例已达万例据 -" 估计亿感染者中约有万人感染耐药菌株其中的结核患者有发生 )+ 的危

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匏向
7 years ago
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1 耐多药结核的诊疗与预防专家论坛!" 罗百灵! 何白梅 " # 中南大学湘雅医院湖南长沙 $!"%&'#''#%'!% 关键词结核肺结核耐多药结核诊断治疗预防抗药性微生物中图分类号文献标识码文章编号耐多药结核 '(!#%%'''#%% )*+ 是指结核分枝杆菌对至少种一线抗结核药物耐药其中至少包括同时对异烟肼和利福平耐药 )*+ 具有治疗费用高治愈率低死亡率高的特点其发生率的增高以及广泛传播对结核病治疗及控制带来严峻挑战和威胁令结核重新成为顽症耐多药肺结核 )*,+ 是 )*+ 的主要组成部分 # 耐药结核的分类临床和细菌学分类自然耐药野生菌株自然基因突变是自然存在的而非抗结核药物所致的耐药菌初始耐药患者菌株的耐药性监测提示耐药但缺乏确切以往抗结核化疗史的耐药原发耐药指从未接受过抗结核治疗或接受抗结核治疗周的结核患者分离株对种或种以上抗结核药物耐药继发获得性耐药指接受抗结核治疗周的结核患者分离株对种或种以上抗结核药耐药是由于治疗不正规或不合理的因素导致原本敏感的结核分枝杆菌产生耐药世界卫生组织 -" 分类单一耐药结核分枝杆菌仅对种一线抗结核药物耐药多耐药结核分枝杆菌对至少种一线抗结核药物耐药但不包括同时对异烟肼和利福平耐药 )*+ 结核分枝杆菌对至少种一线抗结核药物耐药其中至少包括同时对异烟肼和利福平耐药广泛耐药结核 #.'#%#(!#%%''$* + 又称超级多耐药结核结核分枝杆菌除耐异烟肼和利福平外还耐二线抗结核药物年月日美国疾病预防控制中心 * 提出了泛耐药结核病的概念即为对种主要的二线抗结核药物氨基糖苷类多肽类氟喹诺酮类硫胺类环丝氨酸对氨基水杨酸中的至少种耐药的 )*+ 患者 $%&' 的流行概况 )*+ 是全球性的一个日益严峻的难题年 -" 及国际防痨和肺部疾病联合会 /+* 第次在个国家与地区进行结核病耐药监测结果显示初始耐药率为 00 0 获得性耐药率为 000 耐多药率为 000 年公布第次包括个国家和地区的耐药性资料调查报告结果显示新病例中至少耐种药的平均耐药率为 0 00 新病例的平均耐多药率为 0 00 年发布全球耐药结核病监测第次报告包括年个国家和地区的耐药性资料结果显示个国家和地区的新病例平均单耐药率为 000 新病例的平均耐多药率为 000 其中收稿日期作者简介罗百灵女汉族湖南省湘潭市人主任医师教授博士研究生导师主要从事肺部疾病特别是肺部感染慢性阻塞性肺部疾病支气管哮喘发病机制及诊疗研究现任中华医学会结核病分会常务委员湖南省医学会结核病分会主任委员湖南省医学会内科分会委员省防痨协会理事先后承担和参与国家自然科研基金省科委及省卫生厅科研课题余项参编专著本发表统计源期刊论文篇通讯作者罗百灵

2 中国感染控制杂志年月第卷第期 1/#'' 个国家和地区的获得性耐药率 0 平均获得性耐多药率为 0 个国家和地区的获得性耐多药率 0 年根据个国家耐药检测和个国家预测资料 )*+ 新病例已达万例据 -" 估计亿感染者中约有万人感染耐药菌株其中的结核患者有发生 )*+ 的危险近年来据 -" 估算 )* + 患者全球总数已达万每年还在以万万的速度递增 $*+ 疫情 -"/ +* 第次耐药监测项目报道复治结核患者中 0 为单耐药 0 为 $*+ 耐多药许多 )*+ 可能就是 $*+ 因为我们检测的 )*+ 皆包括 $*+ 目前 $*+ 的治疗基本上已是无高效药物可选我国结核病疫情和耐药趋势更是不容乐观为耐多药结核病高发国家之一年我国省市耐药检测新发病例中 )*+ 占 00 复治患者中 )*+ 率竟高达 00 年全国流行病抽样调查我国结核分枝杆菌初始耐药率为 0 获得性耐药率为 0 初始耐多药率为 0 获得性耐多药率为 0 总耐药率为 0 按现有万结核杆菌阳性肺结核病例估算我国目前有耐药肺结核患者万 )*+ 约万 %&' 原因及发病机制免疫力低下行绵羊红细胞玫瑰花结试验发现 )*+ 患者 + 细胞免疫抑制较非耐药患者更为明显可推测细胞免疫能力低下是患者发生 )*+ 的重要原因基因突变基因突变分子技术研究提示了 )*+ 的基因突变基础发现耐利福平, 是由基因突变引起耐链霉素 ) 是由或基因突变所致耐异烟肼 /" 与基因突变有关耐氟喹诺酮类药则与基因突变有关未发现耐药结核分枝杆菌存在质粒介导的耐药机制人为因素 )*+ 菌株的自然发生频率很低且多为耐单药株同时对 /" 和, 耐药的野生突变株出现概率为即株细菌中只有株发生突变因此病灶内出现同时耐种或以上特别是耐 /" 和, 药物的野生突变株几乎不可能而且各个耐药基因位点不相连不会因某位点突变而同时对种以上药物耐药因此 )*+ 的出现主要由人为因素引起若抗结核治疗只选用单药甲当敏感株被杀灭后耐甲突变株便可存活并繁殖形成耐甲药菌群此时若单用乙药当敏感株再被杀灭后又会发生耐乙药的突变株存活繁殖从而形成既耐甲药又耐乙药的 )*+ 菌群显然即使再使用甲乙药联合治疗也不能杀灭菌株此为假联合因此而发生的结核病便为继发性 )*+ 感染同时抗结核方案不合理用药不规范疗程不够药源不足药品质量差人免疫缺陷病毒 "/ 感染患者吸收障碍及对治疗依从性差等因素均可造成 )*+ 发生率持续上升其中以不合理化疗危害最大 %&' 的诊断 )*+ 的诊断应综合分析判定主要靠病史患者对药物的反应情况药敏结果及耐药基因检测进行分析判定 )*+ 可疑者按要求完成个月抗结核复治化疗方案后仍排菌的结核病患者按要求接受了至少个疗程的抗结核药物化疗后仍排菌的结核病患者接受不规则抗结核治疗仍排菌年的结核病患者具有以上项中任何一项者可定为 )*+ 可疑者 )*+ 确诊在综合医院诊断为 )*+ 可疑者一定要转结核专科医院或 * 就诊经菌型鉴定和药敏试验证实患者所感染病原菌为 )* + 即可确诊 )*+ 的诊断要极其慎重因为治疗 )*+ 的第二三线化疗方案药物的毒副反应更明显药物价格较贵给患者带来的损害也就更大当因某种原因或无条件进行细菌学鉴定结果仅根据其他临床资料作出临床诊断时则更要慎重需对患者的病史用药史影像学临床表现等一一加以仔细评估分子技术可采用限制性片段长度多态性方法 #%''!#'#!' & &%, 测定 * 插入片段 // 是结核分枝杆菌特异的核酸插入片段用此方法在药物敏感株中不能检出 / 而耐药株在感染早期或克隆阶段就可测出分子技术较之传统方法更快捷更敏感但在推广应用上存在许多困难 %&' 的治疗

3 直接督导短程化疗 (#'%##('#& %'%#*+ 是预防 )*+ 菌产生最有效的途径 -" 全球结核病防治计划预言 *+ 可使下个年的结核病年发病率下降一半对于治疗依从性较低的患者如无家可归者吸毒者及各种原因不能完成疗程的患者更加推荐采用 *+ 卫生行政机关医务工作者都应充分认识到 *+ 所带来的巨大效益 )*+ 治疗原则贯彻 *+ 治疗策略遵循这一原则是治疗成功的关键其具体内容有大要素持续不变的政府承诺合理发现患者策略即通过质量保证的培养和药敏试验 *+ 诊断 )*+ 二线抗结核药物使用的合理治疗策略即在正确管理下利用二线抗结核药物制定最佳的 )*+ 化疗方案直接面视督导下服药以及对于药物不良反应的监测和管理确保有高质量保证的抗结核药物的不间断供应二线抗结核药物的管理非常复杂尤其是使用个体化治疗方案制定适合 *+ 规划的标准登记报告系统耐药结核病控制规划的登记报告系统包括登记患者的不同分类培养和药敏试验结果治疗可及性和个月治疗反应的监测 )*+ 的治疗强调个体化所谓个体化治疗就是选择治疗用药和制定治疗方案都必须依照患者以往用药情况和药敏试验结果 )*+ 的药物治疗选药原则必须以药敏试验结果为指导选择种敏感药物未获药敏结果前或无药敏条件者应根据以往用药和本地区耐药情况选择可能敏感的药物应以药物杀菌活性大小为标准以杀菌水平高低和灭菌活性大小选择药物方案至少由种药物组成其中要含种杀菌药必须注意药物之间的交叉耐药性避免将交叉耐药的药物误为敏感药物列入方案中要结合患者的经济状况耐受性药物潜在的不良反应等情况选择药物化疗药物当前将抗结核药物分为主要抗结核药和次要抗结核药一线药二线药治疗 )*+ 的药物选择包括基本药物链霉素 ) 吡嗪酰胺, 乙胺丁醇 ) 二线药包括氨基糖苷类卡那霉素 2) 阿米卡星 )2 卷曲霉素,) 硫氨类乙硫异烟胺 + 和丙硫异烟胺 + 氟喹诺酮类氧氟沙星 $ 左氧氟沙星 $ 环丙沙星,$ 特立齐酮 '#3(#+ 对氨基水杨酸,, 利福霉素类利福喷丁 + 利福布丁 + 氯苯吩嗦奥格门汀等选择时需注意药物之间的交叉耐药性氟喹诺酮类药物的抗结核疗效已获得普遍肯定特别是 $ 相对其他二线抗结核药来说其毒性小疗效高此类药不仅用于初发复发治疗还可用于预防有预测氟喹诺酮类将成为治疗结核的一线药物 + 的开发应用已获初步成功!( 可获较好疗效且副作用小 + 可作为治疗失败后新方案的主要用药尤其适用于获得性免疫缺陷综合征 /* 患者的分枝杆菌感染化疗方案 -" 推荐耐 /", 同时耐或不耐 ) 者可予以 +2)2,) + 起始的数字为强化治疗月数后数字为巩固治疗月数括号内为替代药物即个月硫氨类氧氟沙星乙胺丁醇吡嗪酰胺卡那霉素阿米卡星卷曲霉素个月硫氨类氧氟沙星乙胺丁醇耐 " 同时耐或不耐 ) 者可选用 +,2))2,)+, 即个月硫氨类氧氟沙星乙胺丁醇链霉素对氨基水杨酸吡嗪酰胺卡那霉素阿米卡星卷曲霉素个月硫氨类氧氟沙星乙胺丁醇链霉素对氨基水杨酸无药敏试验结果前予以 +2))2,)+ 即个月硫氨类卡那霉素阿米卡星卷曲霉素乙胺丁醇氧氟沙星个月硫氨类氧氟沙星治疗国内专家根据耐多药结核的发展趋势和文献报道提出以氟喹诺酮药物 +)2 为核心方案辅以其他的二线药物如耐, 者可以 + 或 + 替代国际上联用 + 治疗 )*+ 痰菌阴转率为 00 如耐 /" 可用力排肺疾 *&% *,/", 替代耐 /" 菌株中 0 对 *, 敏感氨基糖苷类药物以单向耐药的顺序 )2))2,) 依次选入为主无论制定何种化疗方案务必坚持个体化以含有新药敏感药多种药物种甚至达种联合长疗程方案为原则治疗患者必须坚持每日用药强化期达个月或直至菌转阴全程个月并实施 *+)*+ 治疗在个月和个月获痰培养转阴预示患者 0 可治愈个月和个月痰培养仍阳性预示分别有 0 和 0 的失败直到个月后痰培养仍阳性预示治疗失败两者均可达到 0 因此治疗时应严格监测痰菌起初个月每月至少强制检查痰菌次有助于预见治疗效果以后每个月查次直到治疗结束

4 中国感染控制杂志年月第卷第期 1/#'' 其他疗法介入治疗在最低抑菌浓度 )/ 基础上敏感菌不生长继续加大抗结核药物至一定浓度耐药菌也不能生长此即抗结核药物防突变浓度 ),)/ 和 ), 之间即是突变选择窗 )- 在 )- 之上没有耐药突变细菌生长该理论为病灶局部大剂量用药提供了理论基础在纤维支气管镜引导下直接注药病灶局部药物浓度高于其他部位倍个别药物在肺泡巨噬细胞内浓度几乎高于抗分枝杆菌活性浓度的倍含药载体的应用大大延长了药物的滞留时间药物又很少吸收入血大大降低了对组织器官的毒性治疗效果明显目前国内已有不少单位开展了此项新技术目前介入治疗发展趋势有正在研制不同性状的含药载体以适应不同组织病灶治疗的需要介入方式增多如经支气管向肺经皮向肺外病灶内注药及血管介入治疗介入适应证放宽介入药物由一种到多种从敏感药到低浓度耐药药物的联合应用从常规剂量到高浓度大剂量过渡在介入新技术治疗干预下 )*+ 治疗痰菌阴转率可以达到 0 以上手术疗法在药物治疗为主的基础上根据患者的具体情况采用手术疗法目前认为如果符合 )*,+ 诊断标准个月痰菌不能转阴对种抗结核药物较敏感病灶局限周围灶较稳定肺功能尚可均可手术治疗手术治疗 )*,+ 绝对指征是长期的空洞排菌毁损肺及肺结核相关的并发症如咯血脓胸支气管瘘等手术切除肺部结核病灶尤其对结核菌具防御功能的多发结核空洞是提高 )*,+ 痰菌转阴率及减轻临床症状的一个重要手段术前应抗结核治疗个月左右使痰菌量负荷降低术后继续化疗个月免疫治疗患者机体细胞免疫功能下降清除结核菌的能力降低耐药菌更容易在巨噬细胞内滞留免疫治疗是非常理想的方法较肯定的免疫制剂有母牛分枝杆菌菌苗干扰素 / 卡介苗多糖核酸和胸腺肽近年新开发的结核杆菌疫苗主要有 * 疫苗滤液蛋白疫苗新的重组 4 疫苗营养缺陷的分枝杆菌疫苗无毒力的分枝杆菌疫苗用于 )*+ 的无毒力疫苗株 +/ 特别引人注意与现代短程化疗方案结合将大大降低治疗失败率及治疗期间的病死率更适于合并 "/ 感染的患者及原发耐药患者在综合治疗下 )*,+ 患者痰菌转阴率由原先的 00 提高到 00 其作用机制尚不十分清楚可能与通过肾上腺的激素而影响免疫系统有关预防措施 )*+ 治疗困难与敏感菌相比失败率要高倍且有成为不治之症的危险必须采取积极有效的措施彻底消除引发结核菌耐药的诸多因素做好社区人群传播医院内传播 "/ 相关的结核病个重点人群的防范预防并控制耐多药结核病的出现 *+ 是预防 )*+ 最有效途径具体对结核患者应该做到对复治结核病患者在治疗前一定要询问以往的药物治疗史以便合理制定化疗方案对新近诊断的结核病患者要坚持早期联合适量规律全程的化疗原则给予正确的抗结核治疗通过联合用药大大降低耐药菌株的产生对于新发现的痰菌阳性患者在强化期至少用种药物且在直接面视下服药并无间断地完成整个疗程根据药敏试验结果选用敏感的抗结核药物组成有效的化疗方案彻底治疗减少耐药结核病传染源严格监测药物的不良反应尽早采取对应措施以保证治疗全程进行对于 "/ 阳性的结核病患者应积极采取强有力的抗结核治疗措施以免发展成为 )*+ 对于糖尿病矽肺免疫抑制剂使用者并发结核病和老年结核病患者应给予免疫调节剂监测耐药情况鉴于全球结核病耐药率升高有权威人士推荐对所有活动性结核病患者的菌株均应做药物敏感试验耐药结核病一旦确诊最好在强化期治疗阶段住院治疗以减少传播的危险性与耐多药结核病患者密切接触的人员应注意防护及时检查早发现早治疗对于疗效差的患者应及时做药敏试验和血药浓度监测以便及时调整治疗做好患者痰液和其他排泄物的消毒工作杜绝传染的发生对与耐多药结核病患者密切接触者可根据具体情况适当给予预防化疗选用 $ 和, 联合或 $, 和 ) 联合疗程个月隔离治疗患者总之 )*+ 目前是结核病控制的难点和重点预防为主是减少 )*+ 的关键和主线结核病患者在治疗上的个体化和综合治疗模式将是今后主要的治疗方式随着耐药监测的加强 *+ 的全面实施介入治疗外科手术中西医结合治疗和免疫治疗的发展以及新的有效的抗结核药物的开发和应用 )*+ 疗效及控制将会明显改善

5 参考文献 -"/+*''#%%(!#%%'#'# %%(!#%%'#%##4##-" -"/+*''#%%(!#%%'#'# %%(!#%%'#%%###&'4## -" -"/+*''#%%(!#%%'#'# %%(!#%%'#%%###&'4## -" 5# )+)(#!'###!##'# ' 3#%'#%%('#&'(%(! #%%'#1'#)#(# 中华人民共和国卫生部年全国结核病流行病学抽样调查资料汇编 4 北京人民卫生出版社 7/23+#'%''%& '#%%&'#'%#.#'!(!#%%'')'# '#%%1,+#7 7#-%*%#2*!",%&#'# #''#''#'#8#%(!%! %'%%% '(!#%%'''#%% 1),,1,7'% 2&!"!('#%''# %&#(#5 97''(!#%%'# )'# '#%%#11) %'/#(#%+#'#'(&##'' (!#%%'''#%%1*!% # )'(!#%%'#'#-(+#&#% #'%''1#'#&&& 朱莉贞耐药耐多药肺结核的治疗及药物选择 4 中华医学会结核病学会学术会议论文汇编张郭熔耐药结核病的治疗 1 中国防痨杂志增刊 9#5 - -7"!"'#%&'#'% 5''(!#%%''&'#%%'#'#(5'.#.'!#!#%1#%' " 流感防治快讯学术动态肖志苗译黄勋审校福建省立医院福建福州中南大学湘雅医院湖南长沙年月日 * 网站公布了对疑诊为 " 流行性感冒流感病例早期经验性抗病毒治疗指南该指南是在月日指南基础上进行的更新指南明确了 " 流感高危人群包括年龄岁的儿童岁的老年人孕妇和分娩或流产周以内的女性此外还包括有免疫受损疾病呼吸功能障碍慢性阻塞性肺部疾病包括哮喘心血管疾病高血压除外及肾脏肝脏血液系统包括镰状细胞病或代谢性疾病包括糖尿病的患者同时指出抗病毒药物可减轻流感的严重程度缩短病程也可降低发生严重疾病其他并发症死亡率的风险指南还增加了岁儿童服用奥司他韦的剂量使用说明奥司他韦 %#' 扎那米韦使用有关的不良事件与禁忌证说明对于大多数健康无并发症的流感患者或恢复期者没有必要进行抗病毒药物预防或治疗而对于症状严重者包括有下呼吸道感染迹象或临床恶化迹象者不管处于哪个年龄段或既往健康与否一旦疑似流感都需要及时使用抗病毒治疗因为在发病最初天内接受治疗能产生最佳疗效对处于高并发症危险的疑似或确诊患者应尽早以奥司他韦和扎那米韦抗病毒治疗部分针对季节性流感和年 " 流感患者研究表明出现症状后开始抗病毒治疗也是有积极疗效的与较大的儿童和成人相比岁儿童可能更需要住院或者进行甲型流感紧急的医疗鉴定但和不足岁的儿童相比这种风险会降低许多对于只有轻微症状且无高危险风险的岁儿童并不一定需要抗病毒治疗由于流感的快速检测不能完全排除流感的可能所以不能等待检验证实而致治疗延误 " 病毒的检测结果显示快速测试的准确度为 00 实时逆转录聚合酶链反应实验应优先用于疑似患者和已经确诊并且需要住院治疗的流感患者在考虑到 " 流感时不能忽略季节性流感病毒的存在并且季节性流感发生时间和强度可能无法提前准确预测 " 病毒可以使用奥司他韦和扎那米韦治疗但对金刚烷胺和金刚乙胺却有抗药性年月日世界卫生组织 -" 的新版 " 流感治疗指南主张医生尽快对流感症状高危人群肺炎患者以及那些无并发症的类流感患者或过去症状无改善者进行抗病毒药物治疗其理由是轻微的 " 流感有可能会在内变成致命的肺炎 -" 指出治疗 " 病毒的第一线抗病毒药物为奥司他韦如果无法获取奥司他韦无法给予特定患者或病毒对奥司他韦有抗药性者建议使用吸入型的扎那米韦 '&555#(%&##5'#'&555#(%&##5'#

标题

2019,35 (2) 中国人兽共患病学报 ChineseJournalofZoonoses 173 DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2018.00.229 疾病防治重庆市肺结核患者异烟肼与丙硫异烟胺耐药状况分析王晓英, 刘洁, 沈静, 朱大冕摘要 : 目的了解重庆市结核分枝杆菌异烟肼 (INH) 丙硫异烟胺 (Pto) 及其交叉耐药情况, 为重庆市耐药结核病的防控提供参考.