导支气管哮喘的诊疗 [2-3] 本文就 FeNO 与儿童支气管哮喘关系的研究进展进行阐述 1 FeNO 的来源及生理作用可测定到的 FeNO 主要来源于下呼吸道的气道上皮细胞 [4] 正常情况下 L- 精氨酸 O 2 在一氧化氮合酶及辅助因子的共同作用下生成一氧化氮 (nitric oxide, N

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豚冀松
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1 doi: /j.issn 综述 FeNO 与儿童哮喘关系的研究进展曾靖综述廖伟审校 ( 第三军医大学西南医院儿科, 重庆 ) [ 摘要 ] 支气管哮喘是一种异质性疾病, 以气道高反应性气道慢性炎症为特征, 常伴有可逆性气流受限目前儿童哮喘诊断的实验室检测方法主要以肺通气功能检测为主, 由于儿童的不配合性, 学龄前儿童肺通气功能检测具有挑战性肺功能检测是瞬时指标, 受患儿理解能力精神因素等影响肺功能检测不能评估气道炎症的严重程度近年来一种无创简单客观评价气道炎症指标呼出气一氧化氮 (FeNO) 逐渐在儿童中应用增多该综述就 FeNO 的产生实验参考值界定及其在不同年龄哮喘儿童的诊断治疗预测评估中的作用研究进展进行阐述 [,2016,18(9): ] [ 关键词 ] 哮喘 ; 肺功能 ; 呼出气一氧化氮 ; 儿童 Research progress in relationship between fractional exhaled nitric oxide and asthma in children ZENG Jing, LIAO Wei. Department of Pediatrics, Southwest Hospital of The Third Military Medical University, Chongqing , China ( liaowei01@163.com) Abstract: Bronchial asthma is a heterogeneous disease that is characterized by airway hyperresponsiveness and chronic inflammation. It is often accompanied by reversible airflow obstruction. Current laboratory testing methods for the diagnosis of asthma in children mainly include lung ventilation function test. Due to the non-cooperation of children, it is very challenging to conduct lung ventilation function test for preschoolers. Lung function testing is an instantaneous indicator, which is influenced by the children s understanding ability and mental factors. In addition, it could not assess the severity of airway inflammation. Fractional exhaled nitric oxide (FeNO) is a noninvasive, simple, and objective indicator of airway inflammation and has gradually gained increased use in children in recent years. This review article introduces the source of FeNO, the reference value of FeNO in laboratory testing, and the progress in the application of FeNO in the diagnosis, prediction, and treatment of asthma in children of various ages. [, 2016, 18(9): ] Key words: Asthma; Lung function; Fractional exhaled nitric oxide; Child 目前儿童支气管哮喘的诊断除了临床症状体征, 实验室主要依靠肺通气功能检测支气管舒张试验及支气管激发试验由于学龄前儿童婴幼儿不能很好的配合肺通气功能检测, 目前实验室没有特异性检测方法, 给临床诊断带来一定挑战同时用力肺通气功能检测评估哮喘临床疗效的哮喘控制测试评分均不能有效的评估气道炎症鉴于支气管哮喘是一种慢性气道炎症, 经过多年的探索, 已经寻找到多种评估气道炎症的方法, 如 : 支气管肺泡灌洗术支气管镜下行支气管内膜活检诱导痰液分析等, 但这些检测方案操作相对复杂, 在哮喘的诊治过程中不易推广 2011 年国际首个呼出气一氧化氮临床应用指南, 肯定了呼出气一氧化氮 (Fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 作为气道炎症生物指标的临床应用价值 [1] FeNO 检测在学龄前期儿童中容易完成, 有便携式设备可以用于该项检测, 方便临床医生采取客观数据, 协助哮喘患儿气道炎症的评估, 指 [ 收稿日期 ] ;[ 接受日期 ] [ 基金项目 ] 国家自然科学基金 ( ) [ 作者简介 ] 曾靖, 女, 硕士研究生, 住院医师 903

2 导支气管哮喘的诊疗 [2-3] 本文就 FeNO 与儿童支气管哮喘关系的研究进展进行阐述 1 FeNO 的来源及生理作用可测定到的 FeNO 主要来源于下呼吸道的气道上皮细胞 [4] 正常情况下 L- 精氨酸 O 2 在一氧化氮合酶及辅助因子的共同作用下生成一氧化氮 (nitric oxide, NO), 少量的 NO 可以舒张血管平滑肌气道 ; 若气道产生大量 NO, 可使气道粘膜出现充血水肿, 诱发气道出现高反应性, 使气道痉挛加重 [5] 当气道发生炎症时, 细胞因子 IL-13 IL-4 可使气道上皮细胞中 NO 合成酶表达增多, 从而使气道 FeNO 增多研究证实, 哮喘患儿 FeNO 可直接反映 Th2 细胞介导的嗜酸性粒细胞炎症强弱 [6-8] 因此, 动态监测 FeNO 有助于监测哮喘患儿嗜酸性粒细胞炎症水平, 有助于评估儿童哮喘的控制水平最佳界值为 33 ppb, 敏感度为 82.5%, 特异度为 72.8% 由此可见,FeNO 可用于儿童支气管哮喘和 CVA 的鉴别, 但该结论仍需大样本研究进一步验证另外, 国外学者 Cordeiro 等 [14] 在对荷兰过敏体质儿童的研究中发现,FeNO 达到 27 ppb, 对诊断哮喘的敏感性和特异性阳性预测值分别为 78%,92% 和 86% Kotaniemi-Syrjänen 等 [15] 对部分芬兰的婴儿进行队列研究发现, 婴儿患有慢性气道炎症时,FeNO 的界值为 27 ppb 因此, 不同地区不同人群其 FeNO 值不同目前我国大多数医疗机构均采用美国胸科学会 / 欧洲呼吸学会推荐的 FeNO 指标,FeNO 小于 20 ppb 时, 提示哮喘患儿为非嗜酸性粒细胞炎症, 对激素治疗无效 ; FeNO 大于 35 ppb 时, 提示哮喘患儿可能存在嗜酸性粒细胞炎症, 对激素治疗有效 ;FeNO 测定值为 20 ppb~35 ppb 时, 需动态监测, 指导个体化治疗 [16] 3 FeNO 的影响因素 2 FeNO 在儿童中的参考值界定目前, 不同种族人群不同性别不同年龄的儿童 FeNO 正常参考值诊断哮喘的临界值尚无 [9] 统一定论安淑华等对河北省哮喘患儿研究发现, FeNO 诊断幼儿支气管哮喘的界值为 ppb, 当以 ppb 为界值时, 其敏感度为 93.3%, 但特异度仅为 38.8% 曹兴丽等 [10] 在徐州地区哮喘儿童中研究发现,FeNO 用来诊断儿童咳嗽变异性哮喘 (cough variant asthma, CVA), 当以 22 ppb 为界限, 其敏感度为 95.06%, 特异度为 66.96% 以 36 ppb 为界值时, 诊断 CVA 的敏感度为 83.95%, 特异度为 97.14% 有学者对苏州 CVA 患儿的研究发现, 以 25.5 ppb 为界值, 诊断 CVA 的敏感度为 84.0%, 特异度为 94.3% [11] 王天玥等 [12] 对沈阳哮喘儿童的研究显示,FeNO 诊断支气管哮喘的界值为 19.5 ppb, 其敏感度为 83.3%, 特异度为 86.7%; 而诊断 CVA 的最佳阈值为 15.5 ppb, 其敏感度为 67.5%, 特异度为 78.0% 该研究认为,FeNO 可作为哮喘和 CVA 的鉴别诊断工具陈澄等 [13] 研究后发现 FeNO 可用于鉴别典型哮喘和 CVA; 诊断典型的哮喘, 最佳界值为 40 ppb, 敏感度为 78.5%, 特异度为 92.4%; 诊断 CVA 的刘媛媛等 [17] 研究发现苏州地区 6~14 岁儿童 FeNO 正常参考值为 5 ppb~28 ppb,feno 与性别体重身体质量指数 (Body Mass Index, BMI) 第 1 秒用力呼气容积 / 用力肺活量 (Forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/ FVC) 无显著相关性,FeNO 与身高呈正相关国外有研究发现, 身高年龄性别特异反应性鼻腔炎症呼吸道感染咖啡因或酒精口服糖皮质激素, 包括被动吸烟体育锻炼等均可能影响 FeNO [18-19] Cibella 等 [20] 研究表明, 肥胖和 FeNO 水平的升高没有相关性另有国外学者对 1~5 岁儿童的研究认为,FeNO 不受性别年龄身高体重影响 [21] 一项对 4~26 个月婴幼儿的研究发现, 如果母亲有哮喘病史, 婴幼儿的 FeNO 检测值水平较高 [15] 因此目前对于 FeNO 的影响因素尚无统一定论, 需要进一步研究 4 FeNO 在儿童支气管哮喘诊断中的价值 4.1 FeNO 与哮喘炎症分型的关系哮喘防治指南 (GINA) 提出表型的概念, 而不同的表型分类有助于哮喘的治疗及哮喘预后的判断 [22] 国外学者 Wenzel [23] 按气道炎症类型把 904

3 支气管哮喘表型分为三种 :1 嗜酸性粒细胞型 2 中性粒细胞型 3 寡细胞型 Simpson 等 [24] 将哮喘按炎症表型分成 4 型 : 嗜酸粒细胞性哮喘中性粒细胞性哮喘少粒细胞性哮喘以及混合粒细胞性哮喘儿童支气管哮喘多以嗜酸性粒细胞增高为主研究证明,FeNO 与嗜酸性粒细胞介导的炎症相关 [16] [25] 刘娜等研究发现外周血中嗜酸性粒细胞与 FeNO 呈正相关, 说明 FeNO 与嗜酸性粒细胞介导的炎症相关同时, 最新版 (2016 版 ) GINA 指出 FeNO 水平与儿童过敏状态关系密切 ; FeNO 是诊断儿童哮喘的非特异性指标 [26] 4.2 FeNO 在学龄期儿童支气管哮喘诊断中的价值对于学龄期儿童哮喘的诊断, 肺通气功能检测是主要的实验方法, 其中 1 秒钟用力呼气容积占预计值百分比 (The percentages of the expected value of forced expiratory volume in one second, FEV1%) 是反映大气道阻塞的主要指标, 临床上常以 FEV1% 来反映哮喘发作的严重程度, 但肺通 [27] 气功能检查不能直接反映气道炎症情况江爱萍研究发现,FeNO 浓度测定可用于辨识哮喘 ( 其中包括 CVA) 与有慢性咳嗽的非哮喘, 也可用于儿童哮喘和 CVA 的诊断 FeNO 反映哮喘气道炎症, 但是否与哮喘病情严重度相关尚不确定, 与用力肺通气功能之间的关系同样没有定论丁静等究发现, 哮喘患儿急性发作期,FeNO 与 FEV1% 呈负相关 ; 慢性持续期缓解期 FeNO 与 FEV1% 之间无相关性国外研究显示,FeNO 与 FEV1 或者 FEV1/FVC% 无相关性 [2-29] ; 一项针对 6~17 岁的轻到中度持续性哮喘患儿的研究发现 FeNO 水平与其肺通气功能之间不存在相关性 12] 高虹等研究显示, 发作期组 FeNO 与 FEV1 之间存在负相关, 缓解期组及对照组的 FeNO 与 FEV1 之间无相关性刘莎等 [33] [28] 研 [32] 研究发现 FeNO 与使 FEV1 降低 20% 所需激发药物浓度 (Drug concentration needed for FEV1 reduced by 20%, PC20FEV1) 呈负相关, 说明肺通气功能越差, 提示气道炎症越重因此, 不同程度哮喘发作的患儿, 其 FeNO 与肺通气功能之间的相关性也可能不同 4.3 FeNO 在学龄前期儿童支气管哮喘诊断中的价值目前, 婴幼儿哮喘的诊断尚无金标准, 主要以症状体征以及诊断性治疗为依据关于反复喘息婴幼儿于学龄期是否仍有反复喘息是否患有支气管哮喘, 目前尚无精准的评估预测手段迄今为止, 临床上公认的婴幼儿哮喘发生风险的评估指标是哮喘预测指数 (Asthma predictive index, API) 一项对 52 例 5~36 月龄婴幼儿的研究证实,API 阳性婴幼儿的 FeNO 水平明显高于 API 阴性的婴幼儿 [34] Singer 等 [35] 研究显示, 对于反复咳嗽喘息的学龄前儿童 FeNO 水平越高, 学龄期患支气管哮喘风险越大该研究还发现,FeNO 可参与组成新的哮喘预测指数同样有研究认为, 喘息婴儿若 FeNO 水平高, 则下一年出现喘息的可能性大 [36] 由此可见,FeNO 在婴幼儿哮喘的评估中有一定价值研究发现, 婴儿 FeNO 与潮气呼吸肺功能呈负相关 [37] 另有研究显示, 对于喘息的学龄前儿童, FeNO 测定较脉冲震荡肺功能检测潮气呼吸肺功能检测更敏感 [38] 但脉冲振荡肺功能潮气呼吸肺功能与 FeNO 哮喘预测指数之间的关系目前尚无明确定论, 需要进一步探寻 5 FeNO 在儿童支气管哮喘疗效评估中的应用目前哮喘患儿的控制水平主要通过哮喘控制测试 (Asthma control test, ACT) 来判断, 但 ACT 主要是对症状和气流受限程度的临床评价, 不能反映气道炎症研究显示, 哮喘儿童 FeNO 水平与 ACT 评分呈负相关, 患儿哮喘控制越好,FeNO 水平越低 [39] [40] 向丽等研究显示, 哮喘未控制组患儿的 FeNO 浓度显著高于控制组患儿意大利学者对 64 个哮喘患儿进行了为期 1 年的随访, 研究发现, 与常规手段监测组相比,FeNO 监测组患儿药物治疗后哮喘的严重度评分及发作频率较低 [41] 研究显示, 对于长程控制治疗的哮喘患儿在初次评估和第 3 个月随访时, 稳定组患儿的 FeNO 明显高于不稳定组, 提示 FeNO 的持续监测有助于早期了解哮喘患儿对治疗的反应性 [42] 5.1 FeNO 在嗜酸性粒细胞哮喘预后判断中的价值 FeNO 作为气道炎症反应 ( 尤其是嗜酸性粒细胞介导的气道炎症 ) 的评估指标, 可协助判断支气管哮喘表型, 指导治疗研究显示,FeNO 敏感 905

4 性较外周血嗜酸性粒细胞及分泌型免疫球蛋白 E (slge) 更高, 可用于协助鉴别普通感染过敏性炎症 [43] 研究发现, 对于过敏遗传性过敏的哮喘儿童,FeNO 水平比非过敏性哮喘的儿童高 [44] 而且特应质与 FeNO 存在正相关 ; 对于合并过敏性鼻炎的哮喘患儿,FeNO 可作为治疗缓解期评估非特异性气道炎症控制水平的可靠指标 [33] 5.2 FeNO 在指导儿童支气管哮喘药物治疗中价值研究证实, 支气管哮喘儿童 FeNO 水平与激素治疗疗效之间存在明显相关性 [45] 研究认为, 患儿有非特异性的呼吸道症状, 且 FeNO>50 ppb, 短期吸入糖皮质激素治疗, 疗效较好 [16] [46] Lanz 等发现用布地奈德治疗 2 周后, 哮喘患儿 FeNO 水平降低 FEV1 升高, 停止使用布地奈德后,FeNO 水平增加而 FEV1 没有明显变化, 由此说明, 评估激素治疗哮喘的疗效,FeNO 较 FEV1 更敏感张东伟等 [47] 研究证实, 吸入糖皮质激素 (Inhaled corticosteroids, ICS) 可显著降低致敏哮喘儿童 FeNO 水平根据 FeNO 水平, 调节 ICS 等药物剂量, 随访发现, 激素等药物在支气管哮喘患儿中的疗效无明显提高, 这与 Petsky 等 [48] 所做的 meta 分析结果相似因此, 目前不推荐单独使用 FeNO 监测来决定 ICS 的使用以及剂量的改变 [26] ; 推荐联合肺功能及多种生物标记共同使用指导用药张玉梅等 [50] [50] 研究发现, 予孟鲁司特钠治疗后哮喘患儿的 FeNO 水平降低国外随机双盲对照试验显示, 轻度持续性喘息患儿接受 4 周白三烯受体拮抗剂治疗后,FeNO 降低 >60% [51] [52] Peirsman 等针对 5~14 岁有过敏因素并使用 ICS 和白三烯受体拮抗剂治疗的哮喘患儿进行了为期 52 周的监测, 研究发现, 与传统方法监测组 ( 包括监测临床症状急救药使用次数 FEV1 等 ) 相比,FeNO 监测组患儿哮喘发作次数减少提示 FeNO 可用于哮喘患儿接受白三烯受体拮抗剂治疗后疗效的监测 Silvestri 等 [53] 研究认为, 支气管哮喘儿童吸入 β 2 受体激动剂后,FeNO 水平无明显变化同样, Colon-Semidey 等 [54] 对病情相对稳定的 5~16 岁哮喘患儿进行研究, 发现 β2 受体激动剂对 FeNO 水平无明显影响另外有研究发现, 未使用激素治疗的支气管哮喘成年患者吸入沙丁胺醇后,FeNO 水平增高 [55], 但该结论是否适用于哮喘患儿, 尚需进一步验证美国胸科协会 (ATS) 的指南建议, 若 FeNO 水平降低 20%, 提示抗炎治疗有效 [16] 对于部分控制或未控制患儿, 其 FeNO 处于高水平, 提示以增加 ICS 剂量的方案为首选 [16,26] 对于 FeNO 处于低水平的部分控制或未控制患儿, 其治疗方案可能应为联合白三烯调节剂和 ( 或 ) 长效 β 2 受体激动剂等 [16,26] 对于肺通气功能正常, 但 FeNO 水平仍高的支气管哮喘患儿, 在降阶梯的治疗过程中, 激素的调整需谨慎 [16,26] 综上,FeNO 是一种气道炎症的生物检测指标, 目前多数实验室以美国胸科学会 / 欧洲呼吸学会推荐的数值为参考值, 但对于不同种族地域年龄性别的人群, 该指标是否存在差异, 还需要大样本多中心的研究才能得出结论 FeNO 可弥补肺通气功能检测不适用于学龄前儿童以及不能反映气道炎症状态的缺陷, 有助于支气管哮喘的预测评估控制水平指导治疗在不同地区不同性别不同年龄儿童以及不同哮喘分期,FeNO 与肺功能指标之间的关系仍需要大量实验进一步研究 [ 参考文献 ] [1] Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications[j].am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(5): [2] Hanson JR, De Lurgio SA, Williams DD, et al. Office-based exhaled nitric oxide measurement in children 4 years of age and older[j]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2013, 111(5): [3] Kalliola S, Malmberg P, Rito T, et al. Can we use portable nitric oxide analyzer in young children?[j]. Pediatr Pulmonol, 2011, 46(7): [4] 赵丽敏, 马利军. 呼出气一氧化氮检测及临床意义 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2011, 25(5): [5] Vital AL, Gonçalo M, Cruz MT, et al. Dexamethasone prevents granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-induced nuclear factor-kappab activation, inducible nitric oxide synthase expression and nitric oxide production in a skin dendritic cell line[j]. Mediators Inflamm, 2003, 12(2): [6] Mahr TA, Malka J, Spahn JD. Inflammometry in pediatric asthma: a review of fractional exhaled nitric oxide in clinical practice[j]. Allergy Asthma Proc, 2013, 34(3): [7] Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics[j]. Eur Respir J, 1993, 6(9): [8] Sivan Y, Gadish T, Fireman E, et al. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children[j]. J Pediatr, 2009, 155(2):

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600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 599 喘可治注射液联合细辛脑注射液治疗小儿毛细支气管炎的临床研究唐辉英, 佘定平, 马颐娇深圳市儿童医院呼吸科, 广东深圳 518026 摘要 : 目的探讨喘可治注射液联合