检验医学 2016 年 10 月第 31 卷第 10 期 Laboratory Medicine,October 2016,Vol. 31,No positively correlated with the duration of diabetes mellitus,fpg,2 hp

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透禄申
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1 878 检验医学 2016 年 10 月第 31 卷第 10 期 Laboratory Medicine,October 2016,Vol. 31,No. 10 文章编号 : (2016) 中图分类号 :R446.1 文献标志码 :A DOI : /j.issn 糖尿病视网膜病变患者尿微量白蛋白 / 肌酐比值的变化及意义金浩, 傅庆萍, 居会祥, 孙明忠, 朱蓉, 季禹乔, 朱晖, 季建伟, 周中卫 ( 东南大学医学院附属盐城医院检验科, 江苏盐城 ) 摘要 : 目的探讨糖尿病视网膜病变 (DR) 患者尿微量白蛋白 (malb)/ 肌酐 (Cr) 比值的变化及意义方法将 173 例 2 型糖尿病 (T2DM) 患者分为无糖尿病视网膜病变 (NDR) 组 76 例非增生性糖尿病视网膜病变 (NPDR) 组 58 例增生性糖尿病视网膜病变 (PDR) 组 39 例, 另选取健康体检者 40 名作为正常对照组检测各组空腹血糖 (FPG) 总胆固醇(TC) 餐后 2 h 血糖 (2 hpg) 甘油三酯(TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) C 反应蛋白 (CRP) 糖化血红蛋白(HbA 1c ) 及尿 malb Cr, 计算尿 malb/cr 比值, 同时收集相关临床资料 ( 包括身高体重腰围臀围及糖尿病病程等 ) 采用 Spearman 秩相关分析及多元线性回归模型分析尿 malb/cr 比值与其他临床参数的关系, 采用 Logistic 回归分析评估 DR 的风险因素结果 NDR 组 NPDR 组及 PDR 组尿 malb/cr 比值依次增高, 各组之间差异均有统计学意义 (P<0.05) T2DM 患者尿 malb/cr 比值与糖尿病病程 FPG 2 hpg LDL-C HbA 1c 及 CRP 呈正相关 (r 值分别为及 0.308,P<0.05); 多元线性回归分析显示糖尿病病程 CRP 及 HbA 1c 与尿 malb/cr 比值呈独立正相关 (β 值分别为 ,P 值分别为 ) Logistic 回归分析显示尿 malb/cr 比值糖尿病病程 HbA 1c 及 CRP 是 DR 的独立风险因素 { 比值比 (OR)[95% 可信区间 (CI)] 分别为 1.212(1.083~1.417) 1.036(1.012~1.063) 1.469(1.140~1.892) 1.330(1.011~1.273)} 结论尿 malb/cr 比值与 DR 的发展密切相关, 是 DR 的风险因素 CRP 及 HbA 1c 可能通过损伤肾脏功能参与 DR 的发生与发展关键词 : 尿微量白蛋白 / 肌酐比值 ;C 反应蛋白 ; 糖化血红蛋白 ; 糖尿病视网膜病变 Change of urinary microalbumin to creatinine ratio in patients with diabetic retinopathy and its significance JIN Hao,FU Qingping,JU Huixiang,SUN Mingzhong,ZHU Rong,JI Yuqiao,ZHU Hui,JI Jianwei,ZHOU Zhongwei.(Department of Clinical Laboratory,Yancheng Hospital,Southeast University School of Medicine,Yancheng ,Jiangsu,China) Abstract:Objective To investigate the change of urinary microalbumin(malb)to creatinine(cr)ratio in patients with diabetic retinopathy(dr) and its significance. Methods A total of 173 type 2 diabetes mellitus (T2DM)patients were enrolled,and 40 healthy subjects were enrolled as healthy controls. T2DM patients were classified into 3 groups,non-dr(ndr) group(76 cases),non-proliferative DR(NPDR) group(58 cases) and proliferative DR(PDR) group(39 cases). Fasting plasma glucose(fpg),total cholesterol(tc),2 h postprandial plasma glucose(2 hpg),triglyceride(tg),high-density lipoprotein cholesterol(hdl-c), low-density lipoprotein cholesterol(ldl-c),c-reactive protein (CRP),glycated hemoglobin A 1c (HbA 1c ), urinary malb and Cr were determined,and urinary malb/cr ratio was calculated. Simultaneously,related clinical data were collected,including height,weight,waist circumference,hip circumference,the duration of diabetes mellitus and so on. The relationship between urinary malb/cr ratio and other parameters was analyzed by Spearman's rank correlation analysis and multiple linear regression analysis. Logistic regression analysis was used to identify the risk factors of DR. Results Urinary malb/cr ratio increased progressively from NDR,NPDR to PDR groups, and there was statistical significance among the groups(p<0.05). Urinary malb/cr ratio in T2DM patients was 作者简介 : 金浩, 男,1974 年生, 学士, 副主任技师, 主要从事临床生物化学及免疫学检验工作通讯作者 : 周中卫, 联系电话 :

2 检验医学 2016 年 10 月第 31 卷第 10 期 Laboratory Medicine,October 2016,Vol. 31,No positively correlated with the duration of diabetes mellitus,fpg,2 hpg,ldl-c,hba 1c and CRP(r=0.372, 0.227,0.276,0.231,0.294 and 0.308,P<0.05). Urinary malb/cr ratio was correlated independently with the duration of diabetes mellitus,crp and HbA 1c in multiple linear regression analysis(β=0.194,0.169 and 0.183, P=0.007,0.018 and 0.013). Logistic regression analysis showed that urinary malb/cr ratio,the duration of diabetes mellitus,hba 1c and CRP were independent risk factors for DR {odds ratio(or)[95% confidence interval(ci)] 1.212( ),1.036( ),1.469( ) and 1.330( )}. Conclusions Urinary malb/cr ratio is a risk factor for DR,and it is closely related with the development of DR. CRP and HbA 1c may be involved in the development and pathogenesis of DR through damaging renal function. Key words:urinary microalbumin to creatinine ratio;c-reactive protein;glycated hemoglobin A 1c ;Diabetic retinopathy 糖尿病视网膜病变 (diabetic retinopathy, DR) 是一种慢性进行性眼病, 是糖尿病最严重的并发症之一, 严重损害患者的视力, 甚至导致失明, 其致病机制至今尚未完全阐明尿微量白蛋白 (microalbumin,malb)/ 肌酐 (creatinine,cr) 比值是临床上主要用于反映肾脏早期病变的指标, 对于其与 DR 的关系则关注较少由于 DR 与糖尿病肾病 (diabetic nephropathy,dn) 是糖尿病微血管病变中最常见的 2 种并发症, 两者有相似的病理基础 [1] 因此, 我们通过观察 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,t2dm) 合并 DR 患者尿 malb/cr 比值的变化, 同时分析影响尿 malb/cr 比值的相关因素, 探讨 DR 的可能致病机制材料和方法一研究对象选取 2013 年 12 月至 2014 年 9 月东南大学医学院附属盐城医院就诊的 T2DM 患者 173 例, 诊断均符合 1999 年世界卫生组织 (World Health Organization,WHO) 制定的糖尿病诊断标准以直接眼底镜检查及眼底荧光血管造影为依据, 按 1984 年全国眼底病协作组制定的 DR 诊断标准将 T2DM 患者分为无糖尿病视网膜病变 (non-diabetic retinopathy,ndr) 组 (76 例, 其中男 41 例女 35 例, 年龄 26~75 岁 ) 非增生性糖尿病视网膜病变 (non-proliferative diabetic retinopathy,npdr) 组 (58 例, 其中男 31 例女 27 例, 年龄 27~76 岁 ) 增生性糖尿病视网膜病变 (proliferative diabetic retinopathy, PDR) 组 (39 例, 其中男 19 例女 20 例, 年龄 30~79 岁 ); 另选取同期健康体检者 40 名作为正常对照组, 其中男 22 名女 18 名, 年龄 21~77 岁所有研究对象均排除糖尿病急性并发症恶性肿瘤急慢性感染及肝肾功能不全等疾病本研究经东南大学医学院附属盐城医院伦理委员会批准, 所有受试者均签署了知情同意书二方法空腹血糖 ( f a s t i n g p l a s m a g l u c o s e, FPG) 总胆固醇(total cholesterol,tc) 餐后 2 h 血糖 (2 h postprandial plasma glucose, 2 hpg) 甘油三酯(triglyceride,TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol,hdl-c) 低密度脂蛋白胆固醇 (low-density lipoprotein cholesterol,ldl-c) 及尿 Cr 采用 Modular DP 模块全自动生化分析仪 ( 瑞士 Roche 公司 ) 及配套试剂检测糖化血红蛋白 (glycated hemoglobin A 1c,HbA 1c ) 采用 MQ-2000PT 糖化血红蛋白分析仪 ( 上海惠中公司 ) 及配套试剂检测尿 malb 及 C 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) 采用 IMMAGE 800 特种蛋白分析仪 ( 美国 Beckman-Coulter 公司 ) 及配套试剂检测连续 3 d 收集 T2DM 患者的晨尿样本, 检测尿 malb 及 Cr 浓度并计算 3 次尿 malb/cr 比值的平均值尿 malb 单位为 mg/l,cr 单位为 μmol/l, 尿 malb/cr 比值单位为 mg/mmol 记录所有受试者的身高体重腰围臀围等数据, 计算体重指数 (body mass index,bmi) 和腰臀比 (waist-tohip ratio,whr) 同时记录 T2DM 患者病程三统计学方法采用 SPSS 13.0 软件进行统计分析正态分布数据采用 x±s 表示, 连续性变量比较采用单因

3 880 检验医学 2016 年 10 月第 31 卷第 10 期 Laboratory Medicine,October 2016,Vol. 31,No. 10 素方差分析, 两两比较采用 LSD-t 检验, 率的比较采用 χ 2 检验 ; 偏态分布数据采用中位数 [ 四分位数 (P 25 ~P 75 )] 表示, 数据比较采用 Kruskal- Wallis 检验, 两两比较采用 Nemenyi 检验尿 malb/cr 比值与其他变量间的关系采用 Spearman 相关分析及多元线性回归分析 ; 采用 Logistic 回归分析评估 DR 的风险因素以 P<0.05 为差异有统计学意义结果一 NDR 组 NPDR 组 PDR 组及正常对照组的临床资料比较 NDR 组 NPDR 组 PDR 组及正常对照组年龄性别构成及 2 hpg 差异均无统计学意义 (P>0.05) NDR 组 NPDR 组及 PDR 组 BMI FPG TG LDL-C HbA 1c 及 CRP 均高于正常对照组 (P<0.05),HDL-C 低于正常对照组 (P<0.05) PDR 组 WHR 及 TC 均高于正常对照组 (P<0.05) NPDR 组及 PDR 组糖尿病病程 CRP 及尿 malb/cr 比值均明显高于 NDR 组 (P<0.05) PDR 组糖尿病病程 CRP 及尿 malb/ Cr 比值均高于 NPDR 组 (P<0.05), 见表 1 表 1 正常对照组 NDR 组 NPDR 组及 PDR 组临床资料比较组别例数年龄 ( 岁 ) 性别男 ( 例 ) 女 ( 例 ) BMI(kg/m 2 ) WHR PDR 组 ± ±3.05 * 0.88±0.06 * NPDR 组 ± ±2.87 * 0.87±0.05 NDR 组 ± ±2.95 * 0.87±0.06 正常对照组 ± ± ±0.05 组别糖尿病病程 ( 年 ) FPG(mmol/L) 2 hpg(mmol/l) TC(mmol/L) TG(mmol/L) PDR 组 11.62(5.31~16.82) # 8.17±3.15 * 15.27± ±1.22 * 1.95±1.38 * NPDR 组 8.43(3.84~9.13) # 8.39±2.92 * 15.13± ± ±1.33 * NDR 组 7.15(2.05~7.59) 8.25±2.86 * 14.79± ± ±1.28 * 正常对照组 4.85± ± ±0.59 组别 HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HbA 1c (%) CRP(mg/L) 尿 malb/cr 比值 (mg/mmol) PDR 组 1.04±0.51 * 3.03±0.85 * 8.43±1.96 * 6.71±5.21 *# (219.69~670.42) # NPDR 组 1.10±0.51 * 2.96±0.84 * 8.45±1.92 * 5.68±4.76 *# 76.20(45.30~235.45) # NDR 组 1.12±0.49 * 2.98±0.80 * 8.24±1.86 * 4.62±4.33 * 15.90(4.80~17.90) 正常对照组 1.36± ± ± ±2.18 注 : 与正常对照组比较,*P<0.05; 与 NDR 组比较,#P<0.05; 与 NPDR 组比较, P<0.05 二 T2DM 患者尿 malb/cr 比值与其他项目的关系 Spearman 秩相关分析显示 T2DM 组尿 malb/ Cr 比值与糖尿病病程 (r=0.372,p=0.000) FPG(r=0.227,P=0.003) 2 hpg(r=0.276, P=0.000) LDL-C(r=0.231,P=0.002) HbA 1c (r=0.294,p=0.000) 及 CRP(r=0.308, P=0.000) 呈正相关, 与其他项目均无明显相关性 (P>0.05) 见表 2 多元线性回归模型中, 将尿 malb/cr 比值进行自然对数转换, 以 ln 尿 malb/cr 比值为因变量, 以年龄 BMI WHR 糖尿病病程 FPG 2 hpg TC TG HDL-C LDL-C HbA 1c 及 CRP 为自变量, 进行多元线性回归分析结果显示糖尿病病程 CRP 及 HbA 1c 与尿 malb/cr 比值呈独立表 2 T2DM 患者尿 malb/cr 比值与其他项目的 Spearman 秩相关分析项目 r 值 P 值年龄 BMI WHR 糖尿病病程 FPG hpg TC TG HDL-C LDL-C HbA 1c CRP 正相关 (β 值分别为 ,P 值分别为 ) 见表 3

4 检验医学 2016 年 10 月第 31 卷第 10 期 Laboratory Medicine,October 2016,Vol. 31,No 表 3 T2DM 患者尿 malb/cr 比值与其他项目的多元线性回归分析项目 β 值 P 值年龄 BMI WHR 糖尿病病程 FPG hpg TC TG HDL-C LDL-C HbA 1c CRP 三 DR 的风险因素分析在 T2DM 患者中以 DR 为因变量, 以尿 malb/ Cr 比值及其他相关临床参数 ( 年龄性别 BMI WHR 糖尿病病程 FPG 2 hpg TC TG HDL-C LDL-C HbA 1c CRP 及尿 malb/cr 比值 ) 为自变量进行 Logistic 回归分析结果显示糖尿病病程 [ 比值比 ( o d d s ratio,or)=1.036,95% 可信区间 (confidence interval,ci)1.012~1.063,p=0.021)] HbA 1c (OR=1.469,95%CI 1.140~1.892, P = ) C R P ( OR= , 9 5 % CI 1.011~1.273,P=0.012) 及尿 malb/cr 比值 (OR=1.212,95%CI 1.083~1.417,P=0.004) 是 DR 的独立风险因素见表 4 表 4 DR 的风险因素分析项目 OR 值 (95%CI) P 值年龄 1.103(0.837~1.453) 性别 1.567(0.694~3.541) BMI 1.010(0.997~1.023) WHR 1.143(0.888~1.472) 糖尿病病程 1.036(1.012~1.063) FPG 0.989(0.974~1.003) hpg 1.301(0.942~1.798) TC 1.032(0.774~1.376) TG 0.910(0.684~1.210) HDL-C 0.970(0.769~1.222) LDL-C 0.798(0.627~1.015) HbA 1c 1.469(1.140~1.892) CRP 1.133(1.011~1.273) 尿 malb/cr 比值 1.212(1.083~1.417) 讨论 DR 的发展是一个慢性化过程目前认为长期的高血糖负荷是 DR 发生发展最重要的始动因素持续性的高血糖可引起多元醇代谢通路异常蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC) 激活氧化应激增强以及炎性细胞浸润等诸多代谢异常上述一系列的级联反应可引起内皮细胞功能紊乱微循环障碍以及视网膜微血管生物学和血流动力学改变, 直至 DR 形成 [2] 研究表明, 血糖控制不良与 malb 尿的形成有密切联系 [3], 而氧化应激及炎症等因素可进一步加重 malb 尿 [4-5] 因此,mAlb 尿作为糖尿病血管并发症的风险因素, 可被看作是多种因素合力作用的体现, 也是糖尿病发展到一定阶段的一种表现形式尿 malb/cr 比值是监测 malb 尿或尿白蛋白排泄率 (urinary albumin excretion rate,uaer) 的一个新型指标, 可以替代传统的 24 h 尿蛋白定量, 不仅方便快速, 而且精确可靠, 是临床上理想的定性或定量诊断蛋白尿的方法 [6] malb 尿不仅是肾脏疾病的风险因素, 而且对其他器官如视网膜等亦具有严重损伤 [2-3] [5] ZHANG 等研究发现,DR 的严重程度与肾功能衰退程度密切相关, 且该关系独立于慢性肾病等其他疾病在一项以日本人群为基础的为期 8 年的随访性研究中, 伴发 malb 尿的 DR 患者与无 malb 尿的患者比较, 其肾小球滤过率 (glomerular filtration rate,gfr) 呈进行性下降趋势 [6] 因此,DR 患者伴发 malb 尿可能是糖尿病患者肾功能进行性衰退的一种表现, 且随着 UAER 的增高, 发生 DR 的风险亦将逐渐增大本研究结果显示, 随着 DR 的发展, 即从 NDR 期 NPDR 期至 PDR 期, 尿 malb/cr 比值逐渐增高, 提示 DR 的发展与 UAER 密切相关相关性分析显示, 尿 malb/cr 比值与 FBG 2 hpg 及 LDL-C 均呈正相关 (r 值分别为 ,P 值分别为 ), 提示糖脂代谢紊乱可能与 UAER 增高有关 LI [7] 等的研究显示, 在上海市某社区随机选择的名居民中, 尿 malb 与 FPG 及 2 hpg 呈明显正相关 (r 值分别为 ,P< ),

5 882 检验医学 2016 年 10 月第 31 卷第 10 期 Laboratory Medicine,October 2016,Vol. 31,No. 10 与 2 hpg 的相关性尤为显著, 与本研究结果一致此外, 本研究结果还显示尿 malb/cr 比值与糖尿病病程 CRP 及 HbA 1c 均呈正相关 (r 值分别为及 0.294,P=0.000), 且在多元线性回归分析中, 当校正了年龄 BMI WHR 血糖血脂等混杂因素后, 此相关性仍然显著 (β 值分别为 , P 值分别为 ) 提示糖尿病病程 CRP 及 HbA 1c 是影响尿 malb/cr 比值的主要因素 Logistic 回归分析显示, 尿 malb/cr 比值 [OR(95%CI)=1.212(1.083~1.417), P=0.004] 糖尿病病程 [OR(95%CI)=1.036 ( ~ ), P = ] C R P [ OR (95%CI)=1.133(1.011~1.273),P=0.012] 及 HbA 1c [OR(95%CI)=1.469(1.140~1.892), P=0.000] 是 DR 的独立风险因素 CRP 是慢性非特异性炎症的敏感指标, 也是糖尿病微血管并发症发生发展的标志物 CRP 能够刺激视网膜血管内皮细胞产生氧自由基, 使细胞氧化磷酸化产生障碍, 继而引起血管内皮细胞功能障碍, 最终导致视网膜的微血管发生病变 [8] [9] SABANAYAGAM 等观察了名亚洲多种族人群, 结果显示升高的 CRP 水平与 malb 尿 [OR(95%CI)=1.33(1.11~1.60), P=0.000] 及大量白蛋白尿 [OR(95%CI)=1.60 (1.30~1.96),P=0.000] 均呈独立相关, 且该相关性不依赖于糖尿病高血压等其他疾病有研究显示, 在非胰岛素依赖性 T2DM 患者中,HbA 1c 是增生期 DR 的独立危险因素 [10] 田 [11] 俊华等的研究同样显示,HbA 1c 与 DR 的关系密切,HbA 1c 水平越高,DR 的发生率越高, 与本研究结果一致综上所述, 尿 malb/cr 比值与 DR 的发展密切相关, 是 DR 的风险因素糖尿病病程 CRP 及 HbA 1c 是影响尿 malb/cr 比值的主要因素,CRP 与 HbA 1c 可能通过影响 UAER 参与 DR 的发生与发展 [1] 参考文献 OLMOS P,ARAYA-DEL-PINO A,GONZÁLEZ C,et al. Pathophysiology of diabetic retinopathy and nephropathy [J]. Rev Med Chil,2009,137(10): [2] TA R R J M, K A U L K, C H O P R A M, e t a l. Pathophysiology of diabetic retinopathy[j]. ISRN Ophthalmol,2013,2013: [3] CHEN WZ,HUNG CC,WEN YW,et al. Effect of glycemic control on microalbuminuria development among type 2 diabetes with high-normal albuminuria [J]. Ren Fail,2014,36(2): [4] VICENTINI J,VALENTINI J,GROTTO D,et al. Association among microalbuminuria and oxidative stress biomarkers in patients with type 2 diabetes [J]. J Investig Med,2011,59(4): [5] CHOUDHARY N,AHLAWAT RS. Interleukin-6 and C-reactive protein in pathogenesis of diabetic nephropathy:new evidence linking inflammation, glycemic control,and microalbuminuria [J]. Iran J Kidney Dis,2008,2(2): [6] MORIYA T, TANAKA S, KAWASAKI R, et al. Diabetic retinopathy and microalbuminuria can predict macroalbuminuria and renal function decline in Japanese type 2 diabetic patients:japan Diabetes Complications Study [J]. Diabetes Care, 2013,36(9): [7] LI XY,XU M,WANG JG,et al. Serum C-reactive protein(crp) and microalbuminuria in relation to fasting and 2-h postload plasma glucose in a Chinese population [J]. Clin Endocrinol(Oxf),2009,70 (5): [8] TOMIC / M,LJUBIC / S,KASTELAN S. The role of inflammation and endothelial dysfunction in the pathogenesis of diabetic retinopathy[j]. Coll Antropol,2013,37(Suppl 1): [9] SABANAYAGAM C,LEE J,SHANKAR A,et al. C-reactive protein and microalbuminuria in a multiethnic Asian population[j]. Nephrol Dial Transplant, 2010,25(4): [10] SHEU SJ,LIU NC,GER LP,et al. High HbA1c level was the most important factor associated with prevalence of diabetic retinopathy in Taiwanese type Ⅱ diabetic patients with a fixed duration[j]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2013,251(9): [11] 田俊华, 莫百军, 王宇军. 老年 2 型糖尿病患者 BNP HbA1c 的变化与视网膜病变的关系 [J]. 检验医学,2010,25(1): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 龚晓霖 )

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卫生政策研究进展卫生政策研究进展 Progress in Health Policy Research 慢性病管理专刊 2013 年第 3 期 ( 总第 46 期 ) 上海市卫生发展研究中心 2013 年 5 月 25 日编者按慢性病已经成为 21 世纪全球各国发展面临的主要挑战之一在我国, 慢性病是