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1 第 五 十 五 期 臨 床 治 療 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 花 蓮 張 維 舜 師 便 秘 與 物 治 療 大 林 林 素 惠 師 案 例 報 告 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 花 蓮 黃 郁 淳 師 物 Q&A 常 見 安 眠 Q&A 花 蓮 黃 欣 怡 師 新 介 紹 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 花 蓮 游 瑋 如 鄭 秀 娟 師 中 園 地 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散 22 花 蓮 張 慈 玲 師 安 全 專 欄 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 花 蓮 吳 佳 頤 張 維 舜 師 亞 洲 學 會 心 得 分 享 專 欄 參 加 2006 年 亞 洲 學 會 心 得 分 享 花 蓮 劉 采 艷 師 品 異 動 95 年 9 月 至 95 年 11 月 品 異 動

2 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 張 維 舜 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 一 ) 4 Cortisol 的 濃 度 變 化 是 受 到 腦 下 垂 敗 血 性 休 克 (septic shock), 是 指 罹 體 釋 放 的 腎 上 腺 皮 質 激 素 患 嚴 重 敗 血 症 (severe sepsis) 的 部 分 病 (adrenocorticotropic hormone;acth) 人, 出 現 無 法 由 輸 液 治 療 (fluid 調 控 Cortisol 在 血 液 中, 約 有 90 % 是 與 resuscitation) 改 善 的 低 血 壓, 因 而 產 生 器 蛋 白 結 合, 此 蛋 白 稱 為 皮 質 類 固 醇 結 合 球 官 灌 注 (perfusion) 異 常, 導 致 如 乳 酸 中 蛋 白 (cortisol binding globulin;cbg), 毒 (lactic acidosis) 少 尿 (oliguria) 的 剩 餘 的 cortisol 是 游 離 (5 %), 以 及 與 白 情 況 一 般 在 加 護 病 房 診 治 的 敗 血 性 休 克 蛋 白 結 合 (5 %) 其 中 與 CBG 結 合 的 之 死 亡 率 高 達 50 % 1 近 年 來, 由 於 對 敗 cortisol 是 無 法 發 揮 生 理 作 血 性 休 克 的 病 理 機 轉 更 清 楚, 加 上 國 際 性 當 身 體 遭 受 壓 力 或 創 傷 時, 為 了 應 付 的 治 療 準 則 紛 紛 提 出 建 議, 使 得 敗 血 性 休 外 來 的 刺 激 反 應,ACTH 會 大 量 刺 激 腎 上 克 的 治 療 效 果 越 來 越 好 但 是 在 治 療 策 略 腺, 使 得 cortisol 分 泌 增 加, 平 均 濃 度 可 上 仍 有 些 許 爭 議, 像 是 低 劑 量 皮 質 類 固 以 高 達 40 ~ 50 mcg/dl( 圖 二 ) 5 正 常 時 醇 來 治 療 敗 血 性 休 克, 戰 勝 敗 血 症 協 會 cortisol 的 半 衰 期 約 為 60 ~ 90 分 鐘, 但 是 (Surviving Sepsis Campaign;SSC) 建 議 有 壓 力 時, 或 是 肝 腎 疾 病 時 會 延 長 其 半 不 論 腎 上 腺 功 能 好 壞, 均 建 議 壓 力 劑 量 衰 期 另 外, 原 本 高 達 90 % 結 合 CBG 的 (stress dose) 治 療 2 ; 相 對 的,American cortisol 也 會 降 低 結 合 比 例, 使 得 更 多 游 College of Critical Care Medicine 卻 建 議 離 的 cortisol 釋 放 至 血 液 中, 與 更 多 的 組 壓 力 劑 量 的 皮 質 類 固 醇, 只 可 於 治 療 頑 織 與 器 官 產 生 所 需 的 生 理 反 應 若 處 於 急 固 型 (refractory) 敗 血 性 休 克 或 是 腎 上 腺 重 症 時, 尤 其 是 在 敗 血 性 休 克 的 情 況 下, 功 能 不 全 的 病 人 3 本 文 就 皮 質 類 固 醇 的 常 常 會 見 到 病 人 因 腎 上 腺 功 能 不 足, 體 內 生 理 活 性 與 臨 床 研 究, 來 討 論 皮 質 類 固 醇 無 法 產 生 足 夠 的 cortisol, 可 能 會 加 速 病 於 敗 血 性 休 克 的 重 要 性 程 之 惡 化, 導 致 預 後 不 佳 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 皮 質 類 固 醇 之 生 理 活 性 正 常 人 在 無 壓 力 的 情 況 下, 每 天 分 泌 的 cortisol 約 為 10~20 mg, 而 體 內 cortisol 濃 度 約 維 持 在 5~24 mcg/dl 體 內 cortisol 濃 度 變 化 具 有 每 日 規 律 性, 在 上 午 8 點 左 右 cortisol 濃 度 最 高, 而 晚 上 濃 度 最 低 ( 圖 評 估 腎 上 腺 功 能 判 斷 腎 上 腺 功 能 是 否 不 足, 需 做 腎 上 腺 素 刺 激 反 應 (ACTH stimulating) 檢 查 來 判 斷 腎 上 腺 功 能 好 壞 目 前 所 知, 重 症 時 發 現 是 絕 對 (absolute) 腎 上 腺 功 能 不 足 的 機 率 非 常 低 的, 約 為 3 % 6, 而 疾

3 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 病 所 引 起 的 通 常 稱 為 相 對 或 是 功 能 性 腎 上 腺 功 能 不 足 依 照 ACTH 劑 量 的 不 同 可 分 為 高 劑 量 與 低 劑 量 兩 種, 高 劑 量 ACTH 檢 查 是 指 250 mcg 的 corticotropin; 低 劑 量 ACTH 檢 查 則 是 1 mcg 的 corticotropin ACTH 檢 查 是 250 mcg 的 corticotropin, 在 檢 查 前 檢 查 後 30 分 鐘 與 60 分 鐘 檢 驗 血 中 cortisol 的 濃 度 變 化, 超 過 9 mcg/dl 是 有 反 應 的 在 Annane 的 研 究 中 7, 敗 血 性 休 克 病 人 高 劑 量 ACTH 檢 查, 基 礎 cortisol 濃 度 小 於 34 mcg/dl 時, 給 予 cosyntropin ( 合 成 的 corticotropin) 後 血 中 cortisol 濃 度 增 加 超 過 9 mcg/dl 與 未 超 過 9 mcg/dl 兩 組, 之 後 接 著 使 cortisol 治 療, 發 現 對 cosyntropin 有 反 應 這 一 組 有 較 好 的 預 後 ( 圖 三 ) 但 是 有 些 學 者 建 議 使 低 劑 量 corticotropin 作 為 評 估 腎 上 腺 的 功 能, 認 為 使 遠 超 過 生 理 劑 量 的 corticotropin 刺 激, 不 論 腎 上 腺 功 能 是 否 不 全 者, 均 會 刺 激 體 內 的 皮 質 類 固 醇 的 生 成 因 此, 使 低 劑 量 的 corticotropin 才 可 以 區 別 出 腎 上 腺 的 功 能 在 Siraux 的 研 究 中 8, 比 較 低 劑 量 與 高 劑 量 ACTH 檢 查 出 的 腎 上 腺 功 能 不 全 的 病 患, 認 為 低 劑 量 ACTH 檢 驗 僅 可 作 為 輔 助 判 斷 敗 血 性 休 克 的 預 後 情 況 至 於 高 劑 量 與 低 劑 量 的 ACTH 檢 驗 何 者 較 好, 目 前 仍 是 建 議 高 劑 量 檢 驗 為 主 另 外 有 人 考 量, 是 否 可 以 利 cortisol 濃 度 來 判 斷 腎 上 腺 功 能 好 壞 在 Marik 研 究 中 9, 利 ACTH 檢 查 敗 血 性 休 克 的 病 人 對 照 原 本 病 人 的 cortisol 數 值, 發 現 血 液 中 cortisol 以 25 mcg/dl 當 作 閾 值, 似 乎 可 作 為 腎 上 腺 功 能 不 足 的 判 斷 依 據 皮 質 類 固 醇 之 治 療 方 式 利 皮 質 類 固 醇 治 療 休 克 性 敗 血 症, 已 經 有 數 十 年 之 久 了, 在 之 前 的 臨 床 效 果 仍 具 爭 議 在 早 期, 學 者 Cronin 利 meta-analysis 分 析 數 個 臨 床 試 驗 後, 認 為 使 皮 質 類 固 醇 治 療 休 克 性 敗 血 症 不 但 缺 乏 好 處, 反 而 會 降 低 預 後 10 但 在 2004 年,Minneci 再 次 以 meta-analysis 分 析 11, 發 現 可 以 1989 年 為 分 界 點 1989 年 之 前 所 做 的 8 個 臨 床 試 驗, 大 部 分 所 使 的 類 固 醇 劑 量 過 高, 相 當 於 hydrocortisone 劑 量, 平 均 約 mg/day, 且 使 天 數 也 不 長, 約 1~6 天 左 右, 使 得 治 療 的 結 果 不 盡 理 想 大 劑 量 類 固 醇 反 而 會 增 加 二 次 感 染 的 機 率, 也 讓 感 染 而 造 成 的 死 亡 率 增 加 在 1989 年 之 後 的 5 個 臨 床 試 驗 中, 所 使 的 類 固 醇 劑 量 較 低, 符 合 生 理 的 壓 力 劑 量, 使 天 數 也 較 長, 約 7 ~ 28 天 如 此 得 到 的 治 療 效 果 也 較 好, 對 於 二 次 感 染 等 問 題 也 較 不 會 發 生 在 物 的 選 擇 方 面, 目 前 可 的 皮 質 類 固 醇 物 有 hydrocortisone dexamethasone methylprednisolone prednisone 等, 表 一 列 出 本 院 具 有 的 皮 質 類 固 醇 物 品 項 大 部 分 臨 床 試 驗 均 是 使 hydrocortisone, 由 於 其 他 的 皮 質 類 固 醇 對 於 CBG 的 結 合 率 低, 游 離 態 的 物 比 例 高, 容 易 造 成 更 大 的 生 理 活 性, 或 許 對 敗 血 性 休 克 的 治 療 效 果, 會 像 使 高 劑 量 類 固 醇 相 同, 有 不 良 的 影 響 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 是 需 要 的, 但 是, 需 補 充 多 少 才 夠 呢? 目 前 各 種 準 則 均 建 議 使 hydrocortisone, 但 是 hydrocortisone 的 給 劑 量 與 給 方 式 基 本 上 並 無 明 確 建 議, 只 要 每 日 劑 量 維 持 在 200 ~ 300 mg 即 可, 建 議 使 7 天, 之 後 再 慢 慢 減 量 停 2 至 於 需 不 需 要 做 ACTH 檢 驗, 在 歐 美 國 家 會 先 在 6 小 時 內 作 ACTH 檢 驗,

4 之 後 馬 上 使 hydrocortisone, 等 到 ACTH 檢 驗 結 果 出 現, 依 檢 驗 結 果 而 定 若 是 確 定 有 腎 上 腺 功 能 不 全 者 繼 續 使 hydrocortisone, 若 無 則 停 3 由 於 國 內 並 無 corticotropin 可 取 得, 因 此, 在 確 定 休 克 性 敗 血 症 之 後, 一 律 使 hydrocortisone 來 治 療 雖 然 無 法 證 明 如 此 使, 對 預 後 是 否 有 明 顯 的 幫 助, 但 這 樣 至 少 可 以 減 少 強 心 劑 的 使 天 數 皮 質 類 固 醇 非 萬 靈 丹 對 於 一 些 急 重 症, 常 常 會 使 皮 質 類 固 醇 來 治 療, 但 是 並 非 每 種 情 況 均 可 以 使 像 是 acute respiratory distress syndrome, ARDS 在 使 methylprednisolone 治 療 後 反 而 增 加 60 天 後 的 死 亡 率 12 因 此, 在 使 皮 質 類 固 醇 治 療 各 種 疾 病 時, 可 能 要 徹 底 的 暸 解 不 同 疾 病 所 需 的 物 品 項 每 日 劑 量 使 天 數 等, 才 可 以 得 到 最 大 的 治 療 效 果, 降 低 副 作 的 發 生 結 論 敗 血 性 休 克 目 前 的 治 療 策 略 已 經 有 明 確 的 治 療 準 則 可 遵 循 皮 質 類 固 醇 的 使, 由 於 台 灣 地 區 無 法 取 得 corticotropin, 因 此, 有 敗 血 性 休 克 發 生 時 是 不 做 ACTH 檢 查, 建 議 直 接 使 hydrocortisone 50 mg Q6h IV, 連 續 使 7 天 之 後, 再 逐 漸 減 量 至 於 這 樣 的 治 療 對 於 敗 血 性 休 克 是 否 有 助 益, 可 能 需 要 大 型 臨 床 試 驗 來 證 實, 目 前 仍 在 進 行 的 大 型 臨 床 試 驗 CORTICUS 預 計 在 2007 年 結 束 13, 或 許 可 以 提 供 更 多 的 數 據 來 證 明 皮 質 類 固 醇 的 優 缺 點 參 考 文 獻 1. Sasse KC, Nauenberg E, Long A et al. Long-term survival after intensive care unit admission with sepsis. Crit Care Med. 1995;23: Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; 32: Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med. 2004; 32: Stewart. The Adrenal Cortex. In: Williams Textbook of Endocrinology. 2002, p Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med. 2003; 348: Burry LD, Wax RS. Role of corticosteroids in septic shock. Ann Pharmacother. 2004; 10: Annane D, Bellissant E. Prognostic value of cortisol response in septic shock. JAMA 2000; 283: Siraux V. Relative adrenal insufficiency in patients with septic shock: Comparison of low-dose and conventional corticotrophin tests. Crit Care Med. 2005; 33: Marik, PE, Zaloga, GP. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med. 2003; 31: Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med. 1995; 23: Minneci, PC, et al. Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 2004; 141: The National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性

5 Clinical Trials Network. Efficacy and safety of 敗 13. Annane D, Briegel J, Sprung CL. Corticosteroid corticosteroids for persistent acute respiratory 血 insufficiency in acutely ill patients. N Engl J 性 distress syndrome. N Engl J Med. 2006; 休 Med. 2003; 348: 克 354: 使 皮 質 圖 一 正 常 生 理 狀 態 下, 皮 質 類 固 醇 濃 度 類 之 每 日 週 期 4 每 日 cortisol 最 高 濃 度 在 上 午 固 8:00 左 右, 夜 間 濃 度 則 為 最 低 ( 單 位 換 醇 算 :1 mcg/dl = 27.6 n mol/l) 之 重 要 性 圖 二 壓 力 狀 況 下, 皮 質 類 固 醇 濃 度 之 變 化 5 正 常 狀 況 下, 血 中 cortisol 濃 度 維 持 在 10 mcg/dl 上 下, 若 有 嚴 重 敗 血 症 或 是 外 傷 時,cortisol 濃 度 則 會 上 升 至 40 ~ 50 mcg/dl, 數 天 後 才 會 慢 慢 下 降

6 圖 三 使 cosyntropin 刺 激 後, 再 以 皮 質 類 固 醇 治 療 的 存 活 率 7 基 礎 cortisol 低 於 34 mcg/dl, 使 cosyntropin 刺 激 可 以 增 加 cortisol 濃 度 超 過 9 mcg/dl 的 病 人 組 28 天 後 存 活 率 最 高 ; 基 礎 cortisol 大 於 34 mcg/dl, 使 cosyntropin 刺 激 增 加 cortisol 濃 度 低 於 9 mcg/dl 的 病 人 組 28 天 後 存 活 率 最 低 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 表 一 本 院 具 有 的 的 皮 質 類 固 醇 物 品 項 項 目 學 名 商 品 名 劑 量 1 Cortisone Cortisone 25 mg/tab 2 Betamethasone Rinderon inj 4 mg /amp 3 Betamethasone Rinderon Susp Inj 2.5 mg/amp 4 Dexamethasone Deca 0.5 mg/tab 5 Dexamethasone Dorison 4 mg/tab 6 Dexamethasone Unisone 8 mg/amp 7 Hydrocortisone Solu-Cortef 100 mg/vial 8 Methylprednisolone Mep 2 mg/tab 9 Methylprednisolone Mednin 4 mg/tab 10 Methylprednisolone Solu-Medrol 40 mg/vial 11 Methylprednisolone Solu-Medrol 500 mg/vial 12 Prednisolone Compresolon 5 mg/tab

7 便 秘 與 物 治 療 便 秘 與 物 治 療 林 素 惠 師 大 林 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 transit constipation ) 或 稱 運 動 遲 緩 型 便 現 代 工 商 社 會 精 神 壓 力 繁 重, 生 活 步 調 緊 張, 又 缺 乏 運 動 及 不 均 衡 飲 食, 所 以 許 多 人 都 有 便 秘 的 困 擾 便 秘 它 不 是 一 種 的 疾 病, 而 是 多 種 疾 病 的 一 個 症 狀, 在 程 度 上 有 輕 有 重, 在 時 間 上 可 以 是 暫 時 的, 也 可 以 是 長 久 的 由 於 引 起 便 秘 的 原 因 很 多, 也 很 復 雜, 因 此, 一 旦 發 生 便 秘, 尤 其 是 比 較 嚴 重 的, 持 續 時 間 較 長 的 便 秘, 這 樣 的 病 人 應 及 時 到 醫 院 檢 查, 找 出 引 起 便 秘 的 原 因, 以 免 延 誤 原 發 疾 病 的 診 治, 並 能 及 時 正 確 有 效 地 解 決 便 秘 的 痛 苦 定 義 食 物 從 胃 部 到 達 小 腸, 食 物 內 之 營 養 被 小 腸 壁 血 管 吸 收, 未 被 吸 收 的 食 物 到 達 直 腸 時, 剩 餘 之 水 分 也 被 吸 收, 成 為 糞 便, 再 經 由 肛 門 排 出 體 外 便 秘 的 主 要 成 因, 是 大 腸 肌 肉 蠕 動 不 良, 以 致 糞 便 停 留 在 腸 道 無 法 順 利 排 出, 又 因 為 大 腸 本 身 會 吸 收 糞 便 中 的 水 份, 導 致 糞 便 變 硬, 而 更 難 排 出 然 而 多 久 排 便 一 次 才 算 是 正 常 呢? 因 人 而 異, 通 常 是 指 解 便 次 數 變 少, 且 很 多 人 認 為 沒 有 天 天 排 便 就 是 便 秘, 其 實 並 不 是 每 天 都 排 便 才 是 正 常 的 每 個 人 正 常 的 排 便 次 數 並 無 定 論, 從 每 天 三 次 到 每 個 禮 拜 三 次 都 可 視 為 正 常 原 因 1 依 病 因 可 分 為 原 發 性 便 秘 和 繼 發 性 便 秘, 而 原 發 性 便 秘 依 據 病 理 生 理 機 制 分 為 兩 類 :(1) 結 腸 慢 傳 輸 型 便 秘 ( slow 秘 ( delayed motor constipation ), 都 與 部 分 結 腸 段 迂 曲 冗 長 及 盤 曲 畸 形, 腸 壁 神 經 節 細 胞 先 天 或 後 天 性 減 少 或 缺 失 有 關, 如 : 先 天 性 巨 結 腸 濫 腸 壁 神 經 節 細 胞 毒 性 瀉 而 導 致 的 結 腸 粘 膜 黑 變 病 等 ;(2) 功 能 性 出 口 梗 塞 型 便 秘 ( functional outlet obstruction constipation ), 多 由 肛 門 直 腸 解 剖 結 構 異 常 導 致 的 直 腸 內 外 括 約 肌 失 調 及 排 便 動 力 障 礙 所 引 起 而 造 成 繼 發 性 便 秘 主 要 與 物 使 及 疾 病 有 關, 一 般 便 秘 的 原 因 仍 以 食 物 缺 乏 纖 維 水 份 攝 取 不 足 運 動 不 足 生 活 沒 有 規 律 或 精 神 壓 力 所 引 起, 物 及 疾 病 成 因 佔 較 少 數 可 能 造 成 便 秘 的 物 包 括 抗 副 交 感 神 經 物 抗 組 織 胺 物 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 利 尿 劑 化 學 療 法 作 劑 等 在 疾 病 方 面, 可 能 造 成 便 秘 的 疾 病 包 括 1. 內 分 泌 異 常 : 如 甲 狀 腺 機 能 低 下 ( hypothyroidism ) 腦 下 垂 體 機 能 不 足 ( panhypopituitarism ) 等 ;2. 代 謝 異 常 : 如 糖 尿 病 ( diabetes mellitus ) 低 血 鉀 症 ( hypokalemia ) 及 高 血 鈣 症 ( hypercalcemia ) 等 ;3. 神 經 系 統 疾 病 : 如 中 風 ( stroke ) 及 巴 金 森 氏 症 ( Parkinson s disease ) 等 診 斷 2 便 秘 的 基 本 診 斷 應 先 從 病 人 是 怎 樣 認 識 便 秘 開 始, 同 時 引 出 相 關 癥 狀 來 判 定 便 秘 的 繼 發 性 原 因 了 解 病 人 便 秘 時 間 的 長 短 排 便 的 頻 率 感 覺 的 闡 述 等, 對 糞

8 便 形 態 的 描 述 都 可 以 讓 醫 生 確 定 其 便 秘 的 癥 狀 及 判 定 病 人 對 於 正 常 的 結 腸 排 便 習 慣 有 無 錯 誤 理 解 經 診 斷 排 除 內 科 的 疾 病 後, 給 予 物 治 療, 但 以 物 治 療 療 效 不 好 時, 則 必 須 藉 由 一 些 檢 查 來 判 斷 是 否 是 大 腸 的 結 構 有 問 題, 再 依 檢 查 之 結 果 給 予 必 要 之 直 腸 肛 門 生 物 回 饋 法 或 外 科 手 術 來 治 療 其 中 檢 查 包 括 (1) 大 腸 鋇 劑 攝 影 : 大 腸 鋇 劑 攝 影 可 顯 現 大 腸 的 長 度 寬 度, 可 診 斷 包 括 憩 室 腸 廔 管 等 結 腸 疾 病, 並 對 大 腸 鏡 檢 是 一 個 指 標 大 腸 鏡 檢 於 輔 助 因 大 腸 鋇 劑 灌 腸 X 光 的 不 足, 藉 由 大 腸 鏡 可 將 大 腸 黏 膜 上 的 病 因 看 的 一 清 二 楚, 經 由 組 織 切 片 檢 查 而 得 到 正 確 的 診 斷 (2) 全 大 腸 排 空 檢 查 : 停 任 何 影 響 排 便 的 物, 投 予 20 粒 帶 有 放 射 阻 力 標 記 的 膠 囊, 在 第 五 天 照 一 張 腹 部 X 光, 正 常 的 情 況 膠 囊 應 不 超 過 4 粒 ; 在 第 7 天 照 第 二 張 片 子, 所 有 的 膠 囊 都 應 排 出 若 是 發 現 第 5 天, 甚 至 第 7 天 的 X 光 片, 膠 囊 仍 均 勻 的 分 佈 在 整 個 大 腸, 即 為 大 腸 無 力 症 ( colonic inertia ) (3) 肛 門 直 腸 壓 力 檢 查 : 可 測 量 直 腸 感 覺 直 腸 容 量 以 及 直 腸 的 調 整 適 應 性 肛 門 的 靜 止 壓 力, 正 常 值 約 mmhg, 老 年 人 與 女 性 較 低 一 般 肛 門 最 大 收 縮 壓 應 該 是 靜 止 壓 的 2 至 3 倍 (4) 排 便 攝 影 檢 查 : 將 和 糞 便 相 似 的 鋇 劑 混 合 物 灌 入 直 腸, 在 特 殊 的 馬 桶 及 螢 光 劑 監 視 器 和 攝 影 機 下, 讓 病 人 以 正 常 方 式 排 出 可 檢 測 直 腸 不 完 全 脫 垂 直 腸 肛 門 套 疊 直 腸 膨 出 恥 直 肌 不 鬆 弛 及 下 降 會 陰 症 等 原 因 (5) 肌 電 圖 : 測 量 陰 部 神 經 終 端 運 動 潛 伏 期, 於 診 斷 不 正 常 恥 直 肌 收 縮 或 下 降 會 陰 徵 候 群 正 常 的 肌 電 圖 在 排 便 時 神 經 的 活 動 性 應 減 低 3 非 物 治 療 ( 一 ) 改 善 生 活 方 式 : 包 括 (1) 增 加 膳 食 纖 維 攝 取, 纖 維 是 組 成 糞 便 主 要 的 成 分, 使 糞 便 體 積 增 加, 刺 激 腸 道 有 助 於 腸 道 蠕 動 以 便 於 排 泄 (2) 增 加 飲 水 量, 因 為 人 體 必 須 從 腸 道 吸 收 適 量 水 分, 供 給 新 陳 代 謝 所 需, 一 旦 水 喝 的 少, 自 然 腸 道 內 殘 留 的 水 分 就 少, 糞 便 也 就 變 的 乾 燥 堅 硬, 因 此 每 天 補 充 6-8 杯 的 水 讓 糞 便 維 持 適 度 的 軟 硬 度 (3) 增 加 運 動, 運 動 可 以 刺 激 胃 腸 蠕 動, 增 加 腹 壁 肌 肉 和 其 他 排 便 肌 肉 的 收 縮 能 力 (4) 養 成 良 好 的 排 便 習 慣, 因 沒 有 定 時 排 便 習 慣 或 是 經 常 拖 延 排 便 的 人, 容 易 導 致 排 便 反 射 作 失 調 ( 二 ) 生 物 反 饋 技 術 ( biofeedback ): 生 物 反 饋 技 術 即 使 聲 音 及 可 視 圖 像 反 饋 刺 激 大 腦 來 調 控 身 體 的 功 能, 從 而 訓 練 病 人 學 會 控 制 或 阻 止 便 秘 的 發 生 ( 三 ) 手 術 : 在 所 有 方 法, 包 括 物 治 療 無 效 時 才 會 考 慮, 而 手 術 治 療 的 對 象 應 以 限 定 原 發 性 便 秘 的 患 者, 且 併 有 多 種 因 素, 故 術 前 應 作 全 面 而 完 整 的 診 斷, 手 術 治 療 時 必 須 糾 正 檢 查 中 所 發 現 的 所 有 異 常, 以 求 顯 著 的 遠 期 療 效 3 經 由 生 活 及 飲 食 習 慣 改 變 後 仍 無 法 解 決 便 秘 的 問 題 時 才 需 要 物 治 療 但 在 接 受 物 怡 療 前 仍 必 須 先 經 過 醫 師 檢 查 辨 別 便 秘 是 否 由 物 或 疾 病 引 起 物 治 療 1. 大 便 成 形 劑 ( bulk-forming laxatives ) 此 類 物 是 較 安 全 且 溫 和 的 緩 瀉 劑, 其 作 機 轉 為 增 加 糞 便 的 重 量, 並 刺 激 腸 道 正 常 蠕 動, 使 糞 便 中 的 水 分 不 至 於 被 大 腸 全 部 吸 收, 變 的 太 乾 太 硬 而 排 不 出 來 其 物 包 括 psyllium methylcellulose polycarbophil, 其 效 在 72 小 時 後 才 會 發 揮 作, 因 此 不 適 合 便 秘 與 物 治 療

9 便 秘 與 物 治 療 於 急 性 便 秘 的 患 者 糞 便 阻 塞 尚 未 診 斷 的 腹 部 疼 痛 腸 阻 塞 禁 止 使 此 類 物, 常 見 副 作 為 腹 氣 腹 脹, 且 使 期 間 應 飲 足 量 的 水 以 避 免 腸 阻 塞 2. 滲 透 壓 瀉 劑 ( osmotic laxatives ) (1). 鹽 類 緩 瀉 劑 ( saline laxative ) 其 代 表 物 包 括 magnesium hydroxide magnesium citrate sodium phosphate 的 鹽 類 瀉 劑, 主 要 是 藉 由 滲 透 作 鎂 可 促 使 膽 囊 收 縮 素 ( cholecystokinin;cck ) 釋 放, 這 種 賀 爾 蒙 ( hormone ) 會 刺 激 腸 活 動 力 和 體 液 的 分 泌, 使 體 液 和 電 解 質 流 入 腸 腔 中 而 增 加 蠕 動 此 類 可 快 速 起 作 ( 一 至 三 個 小 時 ), 對 於 有 急 性 便 秘 的 病 人 是 最 佳 選 擇 腎 功 能 障 礙 的 病 患 及 充 血 性 心 衰 竭 的 病 患 均 不 可 使 鹽 類 緩 瀉 劑 一 般 會 造 成 腹 部 痙 攣 脫 水, 甚 至 會 鎂 中 毒 (2). 雙 乳 醣 類 緩 瀉 劑 ( poorly absorbed sugars ) 其 作 機 轉 乃 利 雙 乳 醣 在 腸 道 受 細 菌 分 解 時 會 使 腸 道 變 酸 性, 進 而 刺 激 腸 道 的 蠕 動 及 分 泌, 其 物 包 括 sorbitol 和 lactulose, 作 時 間 為 24 至 48 個 小 時, 服 後 會 出 現 難 以 忍 受 的 胃 脹 氣, 腹 脹 禁 於 半 乳 糖 血 症 腸 阻 塞 的 患 者 (3). 甘 油 ( glycerin ) 利 高 滲 透 壓 特 性 使 大 腸 中 水 分 增 加 僅 以 肛 門 栓 劑 或 浣 腸 方 式 來 處 理 急 性 便 秘, 投 後 15 分 鐘 內 即 有 下 瀉 效 果, 因 此 可 於 急 性 緩 解 便 祕 甘 油 的 副 作 有 刺 激 直 腸 及 灼 熱 感 兩 歲 以 下 不 可 灌 腸 3. 刺 激 性 緩 瀉 劑 ( stimulant laxatives ) 此 類 物 包 括 diphenylmethane 衍 生 物 ( 如 bisacodyl ) 及 anthraquinone 類 ( 如 sennoside cascara sagrada ),castor oil 其 作 機 轉 是 藉 著 與 腸 道 接 觸, 刺 激 腸 道 黏 膜 與 肌 腸 神 經 叢, 改 變 水 分 與 電 解 質 的 分 泌, 進 而 促 進 腸 蠕 動 而 castor oil 在 小 腸 形 成 活 性 的 ricinoleic acid, 減 少 糖 份 吸 收, 改 變 水 分 及 電 解 質 的 分 泌 情 形, 進 而 促 進 小 腸 活 動 力 Bisacodyl 口 服 錠 劑 為 腸 溶 錠, 不 可 與 制 酸 劑 或 牛 奶 併 服, 可 能 造 成 腹 絞 痛 及 嘔 吐 此 類 物 不 可 長 期 使, 長 期 使 可 能 產 生 物 依 賴 性, 使 腸 子 在 不 物 刺 激 的 情 況 不 排 便, 使 時 間 應 不 超 過 一 個 禮 拜 禁 止 使 於 腸 阻 塞 尚 未 診 斷 的 腹 部 疼 痛 盲 腸 炎 的 病 患 使 過 量 容 易 造 成 脫 水 電 解 質 不 平 衡 等 副 作 Bisacodyl sennoside 通 常 服 後 8-12 個 小 時 才 會 開 始 作, 因 此 建 議 為 就 寢 前 服, 而 bisacodyl suppositories 作 時 間 只 需 分, 因 此 可 於 急 性 緩 解 便 祕 4. 潤 滑 劑 ( lubricants ) 代 表 物 為 mineral oil, 利 沾 黏 在 糞 便 上 達 到 潤 滑 作, 阻 礙 腸 道 吸 收 糞 便 的 水 分, 藉 此 軟 化 糞 便 並 增 加 糞 便 的 重 量, 使 糞 便 易 於 排 出 Mineral oil 會 有 急 或 慢 性 脂 質 肺 炎 的 危 險 性, 因 此 避 免 在 睡 前 或 臥 床 的 病 人 使 其 副 作 包 括 脫 水 大 小 便 失 禁 減 少 脂 溶 性 維 生 素 吸 收 5. 軟 便 劑 ( stool softener ) 代 表 物 為 docusate sodium, 其 作 於 腸 道 中 促 進 水 和 脂 肪 的 混 合, 改 變 表 面 張 力, 達 到 軟 便 的 效 果 作 時 間 較 長, 需 個 小 時 可 能 引 發 肝 毒 性, 需 特 別 注 意, 因 此 肝 功 能 不 佳 者 不 宜 使 還 有 使 不 宜 超 過 7 天 4 結 論 人 體 腸 道 內 的 細 菌 能 將 未 消 化 的 物 質 分 解 成 毒 素, 這 些 毒 素 原 本 可 隨 大 便 排 出 體 外 但 若 長 期 便 秘 而 未 能 及 時 清 除 這

10 些 毒 素, 反 而 使 毒 素 再 度 被 吸 收, 導 致 體 內 的 器 官 組 織 逐 一 受 到 干 擾, 出 現 大 腸 癌 肝 病 變 痔 瘡 青 春 痘 及 皮 膚 粗 糙 大 腸 憩 室 炎 乳 癌 老 年 癡 呆 症 等 這 些 疾 病 的 危 機 就 大 增 形 成 便 秘 的 原 因 很 多, 其 中 最 常 見 的 原 因 是 生 理 性 大 腸 蠕 動 不 良 它 往 往 是 由 於 食 物 缺 乏 纖 維 水 分 攝 取 不 足 運 動 不 足 生 活 沒 有 規 律 或 精 神 壓 力 所 引 起 因 此, 調 整 生 活 及 飲 食 習 慣 是 改 善 便 秘 最 重 要 的 法 則 高 纖 飲 食 除 了 可 以 緩 解 便 秘 外, 還 可 以 降 低 膽 固 醇, 減 少 大 腸 癌 及 避 免 痔 瘡 發 作 但 是 纖 維 的 補 充, 有 時 是 需 要 一 段 時 間 才 看 得 到 效 果 若 增 加 飲 水 及 食 物 纖 維, 仍 然 便 秘, 需 至 醫 院 檢 查 是 否 為 器 官 病 變 引 起 參 考 文 獻 1. Locke GR, Pemberton JH, Phillips SF. AGA technical review on constipation. Gastroenterology. 2000; 119: Dosh SA. Constipation evaluation and treatment. The Journal of Family Practice 2002; 51(6): Jennifer Douglas. Constipation Overview: evaluation and management. Current Women s Health Reports 2002; 2: Locke GR, Pemberton JH, Phillips SF. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: guidelines on constipation. Gastroenterology. 2000; 119: 便 秘 與 物 治 療

11 口 服 案 例 報 告 : 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 黃 郁 淳 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 前 言 Ketamine 為 一 phencyclidne(pcp) 類 似 物, 自 1963 年 上 市 至 今 已 有 40 多 年, 臨 床 上 主 要 做 為 解 離 性 麻 醉 劑 (dissociative anesthetic agent), 在 理 作 方 面,ketamine 屬 於 非 競 爭 性 N- methyl D-aspartate (NMDA) 接 受 器 拮 抗 劑, 臨 床 上 也 觀 察 到, 投 予 低 於 麻 醉 劑 量 (sub-anesthetic dose) 時, 即 具 有 止 痛 效 果 1,2 由 於 NMDA 接 受 器 目 前 被 認 為 和 鴉 片 類 物 產 生 之 耐 性, 以 及 慢 性 神 經 性 疼 痛 有 關, 因 此,ketamine 在 癌 症 疼 痛 之 輔 助 治 療, 近 年 來 也 逐 漸 受 到 重 視 1,6 本 案 例 為 一 名 診 斷 有 下 咽 癌 (hypopharyngeal cancer) 之 病 患, 此 次 入 院 接 受 化 療, 因 頸 部 腫 脹 疼 痛 而 需 要 增 加 morphine 注 射 劑 量, 但 卻 出 現 呼 吸 抑 制 及 嗜 睡 之 副 作 在 合 併 使 口 服 ketamine 後, 不 僅 了 降 低 morphine 量, 神 經 性 疼 痛 之 症 狀 也 明 顯 獲 得 改 善 由 於 目 前 ketamine 只 有 針 劑, 因 此 希 望 藉 由 文 獻 回 顧, 探 討 ketamine 針 劑 於 口 服 之 動 及 效 學 特 性, 以 及 ketamine 在 癌 症 疼 痛 控 制 之 應 案 例 報 告 一 名 49 歲 男 性 病 患, 過 去 病 史 方 面 有 高 血 壓, 且 有 抽 菸 喝 酒 吃 檳 榔 的 習 慣 93 年 10 月 間 診 斷 出 下 咽 癌, 當 時 先 以 手 術 切 除 腫 瘤,93 年 11 月 及 94 年 1 月 接 受 放 射 線 治 療,94 年 9 月 ~95 年 1 月 進 行 化 學 治 療 過 去 病 患 在 門 診 主 要 是 以 diclofenac gabapentin 以 及 口 服 morphine 做 為 疼 痛 控 制,morphine 劑 量 主 要 依 病 患 疼 痛 情 形 來 調 整, 此 次 入 院 前 morphine 劑 量 為 10 mg 每 四 小 時 口 服 一 次 95 年 2 月 9 日, 病 患 因 頸 部 左 側 腫 瘤 部 位 腫 脹 疼 痛 而 到 急 診, 當 時 醫 師 懷 疑 是 腫 瘤 惡 化, 因 此 安 排 病 患 住 院 接 受 化 療, 緩 解 腫 瘤 引 起 之 疼 痛 在 入 院 時 病 患 抱 怨 左 頸 部 及 臉 頰 腫 脹 疼 痛, 嘴 巴 張 不 開, 疼 痛 指 數 達 到 10 分, 因 此 先 給 予 morphine 8 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 給 後 疼 痛 指 數 降 至 5 分, 之 後 漸 漸 調 整 morphine 劑 量 至 15 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次 2 月 22 日 疼 痛 指 數 降 至 0~1 分, 安 排 當 日 開 始 進 行 化 療, 預 計 每 週 施 打 一 次 cisplatin 在 化 療 後 隔 日, 病 患 抱 怨 喝 流 質 時 液 體 會 從 鼻 孔 流 出, 因 此 幫 病 患 插 上 鼻 胃 管, 但 之 後 病 患 疼 痛 指 數 又 增 加 至 8 分, 在 2 月 28 日 調 整 morphine 劑 量 至 20 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 但 病 患 疼 痛 指 數 仍 有 5 分, 因 此 再 加 上 gabapentin 300 mg 每 天 三 次 原 本 預 計 3 月 1 日 進 行 第 二 次 化 療, 當 時 疼 痛 指 數 為 3 分, 但 病 患 忽 然 出 現 嗜 睡 呼 吸 抑 制 等 症 狀, 懷 疑 是 morphine 過 量 所 導 致, 因 此 將 morphine 劑 量 調 整 至 18 mg 每 四 小 時 皮 下 注 射 一 次, 加 上 病 患 第 一 次 化 療 後 即 出 現 流 鼻 血 口 鼻 流 出 血 塊 等 症 狀, 因 此 醫 師 認 為 病 患 不 適 合 再 進 行 化 療, 和 家 屬 討 論 後 在 3 月 3 日 將 病 患 轉 入 安 寧 病 房 病 患 在 安 寧 病 房 時 描 述 其 左 臉 會 刺 痛 及 抽 痛, 疼 痛 指 數 達 5 分, 因 此 在 3 月 4 日 加 上 ketamine 25 mg 每 六 小 時 口 服 一

12 次, 評 估 給 後 疼 痛 指 數 降 至 0~2 分,3 月 6 日 臉 部 刺 痛 及 抽 痛 已 明 顯 改 善, 因 此 將 morphine 劑 量 調 降 至 12 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 同 時 停 gabapentin 之 後 兩 天 疼 痛 指 數 皆 能 控 制 在 0~2 分, 但 3 月 9 病 患 又 抱 怨 臉 部 有 刺 痛 及 抽 痛 感, 給 前 疼 痛 指 數 為 4 分, 因 此 醫 師 將 ketamine 劑 量 調 整 成 50 mg 每 六 小 時 口 服 一 次 之 後 幾 天 雖 然 在 投 予 ketamine 後 疼 痛 指 數 可 降 至 0~2 分, 但 病 患 常 常 在 給 時 間 點 到 達 前 即 出 現 疼 痛 而 需 要 提 早 給 因 此 3 月 15 日 醫 師 將 ketamine 給 頻 率 調 整 成 每 四 小 時 一 次, 同 時 將 morphine 由 12 mg 皮 下 注 射 轉 換 成 25 mg 每 四 小 時 口 服 一 次,3 月 16 日 ketamine 再 減 量 至 25 mg 每 四 小 時 口 服 一 次 在 物 不 良 反 應 方 面, 開 始 服 ketamine 後 3 ~7 天, 病 患 曾 出 現 頭 暈 噁 心 嘔 吐 倦 怠 等 症 狀, 但 之 後 即 自 行 緩 解 由 於 morphine 針 劑 與 口 服 劑 量 轉 換 比 率 為 1: 2~3, 病 患 一 開 始 是 以 1:2 將 morphine 由 12 mg 皮 下 注 射 換 成 25 mg 口 服, 但 在 3 月 20 日 ~23 日 期 間, 病 患 每 日 會 出 現 一 次 突 發 性 疼 痛, 疼 痛 指 數 達 6~8 分, 因 此 3 月 24 日 將 又 morphine 劑 量 增 加 至 35 mg 每 四 小 時 口 服 一 次, 相 當 於 先 前 12 mg 皮 下 注 射 以 1:3 之 比 率 轉 換 成 口 服 投 予 劑 量 經 過 此 次 劑 量 調 整 後, 病 患 疼 痛 控 制 漸 趨 穩 定, 疼 痛 指 數 維 持 在 0~2 分, 並 在 3 月 30 日 辦 理 出 院, 出 院 帶 中, morphine 劑 量 為 35 mg,ketamine 劑 量 為 25 mg, 皆 是 每 四 小 時 口 服 一 次 病 患 4 月 14 日 回 診,ketamine 和 morphine 使 劑 量 及 頻 率 仍 維 持 和 出 院 帶 相 同, 因 病 患 抱 怨 有 頭 痛 症 狀, 因 此 加 上 dexamethasone 4 mg 每 天 服 一 次 ;4 月 21 日 回 診 時 病 患 仍 有 頭 痛 情 形, 因 此 醫 師 將 morphine 劑 量 增 加 至 50 mg 每 四 小 時 口 服 一 次, 並 暫 停 使 ketamine 5 月 5 日 回 診 時 重 新 加 上 ketamine 25 mg 每 四 小 時 口 服 一 次 最 後 一 次 回 診 為 5 月 12 日,morphine 及 ketamine 劑 量 皆 未 調 整, 病 患 於 此 次 回 診 後 5 日 死 亡 討 論 癌 症 神 經 性 疼 痛 發 生 率 約 占 所 有 癌 症 疼 痛 的 35~40 %, 導 致 疼 痛 的 原 因 可 能 是 腫 瘤 直 接 壓 迫 或 侵 犯 神 經 組 織, 或 在 接 受 放 射 線 治 療 化 學 治 療 ( 如 vinca alkaloids platinum agents) 腫 瘤 切 除 手 術 後 造 成 神 經 損 傷 3-5 病 患 的 自 覺 症 狀 包 括 有 燒 灼 感 (burning) 刺 痛 (tingling) 酸 痛 (aching) 抽 痛 或 是 感 覺 異 常 痛 3 神 經 性 疼 痛 產 生 的 機 轉 和 NMDA 接 受 器 活 化 有 關, 當 周 邊 神 經 受 到 慢 性 疼 痛 刺 激, 痛 覺 由 C-fibers 傳 達 到 脊 髓 背 角, 進 一 步 釋 放 出 glutamate 及 aspartate 等 神 經 傳 導 物 質, 活 化 突 觸 後 神 經 元 之 NMDA 接 受 器 當 NMDA 接 受 器 活 化 後, 使 脊 髓 神 經 元 對 於 重 覆 的 疼 痛 刺 激 變 得 過 度 反 應 (hyper-responsive), 造 成 中 樞 敏 感 化 (central sensitization), 因 而 出 現 觸 摸 痛 (allodynia) 及 痛 覺 過 度 (hyperalgesia) 等 神 經 性 疼 痛 之 症 狀 1, 2 目 前 癌 症 神 經 性 疼 痛 是 以 鴉 片 類 止 痛 劑 做 為 第 一 線 治 療 物, 當 療 效 不 佳 時, 才 考 慮 合 併 使 輔 助 止 痛 物 (adjuvant analgesics), 臨 床 上 常 的 輔 助 止 痛 物 有 抗 癲 癇 ( 如 gabapentin valproic acid 等 ) 抗 憂 鬱 劑 ( 如 amitriptyline imipramine 等 ) 以 及 NMDA 接 受 器 阻 斷 劑 4-6 目 前 可 供 使 的 NMDA 接 受 器 阻 斷 劑 有 ketamine 及 dextromethorphan, 其 中 以 ketamine 療 效 1, 較 為 顯 著 2 由 於 ketamine 和 PCP 結 構 類 似, 在 NMDA 接 受 器 上 也 作 在 相 同 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應

13 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 的 位 置, 所 以 當 ketamine 做 為 麻 醉 劑 而 投 予 較 高 劑 量 時, 病 患 也 可 能 會 出 現 幻 覺 1 Ketamine 建 議 以 肌 肉 或 靜 脈 注 射 給, 皮 下 注 射 若 濃 度 過 高 (>5 mg/ml), 皮 膚 可 能 會 出 現 結 節 1 其 它 投 予 途 徑 包 括 口 服 舌 下 鼻 內 局 部 噴 霧 直 腸 給 等 都 有 文 獻 報 告, 其 中 以 口 服 給 有 最 1, 8, 多 文 獻 證 實 療 效 9 在 1981 年 Grant 等 人 進 行 ketamine 肌 肉 注 射 和 口 服 給 之 物 動 力 學 研 究,ketamine 口 服 後 之 平 均 生 體 可 率 為 16.5 %, 在 體 內 會 經 肝 臟 進 行 氮 上 去 甲 基 (N-demethylation) 代 謝 成 活 性 代 謝 物 norketamine,ketamine 及 norketamine 之 半 衰 期 分 別 為 3 小 時 及 12 小 時 7,8 口 服 給 後 ketamine 及 norketamine 之 平 均 最 高 血 中 濃 度 為 分 別 為 45 及 200 ng/ml, 由 於 ketamine 血 中 濃 度 必 須 達 到 100 ng/ml 以 上 才 有 止 痛 效 果, 因 此 推 論 norketamine 為 口 服 ketamine 產 生 止 痛 療 效 的 來 源 年 Lauretti 首 次 進 行 前 趨 性 研 究, 將 60 名 癌 症 病 患 隨 機 分 配 成 四 組, 分 別 和 控 制 組 比 較 口 服 ketamine nitroglycerin 貼 片 口 服 dipyrone 在 癌 症 疼 痛 輔 助 治 療 之 效 果 四 組 病 患 皆 可 依 疼 痛 情 形 調 整 morphine 服 量, 最 高 為 80~90 mg/d,ketamine 之 投 予 劑 量 為 0.5 mg/kg 每 12 小 時 一 次, 結 果 顯 示 口 服 ketamine 組 可 在 最 低 morphine 耗 量 之 下 即 達 到 止 痛 效 果 在 物 不 良 反 應 方 面, 服 ketamine 的 病 患 有 疲 倦 食 慾 下 降 便 秘 思 睡 等 情 形, 但 發 生 比 例 都 比 其 它 三 組 低, 但 有 2 人 出 現 幻 覺, 其 它 三 組 則 無 人 出 現 此 副 作 年 Kannan 等 人 評 估 9 名 癌 症 病 患 口 服 ketamine 做 為 神 經 性 疼 痛 輔 助 治 療 之 療 效, 所 有 病 患 皆 是 先 前 已 使 最 高 耐 受 劑 量 之 morphine, 同 時 併 amitriptyline 或 sodium valproate, 但 疼 痛 指 數 仍 大 於 6 分,ketamine 口 服 劑 量 為 0.5 mg/kg 每 天 三 次 研 究 結 果 顯 示 共 有 7 名 病 患 疼 痛 指 數 下 降 至 少 3 分,7 名 病 患 中 有 6 名 是 在 服 24 小 時 內 即 產 生 療 效, 另 1 名 則 是 在 10 天 後, 顯 示 ketamine 可 快 速 達 到 止 痛 效 果 在 物 不 良 反 應 方 面, 主 要 有 噁 心 嘔 吐 鎮 靜 嗜 睡 疲 勞 等, 大 部 分 皆 出 現 在 服 後 1~2 週, 之 後 多 半 可 自 行 緩 解, 但 服 30 天 後 仍 有 3 人 因 無 法 忍 受 鎮 靜 噁 心 等 症 狀 而 停, 本 研 究 中 並 無 人 出 現 幻 覺 之 副 作, 而 鎮 靜 嗜 睡 等 副 作 發 生 率 較 高, 推 論 可 能 和 併 amitrptyline 或 sodium valproate 有 關 9 Ketamine 目 前 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 包 括 已 使 morphine 或 其 它 鴉 片 類 物, 且 併 抗 癲 癇 或 抗 憂 鬱 劑 後 仍 無 控 制 疼 痛 長 期 使 鴉 片 類 物 後 產 生 耐 性 出 現 鴉 片 類 物 毒 性 無 法 再 增 加 劑 量 6, 控 制 疼 痛 等 8-11 口 服 和 皮 下 注 射 劑 量 轉 換 比 例 有 文 獻 建 議 為 1:1, 口 服 劑 量 在 150~375 mg/d 皆 可 達 到 緩 解 疼 痛 之 效 果 12 在 波 蘭 Kotlinska-Lemieszek 收 集 安 寧 病 房 內 69 位 病 患 使 ketamine 之 臨 床 經 驗, 建 議 口 服 或 皮 下 注 射 起 始 劑 量 為 0.6 ~0.8 mg/kg/d, 投 予 頻 次 為 每 四 小 時 一 次, 每 日 投 予 劑 量 則 依 個 別 病 患 而 異, 可 由 13~1400 mg/d 不 等, 但 大 部 分 病 患 投 予 劑 量 皆 未 超 過 400 mg/d 10 本 案 例 之 病 患 住 院 期 間 原 本 使 morphine 皮 下 注 射 控 制 疼 痛, 在 經 過 一 次 化 療 後 由 於 疼 痛 症 狀 加 劇, 因 此 增 加 morphine 注 射 劑 量 至 20 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 同 時 併 gabapentin 300 mg 每 天 三 次 之 後 卻 出 現 嗜 睡 呼 吸 抑 制 等 疑 似 morphine 過 量 等 症 狀, 之 後 醫 師 評 估 病 患 狀 況 認 為 不 適 合 再 進 行 化 療, 在 和 家 屬 討 論 後 將 病 患 轉 入 安 寧 病 房 在 安 寧

14 病 房 詢 問 病 患 疼 痛 部 位 及 性 質, 主 要 為 臉 部 刺 痛 及 抽 痛 等 神 經 性 疼 痛 症 狀, 因 此 開 始 使 ketamine 25 mg 每 六 小 時 口 服 一 次, 在 使 後 第 一 天 疼 痛 情 形 即 有 顯 著 改 善, 服 後 之 疼 痛 指 數 由 5 分 降 至 0~2 分 在 物 不 良 反 應 方 面, 主 要 為 服 第 一 週 出 現 頭 暈 噁 心 嘔 吐 倦 怠 等 症 狀, 但 之 後 即 自 行 緩 解 在 療 效 和 副 作 方 面 皆 和 Kannan 等 人 之 研 究 相 符, 但 本 案 例 並 無 出 現 鎮 靜 嗜 睡 等 副 作, 可 能 和 病 患 除 了 ketamine 和 morphine 之 外 並 無 併 抗 癲 癇 或 抗 憂 鬱 劑 等 輔 助 止 痛 物 有 關, 在 開 始 服 ketamine 之 後,morphine 皮 下 注 射 劑 量 由 每 次 18 mg 逐 漸 調 降 至 12 mg, 也 可 能 間 接 降 低 鎮 靜 嗜 睡 等 副 作 Lauretti 等 人 之 研 究 也 指 出, ketamine 可 藉 由 降 低 morphine 使 量, 減 少 鴉 片 類 物 相 關 之 副 作 8 在 ketamine 服 劑 量 方 面, 病 患 體 重 約 為 50 kg, 若 以 0.5 mg/kg 給 則 每 次 應 投 予 25 mg,ketamine 一 開 始 是 每 六 小 時 口 服 一 次, 但 病 患 抱 怨 在 給 前 有 提 早 出 現 疼 痛 的 情 形, 因 此 又 調 整 成 每 四 小 時 服 一 次 雖 然 本 病 患 口 服 ketamine 之 給 頻 次 高 於 Lauretti 和 Kannan 等 人 之 8, 研 究 9, 但 和 Kotlinska-Lemieszek 所 提 出 之 建 議 相 同, 而 每 日 服 總 量 為 , mg/d, 也 符 和 目 前 文 獻 之 建 議 12 病 患 診 斷 為 下 咽 癌, 服 ketamine 後 顯 著 改 善 了 神 經 性 疼 痛 之 症 狀, 在 Kannan 之 研 究 中,9 名 病 患 有 4 名 為 頭 頸 部 癌 症, 服 ketamine 後 此 4 名 病 患 皆 能 有 效 緩 解 疼 痛, 而 另 5 名 非 頭 頸 部 癌 症 的 病 患 中 只 有 2 名 能 緩 解 疼 痛, 因 此 推 論 ketamine 可 能 影 響 三 叉 神 經 系 統 對 於 神 經 性 疼 痛 的 傳 導, 但 仍 需 要 進 一 步 研 究 證 實 此 假 設 9 Ketamine 針 劑 在 口 服 時 較 大 的 缺 點 為 品 有 苦 味 1, 因 此 文 獻 上 建 議 服 前 可 以 加 入 果 汁 或 水 稀 釋 10, 或 加 入 甜 味 糖 漿 稀 釋 成 5 mg/ml 後 服 9 由 於 病 患 此 次 入 院 後 有 裝 上 鼻 胃 管, 因 此 ketamine 可 直 接 經 由 鼻 胃 管 灌 食, 而 不 需 稀 釋 來 降 低 苦 味 結 論 Ketamine 在 癌 病 神 經 性 疼 痛 主 要 是 做 為 輔 助 治 療 物, 當 鴉 片 類 物 療 效 不 佳 或 出 現 副 作 時 才 考 慮 使, 口 服 ketamine 在 臨 床 上 觀 察 到 之 療 效 和 皮 下 注 射 相 當, 適 合 病 患 出 院 後 在 家 使, 且 口 服 後 耐 受 性 良 好, 副 作 一 般 出 現 在 服 前 1~2 週, 之 後 多 數 可 自 行 緩 解 目 前 在 文 獻 上 雖 有 許 多 個 案 報 告 或 觀 察 性 研 究 認 為 ketamine 有 良 好 的 止 痛 效 果, 但 在 未 來 仍 需 要 有 較 大 型 之 隨 機 分 配 對 照 試 驗, 才 能 客 觀 的 評 估 療 效 以 及 安 全 性 參 考 文 獻 1. Slatkin NE, Rhiner M. Ketamine in the treatment of refractory cancer pain: Case report, rationale, and methodology. J Support Oncol, 2003;1: Edmonds PM. The role of ketamine in the management of chronic pain. CME Bull Palliat Med, 1998;1: Sinnott C. Neuropathic pain. CME Bull Palliat Med, 1998; 1: For neuropathic pain, optimize opioids. J Support Oncol, 2006; 4: ESMO Minimum clinical recommendations for the management of cancer pain. Ann Oncol, 2005;16:i Bell RF, Eccleston C, Kalso E. Ketamine as adjuvant to opioids for cancer pain. A qualitative systematic review. J Pain Symptom Manage, 2003; 26: 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應

15 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 7. Grant IS, Nimmo WS, Clements JA. Pharmacokinetics and analgesic effects of IM and oral ketamine. Br J Anaesth, 1981; 53: Lauretti GR, Lima IC, Reis MP, Prado WA, Pereira NL. Oral ketamine and transdermal nitroglycerin as analgesic adjuvants to oral morphine therapy for cancer pain management. Anesthesiology, 1999; 90: Kannan TR, Saxena A, Bhatnagar S, Barry A. Oral ketamine as an adjuvant to oral morphine for neuropathic pain in cancer patients. J Pain Symptom Manage, 2002; 23: Kotlinska-Lemieszek A, Luczak J. Subanesthetic ketamine: An essential adjuvant for intractable cancer pain. J Pain Symptom Manage, 2004;28: Fitzgibbon EJ, Viola R. Parenteral ketamine as an analgesic adjuvant for severe pain: development and retrospective audit of a protocol for a palliative care unit. J Palliat Med, 2005;8: Benitez-Rosario MA, Feria M, Salinas-Martin A, Martinez-Castillo LP, Martin-Ortega JJ. A Retrospective comparison of the dose ratio between subcutaneous and oral ketamine. J Pain Symptom Manage, 2003;25:400-1.

16 Q: 失 眠 一 定 要 服 嗎? 躺 在 床 上 輾 轉 難 眠 著 實 令 人 困 擾, 失 眠 已 是 現 代 人 非 常 常 見 的 抱 怨, 平 均 有 80 % 的 成 人 曾 發 生 短 暫 性 失 眠 ( 1-3 週 ), 也 有 15 % 的 成 人 長 期 為 失 眠 所 苦 每 個 人 失 眠 的 情 形 各 不 相 同 ; 有 些 人 是 翻 來 覆 去 無 法 入 睡 ; 有 人 是 無 法 持 續 睡 眠, 睡 眠 中 斷 半 夜 醒 來 後 就 睡 不 著 ; 還 有 人 是 一 直 在 作 夢 無 法 深 沉 的 睡 著 不 論 是 何 種 型 態 的 睡 眠 障 礙 都 會 影 響 白 天 的 生 活 功 能, 包 括 精 神 恍 惚 注 意 力 無 法 集 中 想 睡 覺 或 打 瞌 睡 長 時 間 無 法 睡 好 所 造 成 的 影 響 就 如 同 酒 醉 駕 車 一 樣 危 險, 也 對 身 體 的 健 康 有 很 大 的 損 害, 長 期 的 失 眠 也 有 可 能 引 發 憂 鬱 症 1, 因 此 若 有 失 眠 的 困 擾 應 積 極 的 解 決 會 引 起 失 眠 的 原 因 有 許 多, 短 暫 性 的 失 眠 通 常 是 因 為 外 在 環 境 的 改 變 所 造 成, 如 時 差 認 床 外 在 壓 力 過 度 興 奮 等, 其 解 決 的 方 法 很 簡 單 只 要 將 造 成 的 原 因 除 去 即 可, 適 時 的 服 安 眠 可 以 幫 助 儘 早 回 復 正 常 生 活 長 期 的 失 眠 大 部 分 是 有 潛 在 疾 病 如 焦 慮 症 憂 鬱 症 精 神 分 裂 甲 狀 腺 亢 進 等 或 者 是 其 他 物 的 使 所 造 成, 除 了 正 確 的 使 安 眠 可 以 幫 助 解 決 睡 眠 的 問 題 改 善 情 緒 障 礙 疾 病, 更 應 積 極 治 療 潛 在 性 疾 病 才 能 有 效 解 決 失 眠 問 題 Q: 服 安 眠 後 隔 日 白 天 會 昏 昏 沉 沉 的 嗎? 安 眠 對 白 天 的 影 響 以 及 其 殘 留 的 鎮 靜 作, 主 要 取 決 於 物 的 半 衰 期, 半 衰 期 長 的 物 作 時 間 長, 如 長 效 的 常 見 安 眠 Q&A 黃 欣 怡 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 flurazepam 其 作 時 間 長 達 小 時, 容 易 造 成 白 日 工 作 的 危 險 ( 如 車 禍 骨 折 等 ) 且 長 期 使 會 加 劇 其 鎮 靜 的 副 作, 特 別 是 在 年 齡 大 的 病 患 身 上 更 是 危 險 如 果 擔 心 此 副 作 可 以 選 擇 半 衰 期 短 的 物 如 triazolem 或 選 擇 性 作 在 GABA receptor 的 物 zolpidem 及 zopiclon, 這 些 物 較 不 會 有 白 天 嗜 睡 的 情 形 而 影 響 白 日 的 活 動 但 是, 也 因 為 其 效 較 短 所 以 較 無 法 維 持 長 時 間 的 睡 眠, 所 以 有 些 人 睡 到 半 夜 就 會 醒 來 另 外, 因 為 triazolem 因 為 效 太 短 (< 4 小 時 ), 待 其 效 一 過, 容 易 在 當 晚 產 生 快 速 動 眼 期 的 反 彈 ( REMS rebound ), 而 REMS rebound 與 失 眠 及 夢 靨 息 息 相 關 Q: 安 眠 會 不 會 越 吃 越 重, 或 不 吃 就 反 而 更 睡 不 著? 1 早 期 巴 比 妥 鹽 類 的 安 眠, 其 長 期 服 容 易 產 生 成 癮 性 且 致 死 劑 量 低 因 此, 服 過 量 安 眠 物 而 致 死 的 案 例 時 有 所 聞, 造 成 社 會 大 眾 對 於 安 眠 一 詞 聞 之 色 變 現 在 巴 比 妥 鹽 類 的 品 已 經 不 被 來 當 作 安 眠 的 途, 取 而 代 之 的 是 安 全 性 較 高 benzodiazepines 類 及 選 擇 性 作 在 GABA receptor 的 物 Benzodiazepines 的 物 不 易 引 起 成 癮 性, 但 是 偶 爾 還 是 會 發 現 有 依 賴 性 發 生, 尤 其 是 長 效 的 品 又 較 短 效 品 容 易 研 究 發 現 長 期 使 benzodiazepines 來 治 療 慢 性 失 眠 的 病 患 要 停 此 安 眠 是 一 件 困 難 的 事, 在 兩 年 的 追 蹤 期 當 中, 停 物 的 病 患 重 新 再 繼 續 使 安 眠 物 的 比 率 相 當 高 2, 但 是 短 常 見 安 眠 Q&A

17 常 見 安 眠 Q&A 期 使 ( 使 數 天 或 數 週 ) 則 較 不 會 發 生 此 情 形 Benzodiazepines 類 的 物 在 美 國 物 與 食 品 管 理 局 ( FDA ) 所 許 可 的 適 應 症 為 短 期 的 治 療 失 眠 症 狀, 因 此 只 要 短 期 服 則 不 擔 心 習 慣 或 依 賴 的 問 題 戒 斷 症 狀 通 常 是 發 生 在 服 較 高 劑 量 的 病 患 突 然 停 品, 造 成 反 彈 性 的 嚴 重 失 眠 ( 因 為 withdrawal REMS rebound ), 尤 其 是 短 效 的 品, 逐 步 減 低 劑 量 或 在 停 前 改 成 長 效 品 可 以 減 緩 戒 斷 症 狀 的 發 生 3 ; 另 外, 若 一 開 始 時 就 不 依 賴 品, 只 在 需 要 時 間 斷 不 持 續 的 服 也 較 不 易 發 生 反 彈 性 失 眠 3 目 前, 除 了 benzodiazepines 類 的 物 外, 新 一 代 的 安 眠 物 如 zolpidem 及 zopiclone 其 選 擇 性 作 在 GABA receptor 上, 此 類 品 不 僅 副 作 變 少 了, 也 較 不 易 會 有 依 賴 性, 因 此 可 以 來 長 期 治 療 慢 性 失 眠 雖 然 其 在 停 止 使 後 也 有 可 能 會 有 一 兩 天 睡 不 好, 但 這 不 能 稱 為 是 戒 斷 症 狀, 因 為 此 失 眠 的 狀 況 並 不 會 比 原 來 的 情 4, 形 嚴 重 5 需 要 注 意 的 是,GABA receptor agonist 雖 然 宣 稱 不 易 造 成 依 賴 性, 但 是 仍 見 有 零 星 的 報 告, 大 部 分 的 病 患 曾 有 酒 精 或 物 的 依 賴 性, 因 此 提 醒 大 家 若 病 患 具 有 酒 精 或 其 他 物 依 賴 性 之 病 史, 應 小 心 使 Q: 服 安 眠 會 讓 記 憶 變 差? 快 速 動 眼 期 ( rapid eye movement; REM ) 已 被 證 實 對 於 學 習 及 記 憶 力 的 鞏 固 扮 演 重 要 的 角 色 Benzodiazepines 主 要 是 抑 制 REM sleep 來 達 到 助 眠 的 效 果, 停 時 會 使 REMS 增 加 ( REMS rebound ), 因 此 大 部 分 的 benzodiazepins 對 記 憶 多 少 會 有 影 響 使 短 效 的 benzodiazepines 如 triazolem, 在 服 的 當 晚 就 會 發 生 REMS rebound 而 造 成 白 天 及 物 作 期 間 的 記 憶 損 壞, 尤 其 在 高 劑 量 使 下 更 明 顯 1 GABA receptor agonist 則 對 REMS 無 明 顯 的 影 響, 理 應 對 記 憶 力 無 影 響, 但 品 上 市 後 使 的 病 人 越 來 越 多 越 廣, 慢 慢 有 案 例 報 告 指 出 服 zopiclon 後 會 有 夢 遊 夢 囈 伴 隨 著 失 憶 的 現 象, 多 半 是 短 期 的 記 憶 缺 失, 但 比 起 短 效 的 benzodiazepins, 比 例 仍 少 了 許 多 Q: 為 什 麼 要 服 兩 種 安 眠? 一 般 來 說 是 沒 有 必 要 同 時 服 兩 種 安 眠, 但 是 有 些 時 候 會 倂 benzodiazepines 及 GABA receptor agonists GABA receptor agonists 的 選 擇 性 高, 故 比 benzodiazepines 有 較 好 的 導 眠 作 且 作 時 間 快, 對 不 易 入 眠 的 病 患 來 說 是 很 好 的 選 擇 而 benzodiazepines 能 夠 抑 制 REMS, 所 以 對 整 晚 頻 頻 作 夢 而 影 響 睡 眠 品 質 的 人 有 很 大 的 幫 助 原 則 上 這 種 病 患 使 benzodiazepines 就 能 有 效 的 解 決 問 題, 但 是 有 些 人 使 benzodiazepines 仍 無 法 入 眠, 此 時 會 併 GABA receptor agonists 來 解 決 問 題 參 考 文 獻 1. Pagel JF. Medications and their effects on sleep. Primary care; Clinics in office practice, 2005; 32(2): Becker PM. Pharmacologic and nonpharmacologic treatments of insomnia. Neurologic clinics, 2005; 23(4): Seiji Nishino and Emmanuel Mignot. Drug Treatment of Patients with Insomnia and Excessive Daytime Sleepiness: Pharmacokinetic Considerations. Clinic Pharmacokinetics, 1999; 37(4): Neubauer DN. Pharmacologic approaches for treatment of chronic insomnia. Clinical

18 cornerstone, 2003; 5(3): Holm KJ. and Goa KL. Zolpidem: An Update of its Pharmacology, Therapeutic Efficacy and Tolerability in the Treatment of Insomnia. Drugs, 2000; 59 (4): Sateia MJ. and Pigeon WR. Identification and 表 一 安 眠 比 較 表 Drug name Onset (min) 1-7 : T1/2 (hr) Duration (hr) Carry-over sedation Benzodiazepines Short Acting Triazolem Minimal to mild Intermediate Acting Nitrazepam Mild to moderate management of insomnia. Medical Clinics of North America, 2004; 88(3): Micromedex Daytime problem Minimal to mild Moderate Other Side effect Antegrade amnesia. In night REMS rebound Estazolam Mild to moderate Mild to moderate Lorazepam Moderate Moderate Not marketed as hypnotic but widely used Flunitrazepam 20-30* * Mild to moderate Moderate Affects memory recall dosedependently Clonazepam Significant Moderate Poor sleep induction Long acting Diazepam 30* Significant Moderate Not marketed as hypnotic Flurazepam Significant Moderate Chronic buildup, withdraw REMS rebound GABA receptor agonists Short Acting Zolpidem Minimal to mild Intermediate Acting Zopiclone Minimal to mild *Data for sedation Minimal Minimal Antegrade amnesia, unmasking or parasomnias 常 見 安 眠 Q&A

19 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 游 瑋 如 鄭 秀 娟 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 生 效 Substance P 是 哺 乳 動 物 的 一 種 根 據 統 計, 台 灣 每 年 約 有 20 萬 人 因 neuropeptide, 被 發 現 存 在 腦 部 nucleus 為 惡 性 腫 瘤 而 需 要 接 受 物 化 學 治 療 及 tractus solitarius 和 area postrema 裡, 這 放 射 線 治 療 然 而 化 療 過 程 最 常 發 生 的 二 個 區 域 與 引 發 嘔 吐 有 密 切 關 聯 而 副 作 就 是 噁 心 及 嘔 吐 的 現 象, 若 沒 控 substance P 引 發 嘔 吐 作 是 經 由 NK1 制 好 可 能 導 致 脫 水 營 養 失 調 電 解 質 受 體 臨 床 研 究 顯 示 NK1 受 體 拮 抗 劑 為 不 平 衡 等 等, 更 可 能 導 致 治 療 成 效 延 遲 選 擇 性 佔 據 腦 部 中 的 NK1 受 體, 經 由 中 或 影 響 患 者 治 療 的 意 願 樞 作 抑 制 由 細 胞 毒 性 類 化 療 物 引 起 化 療 引 起 的 嘔 吐 可 分 成 三 種 : 預 期 的 嘔 吐, 因 此 可 有 效 地 減 緩 噁 心 和 嘔 吐 性 ( 開 始 化 療 前 24 小 時 發 生 ) 急 性 感 Aprepitant 對 中 樞 系 統 的 作 時 間 ( 在 化 療 後 24 小 時 內 發 生 ) 和 延 遲 很 長, 可 以 抑 制 急 性 與 延 遲 性 的 嘔 吐, 性 ( 在 化 療 24 小 時 後 發 生 ) 由 於 目 若 與 其 他 止 吐 物 併 可 增 強 止 吐 的 作 前 認 為 化 療 引 起 嘔 吐 的 機 轉 超 過 一 種 以, 提 高 最 佳 治 療 效 果 上, 包 括 經 由 胃 腸 道 及 中 樞 神 經 系 統 作, 所 以 沒 有 任 何 單 一 止 吐 可 以 有 效 物 動 力 學 地 完 全 加 以 控 制 臨 床 上 常 於 治 療 化 1. 吸 收 和 分 佈 : 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐 的 標 準 療 程, 為 血 Aprepitant 的 平 均 絕 對 口 服 生 體 可 清 素 拮 抗 劑 ( 5-HT 3 antagonist ) 加 上 率 約 %, 服 後 約 4 小 時 到 達 類 固 醇 ( dexamethasone ), 這 些 對 於 平 均 最 高 血 中 濃 度, 且 與 食 物 一 起 服 急 性 嘔 吐 比 較 有 效, 對 於 延 遲 性 嘔 吐 效 時 其 口 服 生 體 可 率 無 明 顯 的 影 響 在 果 就 比 較 差 臨 床 劑 量 範 圍 內,aprepitant 的 物 動 力 近 幾 年 發 現 延 遲 性 嘔 吐 發 生 的 可 能 學 呈 現 非 線 性 的 關 係 健 康 年 輕 成 年 人 性 之 ㄧ 是 經 由 neurokinin1 ( NK1 ) 受 體 在 飯 後 服 此 的 單 一 劑 量,80 mg 和 的 途 徑 引 起 的, 而 aprepitant ( Emend ) 125 mg 的 劑 量, 其 AUC 0~ 的 增 加 比 服 是 新 的 止 吐 物 NK1 受 體 拮 抗 劑 的 第 劑 量 增 加 比 例 高 出 26 % 於 第 一 天 口 一 個 的 物 服 一 次 125 mg, 並 於 第 二 第 三 天 各 服 一 次 80 mg 的 情 況 下, 第 一 天 與 第 三 天 作 機 轉 的 AUC 0~24hr 分 別 約 為 19.5 mcg.hr/ml Aprepitant 是 一 種 對 人 類 substance 與 20.1 mcg.hr/ml 平 均 最 高 血 中 濃 度 P neurokinin 1 ( NK1 ) 的 接 受 體 具 有 選 ( C max ) 大 約 會 在 服 後 四 小 時 達 到, 第 擇 性 與 高 度 親 和 力 的 拮 抗 劑, 可 穿 透 進 一 天 與 第 三 天 的 C max 分 別 為 1.5 mcg. 入 腦 血 管 障 壁 阻 斷 一 種 會 引 起 噁 心 和 嘔 hr/ml 與 1.4 mcg.hr/ml Aprepitant 的 吐 的 神 經 傳 遞 因 子 substance P 在 腦 部 發 蛋 白 質 結 合 率 大 於 95 %, 在 穩 定 狀 態 下

20 的 擬 似 分 佈 體 積 將 近 70 L, 實 驗 顯 示 可 通 過 動 物 的 胎 盤 與 血 腦 障 壁 2. 代 謝 和 排 除 : Aprepitant 主 要 在 肝 臟 代 謝, 經 由 CYP3A4 酵 素 代 謝, 少 部 分 由 CYP1A2 和 CYP2C19 代 謝 在 健 康 受 試 者 使 單 一 劑 量 的 [ 14 C] aprepitant 300 mg, 僅 有 5 % 放 射 性 出 現 在 尿 液 中, 在 糞 便 中 則 有 86 % Aprepitant 的 擬 似 血 漿 清 除 率 約 60~84 ml/min, 擬 似 末 端 清 除 半 衰 期 約 9~13 小 時 交 互 作 由 於 aprepitant 是 CYP3A4 酵 素 的 受 質, 同 時 為 此 酵 素 的 中 度 抑 制 劑 和 誘 發 劑, 也 是 CYP2C9 的 誘 發 劑 由 於 aprepitant 是 CYP3A4 的 中 度 抑 制 劑, 因 此 能 增 加 同 樣 經 由 CYP3A4 代 謝 的 併 物 的 血 中 濃 度 表 一 為 和 aprepitant 併 而 會 引 起 血 漿 濃 度 上 升 或 降 低 的 物 臨 床 研 究 顯 示,aprepitant 與 屬 於 P- 醣 原 蛋 白 質 傳 導 物 質 受 質 的 digoxin 並 無 產 生 交 互 作, 與 5-HT 3 拮 抗 劑 並 未 造 成 有 臨 床 意 義 的 影 響 在 aprepitant 與 dexamethasone 併 療 程 中, 由 於 dexamethasone 是 CYP3A4 的 受 質, 故 其 ACU 增 加 臨 床 試 驗 顯 示 兩 者 併 時,dexamethasone 每 日 劑 量 約 為 一 般 劑 量 時 的 50 % 長 期 使 warfarin 治 療 的 患 者, 由 於 warfarin 是 CYP2C9 的 受 質, 故 在 每 次 化 療 週 期 結 束 aprepitant 的 三 天 療 程 後, 應 密 切 監 控 前 凝 血 酶 原 時 間, 以 達 到 維 持 所 需 的 warfarin 劑 量 法 量 Aprepitant 採 三 天 給 的 方 式, 合 併 使 一 種 血 清 素 拮 抗 劑 ( 如 ondansetron ) 和 一 種 類 固 醇 ( 如 dexamethasone ) 做 為 一 個 療 程 臨 床 研 究 採 於 治 療 chemotherapy induced nausea and vomiting ( CINV ) 的 劑 量 療 程 如 下 : Aprepitant 的 建 議 劑 量 是 第 一 天 在 開 始 接 受 化 療 前 一 小 時 口 服 125 mg, 之 後 第 2 天 及 第 3 天 的 早 晨 服 一 次 80 mg 合 併 使 的 dexamethasone 劑 量 是 考 慮 物 交 互 作 而 減 量 過 的 劑 量, 在 第 一 天 接 受 化 療 前 30 分 鐘 以 及 第 二 天 到 第 四 天 的 早 晨 各 服 一 次 Ondansetron 則 僅 在 第 一 天 化 療 治 療 前 30 分 鐘 施 打 一 次 Aprepitant 使 於 輕 度 與 中 度 肝 功 功 能 不 全 者 尚 未 建 立 臨 床 資 料 ; 腎 功 能 不 全 患 者 及 需 洗 腎 的 末 期 腎 病 患 者 不 需 調 整 劑 量 ; 老 年 人 的 使 亦 不 需 要 調 整 劑 量 目 前 沒 有 aprepitant 使 於 18 歲 以 下 和 懷 孕 婦 女 的 臨 床 資 料 副 作 在 兩 個 控 制 良 好 的 臨 床 試 驗 ( 標 準 療 程 和 加 上 aprepitant 使 的 療 程 ) 中, 在 化 療 第 一 週 與 物 有 關 的 臨 床 不 良 反 應 發 生 率, 標 準 療 程 大 約 是 13 %, 而 aprepitant 療 程 約 17 % 因 與 物 有 關 的 臨 床 不 良 反 應 而 停 治 療 比 率, 標 準 療 程 大 約 是 0.4 %, 而 aprepitant 療 程 約 0.6 % 大 致 上 而 言, 患 者 對 aprepitant 的 耐 受 性 良 好, 臨 床 報 告 的 不 良 反 應 的 程 度 皆 介 於 輕 度 至 中 度 之 間, 常 見 的 包 括 打 嗝 ( 4.6 % ) 虛 弱 無 力 或 倦 怠 ( 2.9 % ) 肝 指 數 ALT 值 上 升 ( 2.8 % ) 便 秘 ( 2.2 % ) 頭 痛 ( 2.2 % ) 和 厭 食 ( 2.0 % ) 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend )

21 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 健 保 給 付 規 定 目 前 健 保 局 給 付 的 限 制 為 當 使 高 致 吐 性 化 療 [ ex: carmustine ( 250mg /m2 /day ) cyclophosphamide ( >1500 mg/m2/day ) methotrexate( 1.2 gm/m2 /day ) cisplatin ( >50 mg/m2 ) ] 後, 引 起 急 性 或 延 遲 性 噁 心 嘔 吐, 且 使 dexamethasone 及 5-HT 3 拮 抗 劑 無 效 者, 才 會 健 保 給 付, 且 限 三 天, 除 第 一 天 外, 不 得 續 併 5-HT 3 拮 抗 劑 結 論 預 防 化 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐 是 重 要 的, 一 但 產 生 不 但 會 降 低 治 療 的 成 效, 還 會 影 響 患 者 的 生 活 品 質, 進 而 影 響 接 受 治 療 的 意 願 一 般 標 準 療 程 為 5-HT 3 拮 抗 劑 加 上 類 固 醇, 對 於 預 防 及 治 療 化 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐 有 一 定 效 果, 但 對 於 延 遲 性 的 嘔 吐 和 致 吐 性 高 的 化 療 效 果 較 差, 而 Aprepitant 是 新 的 止 吐 物 分 類 NK1 受 體 拮 抗 劑 的 第 一 個 的 物, 研 究 顯 示 可 抑 制 急 性 和 延 遲 性 嘔 吐, 此 物 的 加 入 應 可 改 善 化 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐, 提 高 患 者 治 療 意 願 參 考 文 獻 Ton M.Dando and Caroline M.Perry,Aprepitant- A Review of its Use in the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, Drugs,2004;64(7):

22 表 一 與 Aprepitant 並 而 會 引 起 血 漿 濃 度 上 升 或 降 低 的 物 經 由 CYP3A4 代 謝 而 會 引 起 血 中 濃 度 上 升 的 物 : 經 由 CYP2C9 代 謝 而 會 引 起 血 中 濃 度 降 低 的 物 : 其 他 會 引 起 血 中 濃 度 降 低 的 物 : 其 他 : Pimozide terfenadine astemizole cisapride dexamethasone methylprednisolone Midazolam & 其 他 BZD 類 物 ( 如 : alprazolam triazolam ) 化 療 物 如 : Etoposide vinorelbine paclitaxel Warfarin tolbutamide phenytoin 口 服 避 孕 強 力 CYP3A4 抑 制 劑 如 ketoconazole 會 使 aprepitant 血 中 濃 度 增 加 強 烈 誘 發 CYP3A4 活 性 物 如 rifampin 會 使 aprepitant 血 中 濃 度 降 低 Paroxetine 會 使 aprepitant 與 paroxetine 的 血 中 濃 度 都 降 低 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 表 二 Aprepitant 治 療 CINV 的 劑 量 療 程 天 數 / 品 第 一 天 第 二 天 第 三 天 第 四 天 Aprepitant 125 mg 80 mg 80 mg 無 Dexamethasone 12 mg 口 服 8 mg 口 服 8 mg 口 服 8 mg 口 服 Ondansetron 32 mg 靜 脈 注 射 無 無 無

23 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散 張 慈 玲 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 散 頭 部 風 邪, 尤 其 方 中 重 薄 荷 是 取 其 辛 頭 痛 是 現 代 人 常 見 症 狀, 也 是 門 診 最 散 去 風 清 利 頭 目 作 常 就 診 原 因, 頭 痛 看 起 來 不 像 什 麼 大 毛 病, 痛 起 來 卻 要 人 命, 給 人 們 帶 來 相 當 大 現 代 理 研 究 的 困 擾, 它 不 僅 造 成 身 體 上 的 不 適, 也 經 1. 具 有 顯 著 的 鎮 痛 鎮 靜 作 : 常 影 響 到 工 作 學 業 家 庭 及 休 閒 生 活 方 中 川 芎 含 有 生 物 鹼 阿 魏 酸 川 芎 中 醫 治 療 風 邪 頭 痛 則 採 散 風 達 到 止 痛 秦 等 能 擴 張 周 圍 血 管 而 降 壓, 及 降 低 硫 肌 作, 而 西 醫 治 療 感 冒 頭 痛 大 致 使 止 痛 耗 氧 量 改 善 微 循 環 和 腦 血 流 而 川 芎 茶 調 劑 普 拿 疼 非 固 醇 類 抗 發 炎 物 或 血 散 能 使 實 驗 小 鼠 扭 轉 反 應 大 為 減 少, 劑 量 管 括 張 劑 等, 雖 效 快 但 隨 之 而 來 的 不 良 加 大, 作 增 強, 並 且 起 效 迅 速, 於 給 副 作 是 件 不 爭 的 事 實, 相 較 於 不 良 副 作 後 15 分 鐘 即 達 最 大 效 果, 之 後 逐 漸 減, 中 方 劑 川 芎 茶 調 散 是 值 得 引 介 弱, 作 持 續 三 小 時 左 右 曾 有 報 導 使 使 本 方 治 療 偏 頭 痛 126 例 中 有 效 率 83.3 % 川 芎 茶 調 散 收 載 於 宋 朝 太 平 惠 民 和 2. 具 有 抗 炎 和 退 熱 作 : 劑 局 方 屬 辛 溫 方, 是 治 療 頭 痛 主 要 方 此 方 有 顯 著 抑 制 二 甲 苯 組 織 胺 及 劑, 具 有 顯 著 鎮 痛 鎮 靜 抗 炎 解 熱 及 5-HT 等 導 致 小 鼠 或 大 鼠 皮 膚 毛 細 血 管 通 增 強 機 體, 特 別 是 腦 的 耐 缺 氧 能 力, 有 助 透 性 亢 進 對 於 化 學 致 熱 劑 導 致 大 鼠 發 於 腦 組 織 缺 氧 所 造 成 的 頭 暈 頭 痛 症 狀 熱, 本 方 具 有 較 強 解 熱 作, 給 30 分 鐘 即 發 揮 顯 著 作, 持 續 2 小 時 以 上 對 組 成 及 方 義 於 蛋 清 鹿 角 菜 膠 所 致 大 鼠 爪 水 腫, 川 芎 川 芎 茶 調 散 集 中 許 多 去 散 風 邪 之 茶 調 散 有 顯 著 抑 制 效 果, 一 旦 去 除 腎 上 腺, 其 組 成 包 括 川 芎 荊 芥 薄 荷 防 風 後, 對 大 鼠 的 抗 炎 作 消 失, 表 示 抗 炎 作 羌 活 甘 草 白 芷 細 辛 所 組 成 具 有 疏 風 有 賴 於 腎 上 腺 完 整 存 在 止 痛 的 功, 正 如 醫 方 集 解 所 說 頭 3. 具 有 提 高 耐 缺 氧 能 力 及 血 流 量 : 痛 必 風 者, 以 巔 頂 之 上, 惟 風 可 到 本 方 能 延 後 閉 塞 窒 息 所 致 小 鼠 死 亡 也 說 明 本 方 中 川 芎 辛 味 濃 烈, 香 竄 力 時 間 斷 頭 法 實 驗 能 提 高 受 試 動 物 腦 的 耐 強, 擅 長 通 絡 止 痛, 特 別 適 於 頭 頂 及 頭 缺 氧 能 力 兩 側 痛 者, 是 治 頭 痛 要 ; 又 配 合 辛 烈 疏 4. 具 有 抗 病 原 微 生 物 作 : 散 去 風 的 羌 活, 其 擅 長 治 後 頭 痛 牽 連 頸 部 方 中 組 成 荊 芥 白 芷 細 辛 和 防 風 等 者 ; 配 合 辛 溫 香 竄 白 芷 擅 長 治 前 額 疼 痛 對 多 種 致 病 菌 和 病 毒 有 抑 制 作 以 上 三 配 合 則 可 運 於 頭 部 各 處 疼 痛, 本 方 中 細 辛 也 有 濃 烈 的 辛 味 和 走 竄 作 臨 床 應, 善 於 去 風 通 絡, 配 伍 荊 芥 防 風 能 疏 臨 床 上 運 範 圍 不 斷 發 展, 如 今 已 成

24 為 外 感 或 內 傷 性 頭 痛 常 要 方 應 範 圍 包 括 1. 典 型 偏 頭 痛 2. 血 管 神 經 性 頭 痛 3. 感 冒 頭 痛 4. 慢 性 鼻 炎 頭 痛 5. 三 叉 神 經 頭 痛 6. 缺 血 性 腦 血 管 頭 痛 毒 性 及 不 良 反 應 內 服 有 時 可 引 起 疹 長 期 內 服 有 嘴 唇 變 厚 和 腫 脹 等 不 良 反 應 使 注 意 本 方 辛 溫 較 多, 凡 久 病 氣 虛 血 虛 或 肝 腎 不 足 ; 陽 氣 亢 盛 之 頭 痛 均 不 宜 使 加 減 方 本 方 加 菊 花 殭 蠶 名 菊 花 調 茶 散 主 治 頭 痛 偏 風 熱 者 法 川 芎 茶 調 散 最 特 別 的 地 方, 就 是 一 定 要 以 茶 調 服, 是 以 茶 水 之 苦 寒, 上 清 頭 目, 調 和 經 脈, 並 可 監 制 各 種 溫 燥, 不 致 有 耗 傷 津 液 另 外 在 臨 床 應 上 川 芎 茶 調 散 袋 泡 劑 作 比 煎 劑 來 得 強 因 處 方 中 大 部 份 含 有 揮 發 性 成 份, 故 入 煎 時 易 失 去 有 效 成 份, 而 所 謂 袋 泡 劑 是 將 依 照 組 成 比 例 打 成 粗 粉 分 裝 在 濾 袋 內, 這 樣 能 保 護 揮 發 性 成 份, 且 水 溶 成 份 也 易 浸 出 川 芎 茶 調 散 是 中 醫 常 方, 運 範 圍 很 廣, 使 上 也 很 安 全, 經 現 代 研 究 證 實 具 有 鎮 痛 消 炎 退 熱 等 作 但 是 它 仍 屬 物, 在 使 時 仍 需 依 照 中 醫 辨 證 論 治 來 提 升 它 的 療 效 及 減 低 副 作 的 發 生 參 考 文 獻 1. 川 芎 茶 調 散 解 熱 鎮 痛 作 之 理 研 究 明 通 醫 1999,274: 謝 鳴 主 編 中 醫 方 劑 現 代 研 究 下 卷 北 京 學 苑 出 版 社 1997,9 3. 楊 進 黃 煌 朱 麗 江 編 著 一 百 天 學 開 中 方 臺 灣 商 務 印 書 館 發 行 4. 臨 床 常 中 方 劑 手 冊 中 華 民 國 師 公 會 全 國 聯 合 會 發 行 5. 陳 奇 主 編 中 名 方 理 與 應 台 北 南 天 書 局 發 行 6. 中 臨 床 應 志 遠 出 版 7. 張 步 桃 開 方 遠 流 出 版 公 司 8. 方 劑 學 知 音 出 版 社 9. 川 芎 茶 調 散 袋 泡 劑 浸 出 研 究 中 國 醫 院 醫 雜 誌 1998,18(6) 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散

25 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 吳 佳 頤 張 維 舜 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 定 狀 態 (steady state) 時 的 血 中 濃 度 維 持 在 知 識 普 及 的 現 代 社 會, 民 眾 越 來 越 注 意 醫 知 識 特 殊 族 群, 像 是 老 年 人 嬰 幼 兒 孕 婦 與 授 乳 婦 女 等, 逐 漸 受 到 大 家 所 重 視 其 中, 又 以 孕 婦 與 授 乳 婦 女 最 為 重 要, 因 為 不 適 當 的 可 能 會 連 帶 危 及 胎 兒 和 嬰 幼 兒 的 安 全 因 此, 本 文 就 懷 孕 與 授 乳 期 來 討 論 注 意 事 項 懷 孕 對 物 動 力 學 的 影 響 懷 孕 期 間 由 於 生 理 機 能 的 改 變 ( 包 括 心 血 管 腸 胃 道 腎 臟 以 及 內 分 泌 系 統 等 ), 使 得 物 在 孕 婦 體 內 的 吸 收 分 佈 代 謝 排 泄 有 所 改 變 而 影 響 物 的 身 體 可 率, 因 此 必 須 注 意 物 動 力 學 的 變 化 在 物 吸 收 方 面 的 變 化 包 括 :1. 在 懷 孕 期 間 血 漿 中 黃 體 激 素 濃 度 上 升 以 及 逐 漸 長 大 的 子 宮 壓 迫 腸 胃 道, 使 得 胃 腸 蠕 動 減 少, 造 成 腸 胃 道 的 排 空 時 間 增 加 %, 使 得 品 滯 留 在 腸 胃 道 的 時 間 增 加 2. 懷 孕 時 胃 酸 及 黏 液 分 泌 減 少, 導 致 胃 的 ph 值 上 升 而 影 響 品 的 解 離 及 溶 解 度 3. 心 輸 出 量 增 加 以 及 肺 的 潮 氣 流 量 增 加 使 得 肺 泡 對 於 吸 入 性 品 的 吸 收 增 加 1, 2 在 物 分 佈 方 面 的 變 化 包 括 :1. 在 懷 孕 期 間 全 身 總 體 液 增 加 約 8 L ( 其 中 血 漿 容 積 增 加 約 50 %, 而 母 體 佔 40 %, 其 餘 為 胎 盤 胎 兒 羊 水 ) 因 此 懷 孕 時 物 的 分 佈 體 積 會 增 加, 如 果 給 予 相 同 的 起 始 劑 量 會 因 為 稀 釋 作 而 無 法 達 到 所 需 的 血 中 濃 度, 因 此 懷 孕 婦 女 通 常 需 要 較 高 的 起 始 劑 量 以 達 到 相 同 的 血 中 濃 度, 而 穩 不 變 2. 在 懷 孕 期 間 胎 盤 荷 爾 蒙 佔 據 血 漿 蛋 白 (alfa 1-acid glycoprotein) 的 結 合 位 置, 加 上 血 漿 容 積 增 加 所 造 成 的 稀 釋 性 低 白 蛋 白 血 症, 使 得 血 漿 蛋 白 的 濃 度 相 對 的 減 少, 因 此 物 結 合 的 蛋 白 質 ( 主 要 是 白 蛋 白 ) 在 懷 孕 期 間 會 減 少, 使 得 游 離 型 的 物 濃 度 增 加, 尤 其 是 高 蛋 白 結 合 的 物 ( 例 如 :anticonvulsants;ssris) 更 為 明 顯 3. 體 脂 肪 增 加 會 造 成 脂 溶 性 物 的 分 佈 體 積 增 加 1 在 物 的 代 謝 及 排 除 方 面, 由 於 內 生 性 物 質 的 改 變, 肝 臟 對 物 的 代 謝 可 能 是 增 加 或 減 少 ( 例 如 : 黃 體 激 素 會 刺 激 CYP2C9 的 活 性 使 得 phenytoin 的 代 謝 增 加, 而 雌 激 素 及 黃 體 激 素 則 會 競 爭 性 抑 制 CYP1A2 使 得 aminophylline 的 代 謝 減 少 ) 腎 臟 血 流 在 懷 孕 期 會 增 加 %, 腎 絲 球 過 濾 速 率 增 加 50 %, 因 此 懷 孕 時 腎 臟 對 於 物 的 排 除 速 率 會 增 加 表 一 列 出 了 不 同 懷 孕 時 期 物 在 體 內 代 謝 及 排 泄 的 變 化 3 綜 合 上 述 的 變 化, 表 二 列 出 了 懷 孕 期 間 物 動 力 學 參 數 的 變 化 4 然 而, 當 動 參 數 出 現 明 顯 的 變 化 時, 便 會 使 物 的 血 中 濃 度 產 生 顯 著 的 改 變 因 此, 表 三 整 理 出 懷 孕 期 間 於 給 前 必 須 做 劑 量 的 調 整 的 品 4 其 中, theophylline 在 肝 臟 中 的 代 謝 減 少, 使 得 物 的 半 衰 期 延 長, 造 成 血 中 濃 度 上 升 因 此, 在 懷 孕 期 間 投 予 theophylline 必 須 降 低 給 劑 量 其 餘 表 三 所 列 品 在 懷 孕 期 皆 需 增 加 給 劑 量

26 物 對 胎 兒 的 影 響 1991 年 WHO 所 發 表 的 國 際 性 研 究 報 告 中 針 對 懷 孕 婦 女 的 情 形 發 現, 在 懷 孕 期 間 有 86 % 的 婦 女 在 懷 孕 過 程 中 曾 經 服 物, 而 每 位 婦 女 平 均 使 2.9 種 品 ( 其 中 不 含 自 行 到 房 購 買 的 成 ) 每 年 有 4 % 的 活 產 兒 發 生 重 大 先 天 性 異 常, 其 中 <1 % 是 因 為 物 造 成 的 5 物 對 胎 兒 造 成 的 永 久 性 副 作 分 別 是 致 畸 胎 性 及 致 突 變 性 致 畸 胎 性 會 造 成 胎 兒 流 產 發 育 異 常 ( 胚 胎 發 育 過 程 中 造 成 結 構 及 功 能 上 的 異 常 以 及 生 長 遲 滯 ), 而 致 突 變 性 會 造 成 基 因 物 質 永 久 性 的 改 變 孕 婦 對 胎 兒 造 成 的 影 響 因 素 包 含 品 性 質 時 間 在 懷 孕 的 哪 一 期 持 續 時 間 長 短 及 劑 量 給 方 式 孕 婦 子 宮 血 流 母 體 代 謝 能 力 體 脂 肪 多 寡 其 中, 物 性 質 會 影 響 到 物 進 入 胎 盤 的 量 1. 只 有 游 離 型 ( 未 和 蛋 白 質 結 合 ) 的 品 才 能 通 過 胎 盤 2. 非 離 子 性 分 子 比 離 子 性 分 子 更 容 易 通 過 胎 盤 3. 分 子 量 較 小 的 物 較 容 易 通 過 胎 盤, 一 般 而 言, 分 子 量 <500 ( g/mol ) 的 物 可 快 速 的 通 過 胎 盤, 分 子 量 介 於 600~1000 ( g/mol ) 的 物 通 過 胎 盤 的 速 率 較 緩 慢, 而 分 子 量 >1000 ( g/mol ) 時 ( 例 如 :heparin insulin ) 幾 乎 無 法 通 過 胎 盤 4. 由 於 胎 兒 血 液 的 ph 值 較 母 親 低, 應 此 弱 鹼 性 的 物 較 容 易 以 非 離 子 性 的 型 態 通 過 胎 盤, 一 旦 進 入 較 酸 的 胎 兒 血 液 中 品 便 很 快 的 離 子 化, 這 個 現 象 又 被 稱 為 ( ion trapping ) 5. 高 脂 溶 性 品 較 易 通 過 胎 盤 2 胚 胎 發 育 分 為 3 個 時 期 ( 圖 一 ): 器 官 生 成 前 期, 胚 胎 期 及 胎 兒 期 6 第 一 期 : 由 卵 子 受 精 一 直 到 受 精 卵 在 子 宮 壁 上 著 床 的 兩 個 星 期 左 右, 此 時 若 接 觸 到 致 畸 胎 物 而 造 成 胚 胎 細 胞 嚴 重 受 損 便 會 造 成 胚 胎 死 亡 ; 反 之 若 是 受 損 的 細 胞 可 以 修 復, 胚 胎 便 得 以 存 活, 因 此 器 官 生 成 前 期 又 稱 為 全 有 全 無 期 第 2-8 週 為 胚 胎 期, 這 段 時 間 是 胎 兒 主 要 器 官 如 心 臟 中 樞 神 經 系 統 眼 睛 耳 朵 及 外 生 殖 器 等 生 成 及 發 育 的 關 鍵 時 刻 ; 新 生 兒 的 缺 陷 或 畸 形, 大 多 是 因 為 致 畸 胎 物 在 此 時 對 胚 胎 所 造 成 結 構 的 缺 失 因 此 物 引 起 畸 型 的 種 類 和 胚 胎 接 觸 到 物 的 時 機 有 關, 視 當 時 正 在 發 育 何 種 器 官 而 決 定 畸 型 的 型 態 由 懷 孕 後 八 個 星 期 一 直 到 出 生 為 止 稱 為 胎 兒 期 : 此 時 中 樞 神 經 系 統 的 細 胞 繼 續 分 化 及 排 列, 若 暴 露 於 致 畸 胎 物 之 下, 仍 有 可 能 造 成 功 能 異 常 ( 如 心 智 障 礙 行 為 異 常 ) 及 輕 度 畸 形 懷 孕 期 安 全 分 級 美 國 FDA 於 1979 年 規 定, 凡 在 境 內 上 市 的 品 都 必 須 提 供 有 關 孕 婦 安 全 性 的 資 訊 由 於 考 量 到 胎 兒 的 安 全 因 此 懷 孕 期 進 行 物 試 驗 非 常 困 難 所 以 懷 孕 期 物 的 安 全 性 資 訊 來 自 於 個 案 報 導 流 行 病 統 計 以 及 動 物 試 驗 美 國 FDA 依 據 物 可 能 對 胎 兒 造 成 的 危 害 與 的 好 處, 將 懷 孕 期 間 分 為 5 級 分 別 是 ABCD 及 X( 表 四 ) 2 A: 在 婦 女 的 對 照 研 究 中, 於 懷 孕 第 一 期 無 法 證 實 對 胎 兒 有 風 險 以 及 造 成 胎 兒 傷 害 的 可 能 性 非 常 小 這 類 物 非 常 少 如 不 超 過 每 日 建 議 劑 量 的 維 生 素, 甲 狀 腺 素 B: 動 物 實 驗 證 實 對 胎 兒 無 害, 但 並 沒 有 懷 孕 婦 女 的 相 關 研 究 ; 或 是 動 物 實 驗 出 現 副 作, 但 在 孕 婦 對 照 試 驗 中 無 法 證 實 C: 動 物 試 驗 已 證 明 對 胎 兒 有 不 良 反 應 ( 畸 胎 性 或 胚 胎 致 死 ), 但 卻 沒 有 孕 婦 相 關 的 對 照 試 驗 ; 或 者 並 無 孕 婦 及 動 物 實 驗 任 何 結 果 該 物 只 有 在 對 胎 兒 可 能 的 利 益 大 於 潛 在 的 危 險 才 可 使 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議

27 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 大 部 分 的 物 屬 於 C 級 D: 人 體 的 對 照 試 驗 證 實 該 物 對 胎 兒 有 不 良 反 應, 若 該 物 於 生 命 危 急 狀 況 或 於 嚴 重 疾 病, 並 無 較 安 全 物 可 替 代 時, 在 可 接 受 危 害 風 險 下, 對 孕 婦 有 益 時 可 使 X: 不 論 是 動 物 及 人 類 實 驗 均 證 實 會 導 致 胎 兒 異 常 ; 或 人 類 經 驗 對 胎 兒 有 危 險 性, 或 兩 者 均 有 懷 孕 婦 女 使 此 的 危 害 遠 大 於 任 何 益 處, 因 此 懷 孕 婦 女 禁 忌 使 D 級 與 X 級 品 已 證 實 對 人 類 有 致 畸 胎 性, 兩 類 最 大 的 差 別 為 D 級 物 在 治 療 效 果 上 沒 有 其 他 較 安 全 的 物 可 取 代, 所 以 雖 然 品 可 能 對 人 類 造 成 胎 兒 畸 形, 但 若 臨 床 上 有 必 要 仍 需 使 而 X 級 品 則 明 顯 壞 處 多 於 好 處, 絕 不 應 在 懷 孕 期 間 使 表 五 列 出 懷 孕 婦 女 禁 忌 使 2,, 屬 於 X 級 品 7 而 表 六 針 對 於 各 種 症 狀 列 出 了 懷 孕 期 間 可 以 安 全 使 的 品 8 物 進 入 乳 汁 的 因 素 物 進 入 乳 汁 的 因 素 :1. 品 的 蛋 白 結 合 力 : 蛋 白 結 合 程 度 愈 低, 未 受 到 結 合 而 游 離 在 血 漿 的 物 濃 度 愈 高, 進 入 乳 汁 機 會 愈 多 2. 品 的 脂 溶 性 : 脂 溶 性 較 高 的 物, 像 是 許 多 中 樞 神 經 性 物 較 易 通 過 乳 腺 細 胞 的 雙 層 脂 質 細 胞 膜, 而 聚 集 在 奶 水 的 脂 肪 成 分 中 因 此, 脂 溶 性 較 高 的 物 如 BZD 巴 比 妥 類 等 在 哺 乳 期 間 應 慎 重 使, 以 免 影 響 寶 寶 的 中 樞 神 經 系 統 3. 品 的 酸 鹼 性 : 一 般 而 言, 乳 汁 的 ph 值 較 血 漿 低 ( 乳 汁 的 ph 為 7.2 而 血 漿 ph 為 7.4), 當 pka > 7.2, 如 巴 比 妥 類 碘 鋰 鹽 等, 在 酸 性 環 境 中 離 子 化 程 度 較 高, 較 易 溶 於 乳 汁 反 之, 弱 酸 性 物 則 較 傾 向 停 留 在 母 體 血 液 中 4. 品 分 子 大 小 : 乳 汁 由 乳 腺 上 皮 細 胞 所 分 泌, 分 子 量 愈 小 (< 300, 如 酒 精 ) 愈 易 通 過 膜 層 分 泌 至 乳 汁 反 之 分 子 量 愈 大 (> 600, 如 胰 島 素 或 肝 素 ) 則 不 會 在 乳 汁 中 發 現 2 大 部 分 的 品 都 會 進 入 乳 汁 中, 品 分 泌 至 乳 汁 的 量 以 M/P 值 表 示, 也 就 是 品 在 乳 汁 與 在 母 親 血 中 的 濃 度 比 值 嬰 兒 經 由 乳 汁 攝 取 到 品 的 劑 量 = 品 在 母 親 血 中 濃 度 x M/P x 嬰 兒 的 喝 奶 量 [D infant (mg/kg/day)= C maternal (mg/l)x M/P x V infant (L/kg/day)] 只 要 嬰 兒 經 由 乳 汁 攝 取 到 品 的 劑 量 < 10 % ( D infant /D maternal x 100 % < 10 % ), 對 於 授 乳 期 而 言 都 屬 於 安 全 的 品 9 表 七 為 Hale 所 提 出 的 授 乳 期 分 級 2 L1: 在 授 乳 婦 女 的 對 照 研 究 中, 無 法 證 實 對 嬰 兒 有 風 險 或 是 此 類 物 不 會 被 嬰 兒 口 服 吸 收 因 此 授 乳 時 可 以 使 L2: 這 類 品 不 會 對 嬰 兒 造 成 副 作, 但 是 研 究 數 據 有 限 或 是 臨 床 上 觀 察 到 的 副 作 微 乎 其 微 因 此 授 乳 時 可 使, 但 必 須 監 測 嬰 兒 是 否 有 副 作 產 生 L3: 在 哺 乳 婦 女 的 對 照 研 究 中, 顯 示 對 嬰 兒 有 較 小 而 不 危 及 生 命 的 副 作 該 物 只 有 在 對 嬰 兒 可 能 的 利 益 大 於 潛 在 的 危 險 才 可 使 L4: 這 類 物 對 嬰 兒 會 產 生 副 作 或 是 會 抑 制 泌 乳, 若 該 物 於 生 命 危 急 狀 況 或 於 嚴 重 疾 病, 並 無 較 安 全 物 可 替 代 時, 對 授 乳 婦 有 益 時 可 使 L5: 這 類 品 會 對 嬰 兒 產 生 危 險 的 副 作, 因 此, 授 乳 婦 女 禁 忌 使 表 八 為 授 乳 期 間 禁 止 使 的 品, 這 些 品 本 身 具 有 高 毒 性 抑 制 乳 汁 分 泌 以 及 造 成 嬰 兒 甲 狀 腺 機 能 低 下 其 中, 鋰 鹽 >80 % 會 進 入 乳 汁 中, 因 此 授 乳 期 禁 表 九 列 出 了 授 乳 期 間 可 以 安 全 使 的 品 10 結 論 懷 孕 期 間 為 了 避 免 物 對 胎 兒 造 成

28 傷 害, 若 非 必 要 應 盡 量 避 免, 尤 其 是 對 物 最 敏 感 的 胚 胎 期 ( 2-8 週 ) 若 是 孕 婦 本 身 有 慢 性 疾 病 必 須 以 物 控 制 時, 必 須 考 量 到 孕 婦 生 理 變 化 所 造 成 的 物 動 力 學 參 數 的 改 變 醫 師 在 處 方 物 ( 表 三 ) 時 必 須 依 照 臨 床 反 應 做 劑 量 調 整 給 時 盡 量 使 最 低 有 效 劑 量 以 減 少 物 對 胎 兒 造 成 傷 害 因 此, 若 是 病 人 有 懷 孕 或 是 疑 似 懷 孕 時, 請 病 人 於 就 醫 時 務 必 告 知 醫 師 或 是 師 已 經 在 使 物 者, 需 和 醫 療 人 員 做 詳 盡 的 討 論 與 評 估 是 否 停, 沒 有 醫 師 或 師 指 示, 病 人 千 萬 不 可 自 行 加 或 停 越 來 越 多 的 資 訊 顯 示 哺 育 母 乳 的 好 處, 使 得 哺 育 母 乳 人 數 日 漸 增 加 然 而, 多 數 的 母 親 皆 會 擔 心 物 會 經 由 哺 乳 而 對 嬰 幼 兒 產 生 影 響 其 實 大 部 分 的 物 都 會 進 入 乳 汁 中, 但 通 常 只 有 不 到 媽 媽 所 服 劑 量 的 1 % 會 進 入 乳 汁, 極 少 會 影 響 嬰 幼 兒 有 疑 義 時, 不 要 輕 言 放 棄 母 乳 哺 育, 若 需 使 物 應 選 擇 高 度 蛋 白 結 合 弱 酸 性 半 衰 期 短 及 分 子 量 大 的 物 在 無 可 避 免 的 情 況 下, 必 須 服 物 時, 巧 妙 錯 開 餵 奶 與 服 時 間 可 減 少 嬰 兒 經 由 乳 汁 攝 取 到 品 大 部 分 物 在 服 後 1 到 3 小 時 內 達 到 最 高 濃 度, 此 時 奶 水 中 物 濃 度 也 最 高 若 在 吃 前 先 餵 奶 並 事 先 擠 出 備 服 後 3 到 4 小 時 可 將 奶 水 擠 出 丟 棄, 讓 藏 於 母 乳 脂 肪 中 的 物 可 藉 此 排 空 通 常 服 後 6 小 時 再 餵 奶 較 安 全 此 外, 授 乳 期 服 必 須 監 測 嬰 兒 是 否 有 副 作 產 生, 如 果 發 生 副 作 時, 停 止 必 要 時 找 替 代 的 物 如 果 母 親 無 法 停 時, 改 以 配 方 奶 哺 餵 小 孩 懷 孕 及 授 乳 期 使 物 或 多 或 少 都 有 某 種 程 度 上 的 影 響, 若 是 症 狀 或 疾 病 可 以 容 許 的 情 況 下, 建 議 減 少 甚 至 完 全 不 使 物 為 優 先 考 量 在 無 法 避 免 時, 須 完 全 了 解 使 物 的 利 弊, 以 期 達 到 最 小 副 作 與 最 大 治 療 效 果 參 考 文 獻 1. Shadi AQ, Camille MP, William HF, et al. Cardiovascular Pharmacotherapeutic Considerations During Pregnancy and Lactation. Cardiology in Review, 2005; 12: Deborah E. Medications in pregnancy and lactation. MCN, 2005; 30 (1): Gail D. Anderson. Pregnancy-Induced Changes in Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2005; 44 (10): Schoonover LL, Littell CE. How pregnancy affects pharmacokinetics. Female Patient, 1998; 23: Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl. J Med, 1998; 338: Sadler TW: Langman's Medical Embryology, 6th ed. Baltimore, Williams and Wilkins, Reviewer Guidance Evaluating the Risks of Drug Exposure in Human Pregnancies. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Kenneth LK, Christine LF. Nausea and vomiting during pregnancy Gastroenterol Clin N Am, 2003; 32: Jerome Y, Jennifer RN. Drug Therapy in Pregnancy, 3 rd ed Logsdon BA. Drugs in lactation. J Am Pharm Assoc, 1997; 37: 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議

29 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 3 表 一 不 同 懷 孕 時 期 物 在 體 內 代 謝 及 排 泄 的 變 化 代 謝 途 徑 影 響 物 清 除 率 變 化 懷 孕 第 一 期 懷 孕 第 二 期 懷 孕 第 三 期 CYP1A2 Caffeine 33 % 50 % 65 % CYP2A6 Nicotine Cotinine ND 54 % 54 % CYP2C9 Phenytoin 20 % CYP2C19 Proguanil ND 50 % 50 % CYP2D6 Dextromethorphan Metoprolol ND ND 50 % Fluoxetine Nortriptyline CYP3A4 Cortisol Nifedipine ND ND variable Saquinavir Ritonavir Lopinavir UGT1A4 Lamotrigine Monotherapy Polytherapy 200 % 65 % 200 % 65 % 300 % 90 % UGT2B7 Morphine Zidovudine ND ND variable Oxazepam Renal Ampicillin Cefuroxime Ceftazidime Cefazolin Piperacillin Atenolol Sotalol Digoxin Lithium Dalteparin Enoxaparin % % % CYP = cytochrome P450; ND = no data; UGT = uridine diphosphate glucuronosyltransferase; indicates decrease; indicates increase; indicates no effect. 4 表 二 懷 孕 期 物 動 力 學 參 數 的 變 化 物 動 力 學 參 數 變 化 Absorption or Onset of action Duration of action or Volume of distribution Protein binding Hepatic metabolism Renal excretion 4 表 三 懷 孕 期 必 須 做 劑 量 的 調 整 的 品 物 血 中 濃 度 蛋 白 結 合 率 分 佈 體 積 清 除 率 半 衰 期 安 全 專 欄 :

30 Aminoglycosides N Ampicillin N Cefazolin N Carbamazepine N Phenobarbital N Phenytoin Y Primidone N Valproic acid Y Metoprolol N Sotalol N Lithium N TCA Theophylline N 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 2 表 四 懷 孕 間 分 級 Category Description Selected Examples Controlled studies in women fail to demonstrate a risk to the Vitamins at RDA doses, fetus in the first trimester ( and there is no evidence of risk in thyroid hormones A later trimesters ), and the possibility of fetal harm appears remote. Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus; however, there are no adequate and well-controlled studies in B pregnant women, or animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. Animal studies have shown an adverse effect ( either teratogenic or embryocidal or other ) and there are not well-controlled studies in pregnant women, or no animal C studies have been conducted and there are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Drug should only be given if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. There is positive evidence of human fetal risk, but the benefits from use in pregnant women may be acceptable, despite the D risk ( e.g., if the drug is needed in a life-threatening situation or for a serious disease for which safer drugs can not be used or are ineffective ). Studies, adequate well-controlled or observational, in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities or there is evidence of fetal risk based on X human experience or both. The risk of the use of the drug in pregnant women clearly outweighs any possible benefit. The use of the product is contraindicated in women who are or who may become pregnant. 2,7 表 五 懷 孕 婦 女 禁 忌 Therapeutic category Antiandrogen Antianxiety agents Drug Finasteride Acetaminophen, cimetidine, aluminum hydroxide, penicillin, acyclovir, insulin, clindamycin, ibuprofen in first and second trimesters Pseudoephedrine, simethicone, clotrimazole, senna, dextromethorphan, prednisone, aspirin, hydrocortisone in second and third trimesters Ibuprofen ( in third trimester ), hydrocortisone ( in the first trimester ), phenytoin, tamoxifen, lithium Vitamin A at doses exceeding RDA, triazolam, lovastatin, medroxyprogesterone Estazolam, Quazepam, Temazepam,

31 Antihyperlipidemic agents Antivirals Ergot alkaloid and derivative Hematological agents Immunologic agents Miscellaneous gastrointestinal agents Selective estrogen receptor modulator Vitamin A derivative Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Sinvastatin Ribavirin Ergonovine, Ergotamine Warfarin Leflunomide, Methotrexate, Thalidomide Misoprostol Raloxifene Isotretinoin 表 六 懷 孕 期 可 以 選 的 品 8 Condition Drugs of choice Acne Topical: erythromycin, clindamycin, benzoylperoxide Allergic rhinitis Constipation Cough Depression Thrombophlebitis Migraine Hypertension Mania Peptic ulcer disease Nausea, vomiting Diabetes Topical: glucocorticoids, decongestants, oxymetazoline, naphazoline, phenylephrine Systemic: diphenhydramine, astemizole Glycerine, sorbitol, lactulose, mineral oil, magnesium hydroxide Diphenhydramine, codeine, dextromethorphan TCA:nortriptyline, desipramine, imipramine, amitriptyline Fluoxetine Heparin, streptokinase Acetaminophen, codeine, dimenhydrinate Labetalol, methyldopa Lithium, chlorpromazine, haloperidol Antacids: magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, calcium carbonate ), ranitidine ( 150 mg po bid ) Doxylalamine ( 25 mg po 30 min before bed ) Pyridoxine ( mg po tid ) Insulin

32 2 表 七 授 乳 期 分 級 Category L1 Safest L2 Safer L3 Moderately Safe L4 Hazardous Description Drug that has been taken by a large number of breastfeeding mothers without any observed increase in adverse effects in the infant. Controlled studies in breastfeeding women fail to demonstrate a risk to the infant and the possibility of hard to the breastfeeding infant is remote. Or the product is not orally bioavailable in an infant. Drug that has been studied in a limited number of breastfeeding women without an increase in adverse effects in the infant and/or the evidence of a demonstrated risk that is likely to follow use of this medication in a breastfeeding woman is remote. There are not controlled studies in breastfeeding women; however, the risk of untoward effects to a breastfed infant is possible, or controlled studies show only minimal, nonthreatening adverse effects. Drugs should be given only if the potential benefit justifies the potential risk to the infant. There is positive evidence of risk to a breastfed infant, or to breast milk production, but the benefits from use in breastfeeding mothers may be acceptable despite the risk to the infant (e.g., if the drug is needed in a life-threatening situation or for a serious disease for which safer drugs cannot be used or are ineffective). 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 L5 Contraindicted Studies in breastfeeding mothers have demonstrated that there is significant and documented risk to the infant based on human experience, or it is a medication that has a high risk of causing significant damage to an infant. The risk of using the drug in breastfeeding women clearly outweighs any possible benefit from breastfeeding. The drug is contraindicated in women who are breastfeeding an infant. 表 八 授 乳 期 禁 止 使 的 品 Rationale Potential for toxicity 2 Rationale Cyclophosphamide Doxorubicin Methotrexate Fetal hypothyroidism Amiodarone Methimazole Propylthiouracil Prolactin-suppressing activity Bromocriptine Ergotamine Passes freely into breast milk Lithium 表 九 授 乳 期 間 可 以 安 全 使 的 品 10 安 全

33 Therapeutic category Analgesics Antibacterials Anticoagulants Anticonvulsants Antidiabetics Antihypertensives Anti-ulcer drugs Corticosteroids Decongestants Laxatives Drug Acetaminophen Cephalosporins, Penicillins Heparin, Warfarin Carbamazepine, Ethosuximide, Valproic acid Insulins ACEI, CCB Sucralfate Prednisolone Oxymetolazine drops/spray Psyllium, Docusate 圖 一 胚 胎 發 育 分 期 6

34 參 加 2006 年 亞 洲 學 會 心 得 分 享 劉 采 艷 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 參 加 2006 年 前 言 感 謝 劑 科 學 術 發 展 基 金 提 供 本 人 參 與 2006 年, 在 日 本 橫 濱 舉 行 的 第 21 屆 亞 洲 學 大 會, 同 時 有 機 會 將 花 蓮 慈 濟 醫 院 的 ISO 9002 標 準 作 業 流 程 與 成 果 發 表 於 大 會 亞 洲 學 會 (The Federation of Asian Pharmaceutical Associations; 簡 稱 FAPA) 創 立 於 1964 年, 成 立 宗 旨 是 為 了 增 進 亞 洲 各 國 之 間 師 經 驗 與 學 術 交 流, 大 會 每 二 年 在 亞 洲 不 同 地 方 舉 辦 年 會, 讓 各 國 代 表 在 此 藉 由 研 討 會 與 學 術 交 流, 促 進 彼 此 的 關 係 連 結 FAPA 總 部 設 於 菲 律 賓 馬 尼 拉, 現 任 的 主 席 是 澳 大 利 亞 籍 的 Peter Brand, 會 員 國 包 括 中 華 民 國 香 港 日 本 巴 基 斯 坦 菲 律 賓 泰 國 澳 大 利 亞 印 度 印 尼 韓 國 馬 來 西 亞 新 加 坡 斯 里 蘭 卡 等, 目 前 中 國 大 陸 不 是 會 員 國 出 國 所 見 觀 感 ( 一 ) 會 議 行 程 與 內 容 2006 年 FAPA 年 會 於 11 月 18 日 至 11 月 21 日, 在 日 本 橫 濱 櫻 木 町 的 未 來 廿 一 區 國 際 會 議 中 心 舉 行, 此 會 議 中 心 是 日 本 國 際 研 討 會 爭 相 租 借 的 熱 門 地 點, 一 棟 宛 如 西 瓜 切 片 的 現 代 化 建 築, 總 是 能 讓 來 與 會 的 代 表 感 受 到 日 本 的 文 明 與 進 步, 同 時 也 讓 會 議 主 題 顯 的 很 具 時 代 意 義 橫 濱 是 日 本 第 一 大 港, 擁 有 碧 海 藍 天 的 海 天 景 色, 是 僅 次 東 京 的 日 本 第 二 大 城, 也 是 東 方 最 大 的 國 際 港 都 橫 濱 未 來 廿 一, 位 於 橫 濱 灣 臨 海 地 區, 地 名 源 於 它 具 有 未 來 世 界 發 展 的 含 意, 整 座 海 港 結 合 了 辦 公 大 樓 飯 店 百 貨 公 司 購 物 廣 場 美 術 館 公 園 綠 地, 是 橫 濱 人 氣 最 旺 的 購 物 休 閒 區 11 月 18 日 下 午 四 點, 大 會 在 一 樓 會 議 廳 正 式 揭 幕, 由 FIP( 世 界 學 會 ) 前 主 席 Jean Parrot 代 表 致 詞, 此 次 大 會 主 題 發 展 事 人 員 在 健 康 照 護 的 新 角 色 ( Developing a New Role for the Pharmacist in Healthcare ),Jean Parrot 認 為, 健 全 的 健 康 照 護 體 系 是 社 會 進 步 繁 榮 與 否 的 關 鍵, 而 健 康 照 護 醫 療 人 員, 不 論 是 社 區 或 醫 院 的 工 作 人 員, 應 該 要 力 求 合 作 專 業 連 結, 去 發 展 遠 距 離 的 健 康 照 護 電 腦 資 訊 平 台 這 次 的 亞 洲 學 會 分 成 三 大 主 題 進 行 研 討, 包 括 : 新 專 業 標 準 之 建 立 師 教 育 的 現 狀 與 課 題 民 眾 自 我 與 師 之 關 係 等, 另 外 還 安 排 物 生 物 科 技 事 制 度 等 專 題 討 論 FAPA 每 二 年 舉 辦 一 次,2008 年 已 訂 於 新 加 坡 舉 行, 我 國 衛 生 署 在 與 中 華 民 國 亞 洲 學 會 心 得 分 享

35 參 加 2006 年 亞 洲 學 會 心 得 分 享 師 公 會 全 國 聯 合 會 台 灣 學 會 台 灣 臨 床 學 會 協 調 後, 順 利 爭 取 到 2010 年 第 23 屆 亞 洲 學 會 年 會 的 主 辦 權, 以 增 進 國 內 師 與 亞 洲 各 國 交 流, 同 時 也 藉 此 鼓 勵 我 國 事 人 員 參 與 國 際 事 務, 藉 以 更 進 一 步 了 解 並 掌 握 亞 洲 學 管 理 動 態 ( 二 ) 課 程 聽 講 我 選 擇 民 眾 自 我 與 師 之 關 係 的 課 程 聽 講, 其 中 值 得 分 享 的 是 台 灣 代 表 王 照 允 師 受 邀 於 大 會 發 表 Self-medication From Taiwanese Community Pharmacist s Perspective 之 口 頭 論 文 王 照 允 師 藉 由 台 灣 社 區 事 服 務 認 養 的 經 驗, 向 與 會 代 表 報 告 台 灣 1993 年 醫 分 業 以 後 的 醫 療 現 況, 並 強 調 社 區 師 應 化 主 動 為 被 動, 深 入 社 區 提 供 提 更 專 業 的 事 與 諮 詢 服 務, 其 中 最 重 要 的 方 法 莫 過 於 以 事 人 員 持 續 教 育 ( Continuing Professional Development; CPD ) 來 加 強 師 的 專 業 能 力 與 諮 詢 技 巧 此 外, 日 本 學 養 成 教 育, 從 2006 年 4 月 就 從 原 本 的 四 年 改 為 六 年, 到 底 發 展 情 形 如 何, 也 有 多 位 日 本 學 學 者 在 會 中 發 表 演 說 並 表 達 肯 定 其 中 日 本 京 都 大 學 Ken-ichi Inui 博 士, 將 未 來 日 本 學 教 育 的 發 展 趨 勢 整 理 出 三 大 重 點 : 第 一, 日 本 六 年 學 教 育 包 含 學 基 礎 理 論, 與 六 個 月 的 學 臨 床 實 習 第 二, 師 應 化 被 動 為 主 動, 並 增 加 社 區 事 服 務 的 質 與 量, 尤 其 應 以 實 證 為 基 礎, 多 多 提 供 社 區 物 資 訊 處 方 判 讀, 來 預 防 病 人 發 生 物 不 良 反 應 第 三, 學 教 育 課 程 重 新 修 訂, 融 入 科 學 藝 術 和 人 類 發 展 學 的 精 神, 讓 師 有 不 同 面 貌 發 展 成 為 不 同 領 域 的 專 業 人 才, 如 醫 院 師 社 區 師 廠 師 學 者 等 ( 三 ) 海 報 參 展 今 年 FAPA 年 會, 我 國 有 近 100 名 事 人 員 參 加, 共 發 表 29 篇 壁 報 論 文 本 人 則 以 Application of ISO 9002 Procedures to Drug Safety 為 題, 與 會 參 與 壁 報 論 文 展, 把 花 蓮 慈 濟 醫 院 推 動 ISO 標 準 作 業 的 過 程, 與 應 在 安 全 的 方 法 和 成 果, 和 與 會 代 表 一 起 分 享 在 海 報 展 覽 時, 有 日 本 醫 院 師 以 相 機 捕 捉 精 彩 的 海 報 影 像, 而 我 的 海 報 內 容 也 有 幾 位 國 外 師 前 來 詢 問, 他 們 對 於 台 灣 把 ISO 系 統 運 到 醫 院, 感 到 很 特 別, 也 認 為 是 不 簡 單 的 一 項 工 作 結 語 這 是 我 第 一 次 參 加 亞 洲 學 會, 由 於 去 年 已 參 加 過 世 界 學 會, 因 此 對 於 如 何 從 會 議 中 吸 取 國 外 經 驗 也 有 了 些 許 心 得 而 同 樣 都 是 亞 裔 民 族, 在 亞 洲 學 會 裡 聽 到 看 到 的 外 國 經 驗, 其 實 對 我 們 台 灣 師 來 說, 是 非 常 有 意 義 也 有 幫 助 的 2008 年 的 FAPA 已 訂 於 新 加 坡 舉 行, 台 灣 也 已 經 順 利 爭 取 到 2010 年 第 23 屆 亞 洲 學 會 年 會 之 主 辦 權 希 望 第 23 屆 亞 洲 學 會 年 會, 能 將 我 國 相 關 經 驗 分 享 給 亞 洲

36 其 他 國 家, 增 進 國 內 師 與 亞 洲 各 國 交 流 在 此 殷 切 期 盼, 我 國 的 事 人 員 應 多 參 與 國 際 事 務, 藉 以 更 進 一 步 了 解 並 掌 握 亞 洲 學 管 理 動 態 參 加 2006 年 亞 洲 學 會 心 得 分 享

37 品 異 動 95 年 9 月 至 95 年 11 月 品 異 動 佛 教 花 蓮 慈 濟 綜 合 醫 院 狀 態 品 適 應 症 健 保 價 新 增 Betahistine Dihydrochloride (Nilasen ) 梅 尼 爾 氏 症 候 群 所 引 起 之 暈 眩 聽 力 障 礙 前 6.3 元 24 mg/tab 庭 性 暈 眩 的 症 狀 治 療 新 增 Glycyrrhizinate (Liphargen ) 40 mg/20 ml/amp 維 護 肝 臟 正 常 功 能 物 過 敏 症 食 物 過 敏 自 費 300 元 新 增 Influenza virus vaccine (KKB/KI-FLU ) 0.5 ml/vial 成 人 自 費 感 冒 疫 苗 自 費 元 新 增 Iopromide (Ultravist ) 電 腦 斷 層 攝 影 數 位 化 減 影 血 管 造 影 術 靜 脈 自 費 300 mg/ml;200 ml/bot 內 尿 路 造 影 末 梢 靜 脈 X- 光 造 影 靜 脈 造 影 元 動 脈 造 影 及 身 體 空 腔 部 份 ( 如 : 關 節 攝 影 子 宮 輸 卵 管 攝 影 血 管 造 影 ) 但 脊 椎 造 影 腦 室 攝 影 腦 池 攝 影 除 外 新 增 Levofloxacin (Cravit ) 100 mg/tab 有 感 受 性 細 菌 引 起 之 呼 吸 道 感 染 症 耳 鼻 喉 科 36.3 元 感 染 症 泌 尿 道 感 染 症 子 宮 內 感 染 子 宮 頸 管 炎 子 宮 附 屬 器 炎 細 菌 性 赤 痢 腸 炎 巴 多 林 氏 腺 炎 輕 度 及 中 度 皮 膚 軟 組 織 表 淺 性 感 染 限 兒 科 新 增 Metoprolol Succinate (Betaloc ZOK ) 25 mg/tab 高 血 壓 心 絞 痛 慢 性 心 衰 竭 在 心 肌 梗 塞 之 急 性 期 後 預 防 心 肌 之 死 亡 及 再 梗 塞 心 律 不 整 有 心 悸 症 狀 之 功 能 性 心 臟 病 7.1 元 新 增 Somatropin (Saizen ) 4 IU/1.33 mg/vial 腦 下 垂 體 生 長 激 素 分 泌 不 足 所 導 致 之 生 長 遲 滯 其 他 gonadol dysgenesis (Turner's syndrome) 所 導 致 之 生 長 遲 滯 青 春 期 前 因 慢 性 腎 臟 衰 竭 導 致 之 生 長 遲 滯 及 成 人 生 長 激 素 嚴 重 分 泌 不 足 之 補 充 療 法 低 出 生 體 重 兒 (Small for Gestational Age;SGA) 逾 四 歲 者 之 生 長 障 礙 自 費 2000 元 換 廠 Acetylcysteine 600 (Fluimucil A ) 減 少 呼 吸 道 粘 膜 分 泌 的 粘 稠 性 蓄 意 或 偶 發 之 8.2 元 600 mg/tab acetaminophen 中 毒 之 解 毒 劑 換 廠 Amoxicillin 250 mg/cap 葡 萄 球 菌 鏈 球 菌 肺 炎 雙 球 菌 腦 膜 炎 球 菌 1.16 元 及 其 他 具 有 感 受 性 細 菌 引 起 之 感 染 症 換 廠 Buspirone (Buisline ) 10 mg/tab 焦 慮 狀 態 13.3 元 換 廠 Fentanyl (Fentanyl-Freseuius ) 麻 醉 和 麻 醉 前 給 急 性 疼 痛 之 緊 急 治 療 98 元 0.05 mg/ml;10 ml/amp 換 廠 Human Menopausal Gonadotropin (Merional ) 75 IU/amp 由 於 親 生 殖 腺 素 減 少 或 缺 乏 時 所 引 起 的 不 排 卵 不 孕 症 男 性 精 子 過 少 精 子 無 力 不 孕 症 自 費 615 元 換 廠 Mercaptopurine (Merkaptopurin ) 急 性 白 血 病 及 慢 性 骨 髓 白 血 病 23.8 元 50 mg/tab 換 廠 Nako No ml/bag 補 充 水 份 電 解 質 熱 能 當 做 新 生 兒 維 持 液 37.4 元 換 廠 Naloxone HCl 0.4 mg/ml/amp 麻 醉 品 過 量 之 解 毒 劑 303 元 換 廠 Piroxicam (Felcam ) 10 mg/cap 骨 關 節 炎 風 濕 性 關 節 炎 黏 連 性 脊 椎 炎 急 3.76 元 性 肌 肉 骨 骼 性 疾 病 急 性 痛 風 劑 型 Lansoprazole (Takepron OD) 30 mg/tab 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 46.8 元 變 更 Zollinger-Ellison 症 候 群 合 併 抗 生 素 治 療 與 幽 門 螺 旋 桿 菌 相 關 的 消 化 性 潰 瘍 ( 由 腸 溶 膠 囊 換 成 腸 溶 口 溶 錠 ) 停 Betahistine (Betaserc ) 16 mg/tab 梅 尼 爾 氏 症 候 群 所 引 起 之 暈 眩 聽 力 障 礙 前 3.76 元 庭 性 暈 眩 的 症 狀 治 療 停 Ganirelix (Orgalutran ) 以 Cetrorelix (Cetrotide ) 0.25 mg/vial 取 代 1450 元 0.25 mg/0.5 ml/amp 停 Metoprolol Tartrat (DENEX ) 高 血 壓 心 絞 痛 慢 性 心 衰 竭 在 心 肌 梗 塞 之 7.4 元

38 狀 態 品 適 應 症 健 保 價 100 mg/tab 急 性 期 後 預 防 心 肌 之 死 亡 及 再 梗 塞 心 律 不 整 有 心 悸 症 狀 之 功 能 性 心 臟 病 停 Multivitamin Syr (Poly.Vi.Sol ) 30 ml/bot 嬰 幼 兒 維 他 命 缺 乏 症 廠 商 停 產 自 費 元 停 Tiaprofenic Acid (Surgam SA ) 300 mg/cap 消 炎 鎮 痛 7.9 元 品 異 動

39 品 異 動 佛 教 大 林 慈 濟 綜 合 醫 院 狀 態 品 適 應 症 健 保 價 新 增 Bortezomib (Velcade ) 3.5 mg/vial 萬 科 曾 接 受 過 至 少 一 種 治 療 方 式 且 已 經 接 受 或 不 適 自 費 注 射 劑 宜 接 受 骨 髓 移 植 的 進 展 性 多 發 性 骨 髓 癌 病 人 新 增 Duloxetine (Cymbalta ) 30 mg/cap 治 療 重 鬱 症 (MDD) 32.2 元 新 增 Ebastine (Ebastel ) 10 mg/tab 緩 解 過 敏 性 鼻 炎 的 相 關 症 狀, 如 流 鼻 水 鼻 塞 10.3 元 搔 癢 及 眼 睛 搔 癢 和 灼 熱 感 及 緩 解 因 慢 性 蕁 麻 疹 及 過 敏 性 皮 膚 病 所 引 起 的 症 狀 新 增 Insulin Detemir (Levemir FlexPen ) 糖 尿 病 454 元 100 IU/ml;3 ml/vial 新 增 Potassium Citrate Granule (K-Citrate ) 鹼 化 劑 ( 於 須 長 期 保 持 尿 鹼 性 之 場 合 如 尿 道 15.1 元 660 mg/gm;5 gm/pk 結 石 腎 小 管 性 酸 毒 症 ) 新 增 Vinorelbine (Navelbine ) 20 mg/soft cap 1. 非 小 細 胞 肺 癌 2690 元 2. 轉 移 性 乳 癌 換 廠 Amoxicillin 250 mg/cap 葡 萄 球 菌 鏈 球 菌 肺 炎 雙 球 菌 腦 膜 炎 球 菌 1 元 及 其 他 具 有 感 受 性 細 菌 引 起 之 感 染 症 換 廠 Metergolin (Carry ) F.C. 4 mg/tab 防 止 及 抑 制 產 後 乳 汁 分 泌 高 激 乳 素 血 症 而 引 33.6 元 起 之 月 經 閉 止 ( 停 經 乳 溢 症 狀 ) 劑 型 Lansoprazole OD (Takepron OD ) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 逆 食 性 食 道 炎 46.8 元 變 更 30 mg/tab Zollinger-Ellison 症 候 群 合 併 抗 生 素 治 療 與 幽 門 螺 旋 桿 菌 (H. Pylori) 相 關 的 消 化 性 潰 瘍 停 Aminomix 1500 ml/bag --- 停 Atenolol (Urosin ) 50 mg/tab --- 停 Ginkgo flavonglycosides (Senin 40 mg/tab) 9.6 mg/fc tab 停 Haloperidol (Apo-Haloperidol ) 5 mg/tab 停 Mintapp elixir (Brompheniramine, Phenylpropanolamine & Pheny) 60 ml/bot 停 Oxymetazoline (Win-way ) Nasal Spray 1 mg/ml;15 ml/dose 停 Poly-visol 30 cc/bot 停 Vigabatrin (Sabril ) 500 mg/tab

40 品 異 動 佛 教 台 北 慈 濟 綜 合 醫 院 狀 態 品 適 應 症 健 保 價 新 增 Atropine Sulphate 0.25% 散 瞳 劑 21 元 2.5 mg/ml;10 ml/bot 新 增 兒 童 公 費 流 感 疫 苗 流 感 疫 苗 安 全 性 證 實 後 重 新 開 檔 使 公 費 新 增 HBIG (HyperHep B ) 100 IU/0.5 ml/vial B 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 代 替 HBIG 0.5 ml/vial 品 項 自 費 2860 元 新 增 Na2HPO4 & NaH2PO4 (Fleet ) 45 ml/bot 瀉 劑 ; 檢 查 代 替 90 ml/bot 品 項 自 費 元 新 增 Betahistine Dihydrochloride (Nilasen ) 抗 暈 眩 代 替 Betaserc 品 項 6.3 元 24 mg/tab 新 增 Progesterone Vaginal Gel 8% (Crinone ) 80mg/g,1.125g/tube 荷 爾 蒙 製 劑 臨 採 品 項 自 費 290 元 新 增 Follitropin alfa (Gonal-F ) 450 IU/0.75 ml/vial 荷 爾 蒙 製 劑 臨 採 品 項 自 費 5280 元 新 增 Metoprolol Succinate (Betaloc Zok ) 治 療 心 臟 血 管 疾 病 或 高 血 壓 代 替 DENEX 品 7.1 元 25 mg/tab 項 新 增 Amitriptyline HCl (Laroxyl ) 25 mg/tab 神 經 痛 或 憂 鬱 病 1.93 元 新 增 Tibolone (Livial ) 28 tab/box 荷 爾 蒙 製 劑 自 費 936 元 新 增 Moxifloxacin HCl (Avelox ) 抗 生 素 1111 元 400 mg/250 ml/bt 將 新 Hepatitis A Vaccine Inactivated A 肝 疫 苗 代 替 Havrix 品 項 自 費 增 (VAQTA ) 25 U/0.5 ml/vial 750 元 將 新 Potassium Citrate Granule (K-Citrate ) 尿 液 鹼 化 劑 代 替 Destone 品 項 15.1 元 增 660 mg/gm;5 gm/pk 劑 型 Takepron 30 mg/tab (Lansoprazole)( 膠 囊 胃 腸 43.2 元 更 改 改 口 溶 錠 ) 到 貨 Vinorelbine (Navelbine ) 30 mg/cap 抗 腫 瘤 3631 元 到 貨 Warfarin (Coumadin ) 1 mg/tab 抗 凝 血 劑 2.66 元 到 貨 Mupirocin (Bactroban ) Oint 抗 生 素, 眼 171 元 2% 15 gm/tube 到 貨 Naloxone HCl 0.4 mg/ml/amp 解 毒 劑 303 元 到 貨 成 人 自 費 流 感 疫 苗 流 感 疫 苗 自 費 700 元 缺 貨 Fluocaril dental gel 250 ml/bt 缺 貨 Parafon Forte (Chlorzoxazone 250 mg + Acetaminophen 300 mg)/tab 缺 貨 Valproate Sodium 400 mg/vial (Depakine) 停 Vinorelbine (Navelbine ) 20 mg/cap 停 Saline (Sodium Chloride) 3% 500 ml/bot 停 兒 童 公 費 流 感 疫 苗 停 HBIG 1 ml/vial 停 Na2HPO4 & NaH2PO4 (Fleet ) 90 ml/bot 停 Betahistine (Betaserc ) 16 mg/tab 停 Metoprolol Tartrat (DENEX ) 100 mg/ FC tab 停 Dactinomycin (Cosmegen ) 0.5 mg/vial 將 停 Hepatitis A Vaccine (Havrix ) 畢 即 停 720 u/0.5 ml/vial 將 停 Potassium Citrate (Destone ) 540 mg/tab 畢 即 停 將 停 Norfloxacin (Baccidal ) Eye-drops 畢 即 停 0.3% 5 ml/bt 將 停 Proparacaine (Alcaine ) Oph soln 畢 即 停 0.5 % 75 mg/15 ml/bt 將 停 Penicillin-V 250 mg (400,000 U) /tab 畢 即 停 品 異 動

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