Microsoft Word - 2POE IBC Cristofanilli - Multidisciplinary Treatment of Inflammatory Breast Cancer-Mandarin Chinese_SCH v2 tj

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1 :22:38 视 炎 频 文 本 PowerPoint Slides English Text Mandarin Chinese (Simplified) Translation Inflammatory Breast 时 肿 瘤 学 专 业 人 员 教 学 讲 座 Cancer Video Transcript 德 性 乳 腺 癌 的 多 学 科 治 疗 Professional Oncology Education 乳 间 克 腺 长 萨 医 度 斯 疗 大 肿 学 瘤 学 副 授 癌 症 中 心 Inflammatory Breast Cancer Time: 22:38 的 欢 最 迎 新 各 信 位 息 参 加 本 次 教 学 医 活 学 动 博, 士 来 了 解 治 疗 炎 性 乳 腺 癌 Massimo Cristofanilli, M.D. M. D. Anderson Associate Professor, Breast Medical Oncology The University of Texas MD Anderson Cancer Center Massimo Cristofanilli Welcome to this educational activity bringing you the latest information on the treatment of inflammatory breast cancer. Massimo Cristofanilli, M.D. Associate Professor Breast Medical Oncology 1

2 Today, we will focus on the update in the multidisciplinary treatment of this disease. 展 今 天, 我 们 主 要 学 习 炎 性 乳 腺 癌 多 学 科 治 疗 的 最 新 进 Update on the Multidisciplinary Treatment The Multidisciplinary Management of IBC Induction chemotherapy (IC) followed by mastectomy and chest wall irradiation represents the standard of care for IBC Pathological response to IC represents the most important prognostic factor Anthracyclines and taxane-based regimens are traditionally used as IC in IBC Fleming RY et al. Ann Surg Oncol (6):452 Inflammatory breast cancer is a locally advanced inoperable disease at the time of presentation. It presents, actually, in 30 percent of the cases, with metastatic disease already. So it is important that a multidisciplinary approach be part of the treatment of this disease, particularly induction chemotherapy, or systemic therapy, followed by mastectomy, in the case where the disease is responding properly, and chest wall irradiation. This represents the standard of care for inflammatory breast cancer. The pathological response to the induction chemotherapy is definitely the most important prognostic factor identified so far. Unfortunately, only 10 to 15 percent of these patients achieved a complete pathological response. Anthracycline and taxane-based regimens had been in the past, traditionally used to treat inflammatory breast cancer in patients, and had been shown to be the most effective of these treatments. 炎 且 在 性 不 出 乳 能 现 腺 通 症 癌 过 状 在 手 时 表 术 就 现 治 已 出 疗 经 症 发 状 实 生 时 际 转 上 移 就, 因 已 大 此 处 约 于 局 对 部 这 晚 种 的 期 疾 病, 例 并 导 治 化 疗 疗 务 或 必 全 要 身 采 治 取 疗 多, 学 然 科 后 方 法 进 行, 具 乳 体 房 来 切 说 除, 术 就 这 是 时 采 如 取 果 诱 的 疗 疾 性 病 乳 对 腺 治 癌 疗 产 标 生 准 适 治 当 疗 应 方 答 法, 迄 则 今 采 取 为 胸 止 壁, 放 患 疗 者 对 这 诱 是 导 炎 的 病 不 理 幸 学 的 应 是 答, 绝 这 对 些 是 患 者 该 中 疾 病, 已 只 知 有 的 最 重 要 预 后 因 化 素 完 全 的 病 理 学 应 答 过 去 在 传 统 上 一 直 使 用 以 达 蒽 到 环 了 者 和, 紫 结 杉 果 烷 表 为 明 基 疗 础 效 的 是 治 同 疗 类 方 疗 案 法 中 来 最 治 好 疗 的 炎 性 乳 腺 癌 患 霉 10%-15% 有 30% 2

3 The MDA Experience with Anthracyclines-based Regimens ( ) Cristofanilli M et al. Cancer (7):1775 The MD Anderson Cancer Center has a large experience in treating inflammatory breast cancer over the last 30 years. And periodically, we had inflammatory breast cancer-dedicated protocols where the several different regimens were tested. Initially, they were mostly based on anthracycline regimens, three drugs together. And the various modalities were combined using sequence. Approximately 178 patients were treated with inflammatory breast cancer protocols dedicated between 1974 and The first protocol actually was extremely interesting but they did not include surgery only radiation therapy after completion of induction chemotherapy. So we used only clinical response and overall survival and progression-free survival to compare with the others. All the others included mastectomy after completion of induction chemotherapy. While this concept seems to be easy and established at this point, at that time, it was quite revolutionary. 乳 针 过 腺 去 癌 方 年 面 中 积 累 了 丰 富 的 经 验 我 症 们 中 曾 心 定 在 期 在 制 治 定 疗 专 炎 门 性 了 法 对 测 炎 试 性 开 乳 始 腺 的 癌 时 的 候 治 疗, 方 这 案 些 方, 案 对 主 几 要 种 是 不 以 同 蒽 的 环 疗 霉 法 素 进 疗 行 合 为 采 基 用 础, 三 种 药 物 一 起 应 用 同 时 按 照 先 后 顺 序 联 30 约 案 第 一 个 同 位 治 的 患 疗 治 者 方 疗 接 案 方 受 实 式 了 际 了 上 专 引 门 起 的 了 炎 年 极 性 大 乳 腺 关 癌 注 治 年, 疗 但 方 大 个 射 方 案 不 包 因 括 此 外, 科 我 手 们 术 只 使, 用 在 临 床 应 诱 答 导 化 疗 总 后 体 仅 存 进 活 行 率 放 以 这 及 他 术 无 治 恶 疗 现 化 方 存 案 看 活 包 来 率 括 这 来 了 一 与 诱 观 其 导 念 他 化 似 治 疗 乎 疗 完 易 方 成 于 案 后 接 进 受 行, 比 的 而 较 乳 且 房 已 所 切 经 有 除 很 其 熟, 但 在 当 时 却 非 常 有 革 新 性 成 有 178 癌,MD Anderson 从 1974 到

4 Efficacy of Doxorubicin-based based Regimens in IBC Cristofanilli M et al. Cancer (7):1775 Paclitaxel in IBC Benefit in ER-neg Disease When the different kinds of protocols were compared in the various combinations, for example, one of the important aspects of this evaluation was that pathological CR and clinical CR did not agree many times; suggesting that the clinical evaluation, even done [by a] multidisciplinary experienced team, was not always mirroring what the reality of the disease was. In particular, the presence of nonpalpable mass makes [it] quite difficult to assess the response in the disease. The clinical CR was present in approximately 12 percent of the cases. While the pathological CR was around that, but did not match many times what the clinical assessment was. So this was part of the finding important, that brought us to use more and more imaging in assessing and following these patients who used induction chemotherapy. When the anthracyclines were the backbone of this disease, we were obviously achieving a limit of--in the terms of pathological CR prognosis. Subsequently, the taxanes were introduced, particularly Paclitaxel. And [it] appeared that particularly for the patients that were triple negative or had negative disease, this resulted in a benefit, at least in the short term, in terms of progression-free survival and overall survival; suggesting this also should have been an important component of the induction chemotherapy of these patients. 一 比 个 如 重 说 要, 方 当 面 是 把 病 理 同 方 案 组 合 和 临 后 进 行 比 较 在 时 很 多, 时 评 候 估 都 的 一 临 床 致 ; 评 估 这 表, 明 也, 不 一 即 定 使 能 由 多 够 学 反 科 映 经 疾 验 的 丰 富 真 的 实 小 情 组 况 来 进 尤 行 不 是 应 答 由 于 变 存 得 在 非 无 常 法 困 难 触 及 大 的 肿 块, 的 得 病 评 例 估 可 疾 以 病 达 对 到 治 临 疗 床 的 其 一 候, 病 理 管 病 理 与 临 床 水 平 与 结 之 果 相 不 近 符, 但 因 在 此 很, 多 正 时 过 重 诱 要 导 的 化 发 疗 现 的 患 促 者 使 进 我 行 们 更 评 估 多 和 地 随 使 访 用 影 像 学 方 法, 对 是 这 经 以 达 烷 蒽 到, 环 了 尤 霉 病 其 素 理 是 紫 作 杉 为 治 醇 疗 预 该 后 我 疾 的 们 病 极 发 的 现 限 主 对 导 于 药 三 是 物 我 项 时 们 结 果, 引 为 我 入 们 了 阴 显 紫 性 杉 或 然 疾 该 改 病 成 善 为 无 该 恶 阴 化 性 类 的 患 存 患 者 活 者 诱 率 而 导 和 化 总 言 疗 体, 的 存 使 重 活 用 要 率 紫 方 杉 组 面 烷 成 部 至 ; 少 表 分 明 在 短, 这 期 也 内 会 应 CR 尽 学 CR 学 CR 学 CR 学 CR 约 12% 床 CR Cristofanilli M et al. Clin Breast Cancer (6):415 4

5 MD IBC OS by Decade of Diagnosis Gonzalez-Angulo AM et al. Oncologist (8):904 XRT and Locoregional Control Local-Regional Control Response to Neoadjuvant Chemotherapy Local-Regional Control No Response to Neoadjuvant Chemotherapy Bristol IJ et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 72(2):474 Over time, we have also been able to compare what has been the impact of our treatments on patients over the various different decades. What was noticed [was] that obviously these patients benefited by the introduction of systemic chemotherapy compared to the local therapy. And this is what happened between the '80's--'70's and the '80's. Subsequently a different type of chemotherapy regimen, that I already showed you, that didn't seem to be having a long-term effect or benefit for these patients; suggesting probably, that there is part of this treatment that is not appropriate with these patients. Or most likely, they need additional therapy that doesn't necessarily affect [only] the proliferation of the tumor but also the metastatic process of this tumor. In that sense, other therapies are being looked at. The importance of local-regional therapy has also come out of doing this experience, in particular, the role of intensified radiation therapy, twice a day, hyperfractionated, 66 Gray. And MD Anderson championed this particular treatment. And you can see that the local-regional control is quite good and [it] is particularly important for patients to achieve a response to neo-adjuvant therapy. But also not response to neo-adjuvant therapy is supposed to achieve some local control that is significant, even though the systemic disease actually doesn't follow the same pattern. So this is actually important now, in perspective, because there are patients that do not respond to induction chemotherapy in which we can maximize the local control - maybe in [a] future combination therapy with chemotherapy, other agents of radiation, and the possibility of bringing to surgery even in cases that don't respond to standard chemotherapy. 随 疗 着 方 法 时 对 比 间 患 较 的 者 推, 的 患 移 者 作 明 用 们 进 显 行 也 受 能 比 益 较 够 于 将 全 我 身 过 们 化 去 疗 几 注 十 意 这 年 到 是 内 与 我 局 这 们 部 些 在 治 没 的 上 一 世 种 化 疗 年 方 案, 我 已 经 代 向 以 各 位 介 年 绍 代 过 的, 发 似 现 乎 对 之 患 后 分 可 有 长 能 期 不 适 的 效 用 果 于 此 或 类 益 处 患 者 ; 表 或 明 者 该 治, 疗 还 方 有 法 一 中 种 的 更 某 大 的 一 者 部 生 能, 而 即 且 他 能 们 够 需 影 要 响 的 治 肿 疗 瘤 方 的 法 转 不 移 过 仅 仅 程 影 这 响 种 肿 瘤 情 况 细 下 胞 增, 就 可 这 需 次 要 实 研 究 践 也 其 突 他 治 出 疗 了 方 局 法 部 区 域 法 的 重 要 性, 尤 其 是 局 每 天 两 次 超 分 先 使 用 了 这 种 治 化 疗 放 方 射 法 疗 法 大 的 家 作 可 用 助 部 以 看 到 没 疗 法 区 产 域 生 控 应 制 答 疗 尤 法 其 效 果 非 常 但 好 是, 对 如 于 果 患 对 者 新 针 辅 对 助 新 疗 辅 法 - 部 此 有 控 产 制 生 作 应 用 答,, 即 则 使 治 对 疗 全 应 身 该 性 疾 会 病 产 的 生 一 情 些 况 效 没 果 有 好 显 转 著 的 因 局 虽, 无 这 应 一 点 其 实 非 常 重 要, 因 为 有 些 患 者 对 诱 导 化 疗 - 答, 而 我 们 可 以 使 局 部 控 制 的 效 果 达 到 最 佳 治 甚 疗 至 许 对 于 在 标 将 准 来 化 可 疗 以 不 与 产 化 生 疗 应 答 其 的 他 患 放 者 射 药 也 可 剂 以 合 通 并 过 使 手 用 术, 纪 80 Anderson 率 或 代 年 割 强 66 Gray 及 80 5

6 Panades M et al. J Clin Oncol (9):1941 The experience in the past 20 years has been also reviewed in the community base. The British Columbia experience has seen that going from an approach where the different specialists did not work together to a multidisciplinary approach, per se, has improved the overall local-regional control of the disease. And this is because of the use of better chemotherapy, the CEF, ATPT and the Quartet is one of the regimens used in this particular community. It appeared to be affecting the localregional control, as well as systemic therapy control; suggesting that chemotherapy is also important for local control. 我 不 科 们 列 颠 还 哥 在 伦 社 区 比 内 亚, 的 对 经 过 验 去 表 明, 年 如 的 果 经 各 验 自 进 为 行 营 了 的 回 不 顾 同 总 医 体 生 局 齐 心 区 协 域 力 控 采 制 用 效 多 果 学 科 疗 法, 可 以 提 高 对 疾 病 专 的 20 部 - 这 到 是 因 为 使 这 用 一 了 社 更 区 好 采 的 用 化 的 疗 部 方 分 法 疗 法 疗 效 似 乎 影 和 化 了 疗 对 局 局 部 部 区 控 域 制 的 控 重 制 要, 性 以 及 全 身 治 疗 的 控 制 ; 表 明 响,CEF ATPT - Quartet 是 Panades M et al. J Clin Oncol (9):1941 6

7 One of the most important questions that was addressed also for the study, [is] the use of mastectomy or surgery, primary surgery, in the context of this multidisciplinary approach. You see that mastectomy, before or after local-regional-systemic therapy and radiation therapy, is much better, more important for local-regional control as expected, compared to no mastectomy at all. This may have also some effect on systemic disease. Once again, highlighting the fact that several interventions in a multidisciplinary approach is extremely important to better control, local and distant. 研究的一个最重要课题是 在多学科治疗方法的背景 下进行乳房切除术或者初次手术 大家可以看到与不 进行乳房切除术的患者比较 在局部-区域-系统性治 疗和放射性治疗前后采用乳房切除术的局部控制效果 更好 这可能对全身性疾病也有一定效果 再次强 调 对提高局部和远处病症的控制效果而言 多学科 方法采用的多种干预更有效 Panades M et al. J Clin Oncol (9):1941 Molecular Targets The increased biological understanding of this disease has brought us the possibility of using several targeted agents particularly in the EGFR/Her2 pathway, but also angiogenesis has been a focus of research in the last few years. 对该疾病生理学特征的进一步了解 让我们有可能使 用几种靶向药剂 尤其是 EGFR/Her2 通路的药剂 同时血管生成在过去几年中也成为研究的焦点 Adapted from Yamauchi H et al. Nat Rev Clin Oncol (7):387 7

8 Her2 Current Therapeutic Approaches for Targeted therapies in IBC - Growth factor receptors EGFR, Her-2 - Antiangiogenesis - Identification and validation of novel therapeutic agents Prognosis and HER-2 Status Dawood S et al. Cancer (9):1905 So the current therapeutic approach for inflammatory breast cancer takes into account this knowledge, in particular, the targeted therapy in IBC for growth factor receptor over- expression, amplification for EGFR, Her2, and angiogenesis. At the same time there is a possibility now to identify with several models and validate novel therapeutic targets. And this is an ongoing process and I will speak briefly about that. First of all, the prognosis and the expression of Her2 and EGFR. The Her2 status has been seen in retrospective as a prognostic factor that has been investigated. These are patients that were never exposed to Herceptin during the treatment, the initial treatment, derived from the protocols and clinical side I already mentioned. So patients with Her2-positive disease did not have [a] necessarily worse prognosis. But they had [an] improved prognosis the moment they had the recurrence, because in the metastatic setting, they started to be exposed to the combination of chemotherapy and Trastuzumab. And that, as we know, also for noninflammatory breast cancer, has [a] major impact on the prognosis. 识 因 此, 尤 当 其 是 前 增 针 的 炎 性 乳 和 腺 的 血 癌 生 管 治 长 生 疗 因 成 方 子 等 法 受 的 考 体 靶 虑 过 向 了 度 治 这 表 疗 方 达 面 同 的 知 时 的 靶, 介 的 现 绍 在 现 在 还 这 有 方 可 面 能 的 使 用 研 几 究 种 还 模 在 型 继 鉴 续 别, 我 和 验 也 会 证 进 新 行 的 治 简 疗 短 期 首 曾 间 先 是 预 初 后 次 作 治 为 疗 预 期 后 间 因 以 从 素 未 进 应 行 用 调 过 查 赫 的 赛 表 这 汀 达 些 患 他 之 者 们 前 在 接 的 治 受 研 疗 的 究 治 疗 出 自 我 已 经 提 到 过 的 研 究 方 案 及 临 床 经 验 景 表 时 达, 他 阳 们 性 的 预 患 后 者 不 有 一 所 定 改 预 善 后, 这 更 是 差, 因 但 为 是 在 癌, 症 疾 转 病 移 复 的 发 所 下 知, 他 这 们 对 开 非 始 炎 合 性 并 乳 采 腺 用 癌 化 的 疗 预 后 和 曲 也 妥 有 单 重 抗 大 影 响 正 如 我 们 背 Her2 EGFR 扩 将 Her2 和 Her2 对 IBC 及 EGFR 8

9 NOAH,Her2- NOAH: The Largest Neoadjuvant Trial in HER2- Positive Breast Cancer Baselga J et al. ESMO Meeting 2008 Patient Characteristics Characteristic Age group <50 years >50 years Menopausal status Pre Post Hormonal receptors ER+ and/or PgR+ Both negative Axillary nodes N0 N1 N2 Ipsilateral supraclavicular nodes No Yes +H Total pop. IBC pop. (n=115) (n=31) HER2-positive IBC, % ER, oestrogen receptor; PgR, progesterone receptor -H Total pop. IBC pop. (n=113) (n=31) HER2-negative IBC, % Total pop. IBC pop. (n=99) (n=14) Baselga J et al. ESMO Meeting 2008 So the logical consequence was to use a Herceptin -based regimen in the neoadjuvant setting. The NOAH trial is a European trial that represents the largest neo-adjuvant trial performed in Her2/neu- positive locally advanced breast cancer including inflammatory breast cancer. Different chemotherapy regimens than we use, but similar type of drugs, particularly the ATT and the CMF, were used in this particular study, where patients with Her2-positive disease, locally advanced breast cancer, where exposed to chemotherapy plus or minus Herceptin. There was a large population of the inflammatory breast cancer, and these particular tumors were mostly the ER/PR-negative as you can see from this particular slide, and were somewhat aggressive features of extensive intranodal disease. 在 因 以 此 赫 赛, 汀 符 合 为 基 逻 础 辑 的 疗 结 法 果 是 在 新 辅 助 是 疗 一 法 项 的 欧 背 洲 景 试 下 验 采 用 患 包 者 括 中 炎 进 行 性 的 乳 腺 规 癌 模 最 大 的 新 辅 助 阳 疗 性 法 局 试 部 验 晚 期 这 乳 项 腺 研 癌 究 是 采 别 乳 用 腺 的 癌 化 患 疗 者 和 方 接 案 受 与 了 我 加 在 们 用 试 不 或 验 同 不 中 加, 用 但 使 赫 用 赛 的 汀 阳 药 的 性 物 化 局 疗 相 部 似 晚, 期 特 看 炎 度 到 性 上 乳 具, 腺 有 这 癌 些 广 的 类 泛 患 型 性 者 的 淋 肿 巴 群 瘤 很 结 大 内, 都 疾 大 病 的 家 可 侵 袭 以 从 性 阴 这 特 性 张 征, 幻 某 灯 种 片 程 中 是 ATT CMF 的 Her2/neu- 为 ER/PR- 9

10 达 TCH 和 Significant Improvement of pcr in IBC by Adding Trastuzumab Baselga J et al. ESMO Meeting 2008 Trastuzumab in Primary (IBC): Pathological Response Rates and Outcome 16 newly diagnosed, treatment-naïve patients Pre-operative Trastuzumab and chemotherapy (FEC-Paclitaxel, TCH) were administered for 20 weeks Ten patients (62.5%, 95% CI 35.4% %), of whom two had stage IV disease at presentation, achieved a pcr Dawood S et al. Breast J 2010 July 6 There was a significant improvement in pcr. The pcr was defined as eradication of invasive breast cancer in the breast. When there was a total pcr evaluated, eradication of invasive cancer in the breast and the lymph node. Also there was a statistically significant difference, suggesting that the addition of Herceptin contributes to improved local [and] systemic control of this disease. There are no long-term follow-up studies at this point in order to be able to evaluate what the prognosis of this patient would be, but [it] is expected that similar impact will be seen in systemic disease. But after this presentation we wanted to understand if long-term follow-up, actually was associated with a particular different type of recurrent disease in these particular patients. We reviewed our retrospectively treated patients, specifically, 16 newly diagnosed treatment-naive patients with inflammatory breast cancer. They were also metastatic in a few cases. They were treated with various combinations of regimens, particularly to FEC-Paclitaxel, TCH and Trastuzumab, administrated prior to surgery. We had a high pathological CR in these patients, 62.5 percent. Two of them had stage 4. But because of the excellent response at presentation they achieved a pcr (partial clinical response?)and they went to surgery because the surgeon was convinced that it would have an impact on their survival. 乳 腺 癌 有 根 显 除 著, 提 如 高 果 是 整 体 定 义 是 评 估 将 乳 则 房 定 中 义 为 侵 袭 乳 房 性 身 和 淋 巴 结 中 侵 袭 性 癌 症 的 根 除 而 且, 显 著 的 数 据 差 究 异 表 明, 加 用 赫 赛 汀 可 以 改 善 对 该 疾 病 的 局 部 全 pcr pcr 果 控, 但 制 是 效 预 果 期 在 目 前 全 尚 身 性 无 疾 评 病 估 中 患 者 也 预 会 后 观 的 察 长 到 期 类 似 随 的 访 效 研 pcr [ ] 但 这 回 这 些 顾 次 特 了 我 就 定 们 患 诊 治 者 之 疗 中 后 过 发, 的 现 我 患 们 某 者 想 种 不 要, 同 即 类 解 长 型 期 的 随 复 访 发 疾 是 病 否 可 我 以 们 在 受 例 过 任 何 治 疗 的 炎 性 乳 腺 癌 患 者 位 他 新 们 确 当 诊 中 数 未 个 接 疗 中 有 转 移 这 些 患 者 接 受 了 不 同 疗 法 组 合 进 行 治 病 抗 高 具 均 体 在 来 说 就 前 是 给 药 在 紫 这 杉 些 醇 患 者 中, 和 我 们 曲 获 妥 得 单 了 较 16 第 的 病 理 学 FEC- CR, 62.5% 其 中 两 位 患 者 癌 症 为 医 答 生, 患 相 期 者 信 实 手 但 现 术 是 了 对, 患 由 于 在 就 诊 时 表 现 出 对 治 疗 的 极 佳 应 4 pcr, 者 的 生 并 存 且 会 接 有 受 效 了 果 手 术, 因 为 外 科 10

11 Trastuzumab in Primary (IBC): Pathological Response Rates and Outcome Median follow-up was 24.2 months (range months) Four (25%) patients have experienced a progression, of which three were in the brain Two-year PFS was 59.4% (95% CI 35% - 100%) Dawood S et al. Breast J 2010 July 6 Lapatinib Mechanism of Action Binds to intracellular ATP binding site of EGFR (ErbB-1) and HER2 (ErbB- 2) preventing phosphorylation and activation Blocks downstream signaling through homodimers and heterodimers of EGFR (ErbB-1) and HER2 (ErbB-2) There was a major follow-up that was longer. The original study was presented in the NOAH trial, 24.2 months. And interestingly enough, there was already evidence of progression with these patients. Three of them were in the brain. So, now it appears to be that this patient population has a quite different path of recurrence, where the chest wall recurrence status that is typical for inflammatory breast cancer does not appear [to be] the major driver of recurrence in these particular patients, but the disease appeared to be in the brain. So this would probably indicate that we have to develop other additional strategies, not only to monitor these patients, but also to address the possibility of crossing the brain barrier and fight a disease that is otherwise untreatable for these patients. So, one of such drugs that is able to cross the brain barrier is actually the Lapatinib. There are some advantages in using Lapatinib in inflammatory breast cancer. First of all [is] the possibility to affect the EGFR and Her2 and the phosphorylation site, and so affecting the cascaded events related to the activation of this signal, and also the possibility of crossing the brain barrier and eventually prevent or treat brain metastasis for these patients. 有 验 出 一 个 为 为 期 较 长 个 的 月 随 访 引, 人 最 关 初 注 的 研 是 究, 为 这 些 患 者 试 此 现 疾 病 恶 化 的 表 现 其 中 三 位 患 者 转 移 到 脑 部 已 经 径, 现 在 看 来 这 个 患 者 群 体 有 完 全 同 复 发 途 因 发 的 主 炎 要 性 乳 启 腺 动 癌 因 素 典 型, 他 的 们 胸 壁 的 病 复 发 灶 状 似 乎 态 存 不 在 是 这 些 患 者 复 NOAH 这 些 很 患 者 可 进 能 行 表 明 监, 测 我, 们 还 需 要 解 要 制 决 定 穿 其 越 他 大 策 脑 略 屏 障, 于 不 的 大 仅 可 要 脑 能 对 性 中 这, 帮 助 这 些 患 者 对 抗 这 种 本 来 无 法 医 治 的 疾 病 这 炎 种 性 乳 可 腺 以 癌 穿 中 越 使 大 用 脑 屏 拉 障 帕 替 的 尼 药 物 具 有 之 一 些 就 优 点 拉 帕 替 首 尼 先 是 在 响 和 以 及 磷 酸 化 位 点 的 可 能 性, 以 此 的 该 可 信 能 性 号 激, 并 活 最 引 起 终 的 预 级 防 联 或 效 治 应 疗 该, 类 其 患 次 者 是 的 穿 大 越 大 脑 脑 转 屏 移 障 影 响 EGFR 期 24.2 Her2 Dual blockade of signaling Downstream signaling cascade Geyer CE, ASCO 2006 Konecny GE et al. Cancer Res (3):1630 Rusnak DW et al. Mol Cancer Ther (2):85 Xia W et al. Oncogene (41):

12 Johnston S et al. J Clin Oncol (7):1066 Lapatinib in Metastatic IBC Lapatinib has been found to be active in inflammatory breast cancer even in the Phase 1 Trial and, subsequently, a large Phase 2 Trial was performed. This study was looking at the two populations, two different strata. One was Cohort A where the patient had Her2/neu amplification without EGFR over- expression, and the [other], Cohort B where EGFR over-expression was present, Her2/neu was not amplified or overexpressed. The study had also the intention to differentiate if the mechanism of action, important for driving the response, particularly in inflammatory, was EGFR or Her2. And what was found out is actually the Her2 over-expression or amplification is driving the response. The patients that had a significant benefit where only the ones that had Her2-positive disease. And in fact, you can see in this particular slide, that this patient with chest wall recurrence had an almost complete disappearance of the chest wall disease in [a] matter of [a] few weeks. The study was also extended and a larger number of patients were included. This type was only in the Her2 population. It was clear that the response was really significant with these patients. These were patients that were treated heavily, previously with [a] combination of chemotherapy and Herceptin, up to six combinations previously, and they had a significant benefit as a single agent to Lapatinib. So, representing important factors and important information, this is the only single agent therapy that has been found to be effective in inflammatory breast cancer, only in the Her2/neu population. And this will be a significant advancement in the management of these patients. 期 试 验 中, 发 现 拉 帕 替 尼 对 炎 性 乳 腺 癌 有 效 果 但 此 后 又 进 行 了 大 型 期 试 验 研 究 观 察 了 两 组 患 者 在 群 没, 有 其 中 一 过 组 度 为 表 过 队 达 度 列, 表 A, 但 达, 患 而 者 另 存 外 在 一 没 组 有 为 扩 队 增 列 或 扩 B, 过 增 度 存, 表 1 2 增 达 研 究 的 另 一 目 的 在 于 鉴 别 出 促 成 应 答 作 用 机 制 Her2/neu 者 是 实 际 上 可 还 以 是 促 EGFR EGFR Her2/neu EGFR Her2 成 应 答 结 果 只 发 有 现 疾 病 呈 过 度 表 达 或 扩 可 阳 性 的 患 胸 壁 显 以 疾 著 看 病 到 受 几 益, 乎 这 才 完 位 全 胸 实 壁 际 消 上 失 复, 发 大 的 患 家 者 可, 以 在 几 这 张 周 幻 的 灯 时 片 间 中 里 就, Her2 Her2- 这 一 类 项 研 型 究 仅 也 限 得 以 延 长, 并 招 入 了 更 多 数 量 患 者 这 化 常 显 著 这 些 患 者 人 之 群 前 接 很 受 明 了 显 合, 并 这 化 些 疗 患 者 赫 的 赛 应 汀 答 的 非 帕 治 疗, 最 多 时 达 到 六 种 合 并 方 案, 而 从 一 药 剂 拉 强 这 法 替 种, 尼 药 但 获 物 只 对 益 显 唯 著 一 一 种 因 对 此 炎, 作 性 乳 为 腺 重 癌 要 有 因 素 效 和 的 重 单 要 药 信 剂 息 疗, Her2 方 面, 这 是 非 常 显 著 的 人 进 群 步 中 有 效 在 管 理 这 类 患 者 Her2/neu Kaufman B et al. Lancet Oncol (6):581 12

13 VEGF Pathway To be able to affect-- the angiogenesis is also an important factor. As mentioned, there are different receptors involved in controlling the different areas of angiogenesis process - VEGFR-1, 2 and 3. In particular, the 3 is important for lymphangiogenesis. 能 够 影 响 血 管 生 成 也 是 一 种 重 要 的 因 素 如 前 所 为 述 分 重, 要 控 制 不 同 部 位 和 血 管 生 成 过 程 的 受 对 体 淋 各 巴 有 管 不 生 成 尤 -- 为 VEGFR-1,2 3 VEGFR-3 同 -- Adapted from Podar K, Anderson KC. Blood (4):1383 Targeting the VEGF Pathway There are several agents that may target different components, or a combination of components, of this pathway, And further important, as mentioned, the VEGFR-2 and 3 are important for lymphangiogenesis. And Bevacizumab typically targets the VEGF, circulating, and not the intracellular component. So Bevacizumab is the only agent that had been approved for the angiogenesis treatment in patients with metastatic breast cancer, not necessarily inflammatory. 还 者 是 有 几 种 药 组 剂 成 可 部 能 分 针 的 对 组 这 合 条 如 通 路 前 的 所 不 述 同, 组 更 成 主 部 要 分 是, 或 般 以 循 环 中 和 对 淋 巴 为 管 靶 生 成, 很 而 重 不 要 针 对 而 细 贝 胞 伐 内 单 的 抗 组 一, 成 性 腺 部 乳 癌 腺 分 癌 患 因 者 此 的, 贝 血 伐 管 单 生 抗 成 是 的 药 唯 一 剂 经, 但 核 不 准 一 用 定 于 是 治 炎 疗 转 性 移 乳 的 VEGFR-2 3 VEGF Adapted from Podar K, Anderson KC. Blood (4):

14 Bevacizumab in IBC Thukral A et al. Radiology (3):727 Randomized, Placebo Controlled Screen n=160 n=160 n=30 Her2+ Paz (400mg) + Lapatinib (1000mg) Lapatinib (1500 mg) Pazopanib 800 mg PFS Population Her2+ patients with IBC who have failed prior chemotherapy and Trastuzumab Stratification Factors: Prior Trastuzumab (prior therapy versus none) Location of recurrence 1 o Endpoint: PFS 2 o Endpoint: OS, ORR, duration of response, safety/tolerability OS So, Bevacizumab, being the only agent to be extensively investigated, was also investigated in inflammatory breast cancer. This was a neoadjuvant trial that was performed at the NCI where patients received one cycle of Bevacizumab followed by combination of chemotherapy and Bevacizumab. Bevacizumab had an effect on the angiogenic factors, as evaluated by biomarkers by MRI, but, unfortunately, the combination did not translate [to] an improved pathological CR that we consider as the hallmark for improving the prognosis of these patients; suggesting that some of the aspects of these treatments, particularly the sequence, the combination, and the particular type of angiogenic agent has to be revisited, particularly for the future. So, one of these agents, Pazopanib, is currently being developed in a Phase 3 randomized placebo controlled study where patients with Her2/neupositive disease with IBC that have failed our previous treatment, and have been exposed to Trastuzumab, have been treated in three different arms. The third arm with Pazopanib is more a short control trial. The real comparison, and the power of the study, is for comparison between Pazopanib + Lapatinib and Lapatinib. This is an appropriate comparison because, as shown before, Lapatinib as a single agent, has a significant activity in patients already treated with Her2/neu-positive inflammatory breast cancer. Pazopanib is one of these targeting tyrosine kinase anti-angiogenesis. This combination is extremely promising from [the] Phase 1 Trial and we expect to continue to complete the studies in the next 18 months to determine what is the improvement in progression-free survival and overall survival for these patients. 因 进 在 此 行 炎 的 性, 新 乳 贝 伐 辅 腺 单 助 癌 抗 患 疗 作 者 法 中 试 为 验 唯 也 一 在 经 这 过 广 项 研 泛 究 试 研 验 究 中 这, 是 的 患 一 者 种 项 在 药 剂 经 过, 的 了 伐 合 一 单 并 个 抗 治 周 对 疗 期 血 管 形 根 贝 伐 成 单 因 抗 子 之 有 进 后 作 行, 用 的 接 生 但 受 物 是 了 标, 化 记 不 疗 物 幸 和 评 的 贝 估 是 伐, 单 贝 合 抗 是 者 并 预 后 并 改 善 没 能 标 提 高 志 ; 病 理 表 明 这 些 治 而 疗 我 们 某 认 些 方 面, 是 尤 患 剂 治 在 疗 将 顺 来 序 必 须 合 重 并 新 治 研 疗 究 和 特 定 类 别 的 血 管 生 成 因 子 其 药 这 前 慰 些 治 剂 药 疗 对 中 照 剂 无 中 研 效 的 究 一, 种 曾 其 经, 帕 唑 过 尼 曲 妥 正 阳 单 在 性 抗 接 治 疗, 期 患 曾 随 者 机 在 化 此 安 亚 是 组 中 进 行 过 治 疗 使 用 帕 唑 第 三 个 亚 组 更 像 个 适 较 一 帕 项 唑 时 帕 间 尼 较 短 的 对 照 试 验 研 究 的 真 实 作 用 在 于 比 剂 因 对 为 之 前 正 如 接 受 之 拉 过 前 帕 治 显 替 疗 示 尼 的, 和 拉 替 尼 作 阳 为 这 性 一 炎 种 比 性 单 较 乳 一 很 腺 药 合 3 癌 看 患 一 者 种 具, 有 用 于 显 著 拮 效 抗 果 血 管 而 生 成 帕 唑 帕 尼 是 期 靶 试 向 验 酪 得 氨 到 酸 的 激 结 酶 果 + 恶, 化 这 生 月 种 存 内 合 和 完 并 总 成 疗 体 研 法 生 究 非 存, 常 方 以 有 面 确 的 前 定 景 合 并 我 疗 们 法 预 对 期 这 在 些 接 患 下 者 来 无 的 Her2/neu- 改 善 如 何 18 个 据 MRI 中 Her2/neu 学 CR, 从 1 的 受 3 IBC 为 CR 在 NCI 14

15 EGF102580: Study Design Cohort A ErbB2+ Day 14 Tumor Biopsy Cohort B ErbB1+/ErbB2- Pre-Treatment Tumor Biopsy Lapatinib (1500 mg/d): 14 days Lapatinib (1500 mg/d) plus Paclitaxel (80 mg/m 2 /weekly): 12 wks Surgery at Completion of 14 wks. Adjuvant Chemotherapy, Radiotherapy, Hormonal Therapy Cristofanilli M et al. SABC 2006 Objective Response Rates Day 0 Day 14 Presurgery Clinical Skin/Chest Wall Responses Cohort A (HER2+) N=30 Cohort B (HER2-) Complete Response (CR) 3 (10%) 0 Partial Response (PR) 20 (67%) 4 (80%) Stable Disease (SD) 3 (10%) 0 Progressive Disease (PD) 0 1 (20%) Unknown 4 (13%) 0 Response Rate (CR or PR) 77% 80% Clinical response to lapatinib monotherapy (d14) Pathological Complete Responses* Defined as no evidence of residual invasive tumor, including no residual tumor in the axillary lymph nodes N=5 10 (30%) 0 Pathological CR* 3/18 (17%) 0/3 Cristofanilli M et al. SABC 2006 Lapatinib is also being investigated in the neoadjuvant setting in a small study. Where once again, we wanted to evaluate the possibility that some of the components of the action of this drug will be also present and active in EGFR-positive or Erb-B1-positive, in spite of the lack of Erb2- positive disease. These patients received 14 days of Lapatinib, 15 milligram a day for 14 days, as mentioned, with biopsies before and after. And subsequently, the combination with Paclitaxel at that time, the only combination for which Phase 1 data were available. The patient could have continued up to 24 weeks or go to surgery if the investigator found it appropriate to proceed with surgery. There was a very careful evaluation of clinical response. The response rate appeared to be similar in the two groups even though, obviously, once again, this proved that the Her2/neu-positive diseases are the ones that derived most of the benefit from this particular agent. Even--it was interesting to see that even after two weeks of treatment as a monotherapy, these patients have developed a response to the treatment. In particular, the majority of the patients that developed a response early on [and] got more benefit from the combination with chemotherapy in the pathological CR. And the patients that actually have completed this limited type of chemotherapy treatment were able to proceed with surgery similar to other chemotherapy regimens given for a much longer time. 行 有 一 研 究 项 小 性 型 与 研 前 究 面 也 类 似 在 新, 我 辅 们 助 疗 想 法 要 背 评 景 估 下 的 是 对, 拉 帕 即 替 便 尼 没 进 阳 病 性 症, 该 药 物 的 阳 部 性 分 病 活 症 性, 是 对 否 这 也 些 可 疾 能 病 存 有 在 有 果 这 些 患 用 者 药 接 前 受 后 了 分 为 别 进 行 活 天 检 拉 之 帕 后 替 合 尼 并, 使 每 用 天 了 效 可 受 紫 手 杉 以 术 持 醇 续, 这 治 期 周 数, 据 或 中 者 支 在 持 研 的 究 唯 人 一 员 合 认 并 为 疗 适 法 合 时 患 接 者 两 药 研 组 究 剂 的 对 使 应 治 答 疗 率 方 似 法 乎 的 临 相 床 似 应, 答 尽 进 管 行 这 了 很 非 明 常 确 地 谨 证 慎 的 明 了 评 这 估 种 注 阳 性 患 者 获 益 最 大 仅 引 人 关 早 疗 的 产 是 生, 了 仅 仅 两 具 周 体 来 单 说 一, 疗 法 根 据 之 后 病, 理 学 些 患 者 便 对 治 接 期 产 生 应 答 的 患 者 从 合 并 化 疗 获 益 更 大 Her2/neu- CR, 并 大 且 部, 分 患 受 者 长 也 期 能 化 够 疗 接 方 受 案 外 的 科 患 手 者 术 类 治 似 疗, 完 成 这 种 有 限 化 疗 的 与 于 阳 Erb2- EGFR- 15mg, 在 或 是 疗 Erb-B 期 14 仅 15

16 Neoadjuvant Trial A Phase II Study of neoadjuvant Lapatinib plus chemotherapy (sequential FEC75 and Paclitaxel) in women with inflammatory breast cancer whose tumors overexpress ErbB2 (her2/neu) Study Design EGFR, HER2 pten, pakt, pmapk Gene expression Stem cells Assays C O R E B I O P S Y TXL 80 mg/m 2 5 FU 600 mg/m 2 Epi 75 mg/m 2 CTX 600 mg/m 2 Lapatinib S U R G E R Y * So, based on these particular results, a Phase 2 study was launched in which the sequential use of Paclitaxel and FEC, or anthracycline-based regimen, along with Lapatinib only in Her2/neupositive patients is now being investigated. These patients who have a core biopsy at the time of initial diagnosis before entering the study. They receive, once again, 14 days of Lapatinib single agent. There is a careful expression -- evaluation of multiple markers and expression of phosphorylated markers, particular stem cell assays, imaging before and after these two weeks. Subsequently, they started the chemotherapy regimen with a reduced dose of Lapatinib also. The weekly Taxol and FEC, they are the backbone of most of this Her2 targeted therapy, and similar to Her2/neu-negative disease. And at the completion, they proceed to surgery. And this study is currently ongoing and results are obviously awaited soon. 基 于 这 些 特 定 结 果, 一 项 期 临 床 研 究 得 以 启 动 这 阳 项 环 研 霉 性 究 素 患 调 为 者 查 基 的 础 效 的 的 果 是 疗 先 法 后 使, 用 以 及 紫 杉 拉 帕 醇 替 尼 对 或 者 以 蒽 2 和 FEC, 于 Her2/neu- 疗 研 他 究 们 之 进 再 前 行 一 了 次, 对 接 这 受 些 数 为 患 种 者 标 在 记 物 初 天 和 始 的 磷 诊 拉 酸 断 帕 化 时 替 标 进 尼 行 记 单 了 物 一 的 穿 药 表 刺 剂 达 活 治 的 检 仔 细 学 化 评 疗 检 估 方 查 案 此 特 后 定 每, 周 干 他 细 使 们 胞 用 紫 检 以 杉 测 减 以 少 醇 及 了 和 这 剂 量 两 周 的 治 拉 疗 帕 替 前 尼 后 的 开 始 影 了 像 似 向 的 主 要 内 容, 是 大 多 阴 数 性 此 疾 类 行 中 完, 成 很 治 快 疗 就 时 可, 以 患 获 者 得 接 结 受 果 手 术 当 前 该 研 究 正 在 病 进 相 FEC Her2 靶 期 14 与 Her2/neu- 16

17 CK18- luminal Development of MDA-IBC-1 Cell Line: Grows as 3-Dimensional Mammosperes CK14-myoepithelium DAPI nuclear stain Image Courtesy of Dr. Carolyn S. Hall Histone deacetylase (HDAC) 2 mrna and protein is upregulated in IBC-1 cell lines Other possibilities are [that] future agents will be developed just looking at the--using this preclinical model which has been developed in the last few years. Particularly the possibility to evaluate the characteristics of these mammospheres that appeared to be extremely high compared to noninflammatory breast cancer, in cancer cells isolated from pleural fluid from a patient with inflammatory breast cancer. To say that essentially these features of mammosphere growth are typical of cancer stem cells, that may be suggestive of the enrichment of cancer stem cells in the inflammatory breast cancer, may be somewhat responsible for the lack of response to standard treatment. And eventually we may use this information and this particular biology to evaluate new targets. This is also being considered [as] the basis for the tumor emboli that are typical in inflammatory breast cancer. So, one of the characteristics that has been found associated with the cells isolated in the tumor emboli in growing mammospheres is the overexpression of histone deacetylase or HDAC 2 mrna and protein in this IBC-1 cell line, as well in the SUM149; suggesting that affecting the histone deacetylase pathway can probably have some implication for the growth of these cells and the particular phenotype, -- maybe modifying the phenotype, can also --could be used in combination with other agents, typically chemotherapy. 其 型 比 他 来 在 可 研 能 制 从 性 各 炎 包 种 性 括 乳 新, 型 腺 使 癌 药 用 患 剂 在 者 过 的 此 去 胸 外 几, 膜 年 液 与 中 非 分 编 炎 离 性 制 的 乳 的 癌 临 症 腺 床 癌 细 胞 前 相 模 中 点 干, 细 进 胞 行 有 些 评 的 估 微 典 球 型 的 也 水 就 平 是 说 极 这, 高, 微 有 球 表 明 可 生, 长 能 的 会 癌 症 对 些 这 干 些 细 特 胞 征 微 球 是 在 癌 的 炎 症 性 特 乳 答 特 腺 的 别 癌 原 的 中 生 因 的 物 富 学 最 后 集 特, 征 可 我 能, 们 在 对 新 某 可 的 种 能 程 可 靶 度 以 的 上 使 进 用 行 标 这 评 准 一 估 治 信 疗 息 这 和 缺 也 这 乏 被 种 应 为 型 是 表 肿 现 瘤 栓 子 形 成 的 基 础, 而 后 者 是 炎 性 乳 腺 癌 的 认 典 在 是 生 组 长 蛋 白 微 胞 脱 球 系 乙 中 酰, 与 基 肿 酶 瘤 栓 子 中 分 的 离 过 细 度 胞 表 相 达 关 ; 的 蛋 特 白 就 征 质 表 之 在 明 一 作 生 长 用 和 于 组 特 蛋 定 白 表 脱 型 乙 发 酰 生 基 作 酶 用 通 路 很 可 能 会 对 这 些 细 胞 的, 与 其 他 药 剂 合 并 用 药, 通 可 常 能 是 会 化 修 疗 饰 表 型, 也 可,-- 细 以 IBC-1 -- 和 SUM149 或 和 HDAC2 mrna Courtesy of Dr. Fredika Robertson 17

18 So, HDAC--inhibition of HDAC is very important because its resistance of chemotherapy somewhat affects proliferation, in particular differentiation. This has been used in breast cancer, non-inflammatory, to affect the differentiation of the cells and the reexpression of estrogen receptor, for example, and also [is] very important in angiogenesis and migration. 还 定 有 对 抑 制 非 常 重 要, 因 为 在 特 胞 响 细 胞 增 分 化 生 中 这, 种 它 药 对 化 剂 疗 在 的 非 炎 耐 性 药 乳 性 在 腺 癌 某 种 肿 用 程 于 度 上 影 响 会 细 影 细 分 胞 化 移 和 行 雌 也 激 非 常 素 重 受 要 体 的 重 新 表 达, 并 且 对 血 管 生 成 和 HDAC -- HDAC Adapted from Witt O et al. Cancer Lett (1):8 Vorinostat [suberoylanilide hyroxamic acid,saha] non-selective HDAC inhibitor So, one of these agents has been actually approved for the treatment of CTLC--CTCL and is Vorinostat. This has been tested in patients with advanced metastatic breast cancer with minimal activity in mostly stable disease but [it has] never been tested in inflammatory breast cancer models. 因 此, 这 些 药 剂 中 的 种 一 药 种 物 已 是 经 伏 被 立 核 诺 准 他 用 于 这 治 种 疗 定 经 在 晚 期 转 移 乳 腺 癌 中 进 行 了 试 验 在 情 况 药 基 物 本 已 行 的 过 试 疾 验 病 中 活 性 很 低, 但 从 未 在 炎 性 乳 腺 癌 模 型 中 进 稳 CTLC CTCL, 这 FDA approved in October, 2006 for treatment of CTCL 18

19 ,IBC Vorinostat Inhibits Clonogenicity of IBC Mammospheres These particular studies are being performed with Dr. Robertson's guidance and suggest that, actually, the clonogenicity of IBC mammospheres is somewhat affected with a dose that is reachable in the clinic of 5 microm, and it appears that this is as a single agent. 这 表 些 明 研 究 正 影 微 在 响 球, 的 同 集 时 落 该 形 药 成 医 也 会 生 是 受 的 单 到 指 一 诊 导 使 所 下 用 可 进 的 用 行 药 剂 其 结 果 Robertson microm 的 量 5 Courtesy of Dr. Fredika Robertson Vascular Mimicry is Inhibited by Vorinostat Also the phenomenal vasculogenic mimicry that's been considered characteristic of these cell lines is inhibited by Vorinostat and may affect, somewhat also, the life and the formation of these tumor emboli that are so important for the metastatic process of inflammatory breast cancer. 同 由 和 样 伏 立, 诺 被 认 他 为 抑 是 制 这, 些 同 时 细 胞 可 系 能 特 会 征 影 响 的 血 到 管 肿 瘤 生 成 栓 拟 子 态 的 可 存 以 要 形 成, 而 肿 瘤 栓 子 对 炎 性 乳 腺 癌 的 转 移 过 程 非 常 重 活 Courtesy of Dr. Fredika Robertson 19

20 Vorinostat Inhibits Invasion of IBC Cell Lines And also the invasion in IBC cell lines, one of the other major characteristics, appears to be affected by Vorinostat as well. 同 也 时 可, 以 受 作 到 为 其 伏 他 立 诺 主 要 他 的 特 点 影 之 响 一 的 细 胞 系 的 侵 袭 IBC Courtesy of Dr. Fredika Robertson Summary of Vorinostat Activity Dose and time dependent inhibition of proliferation, invasion, and anchorage independent growth in soft agar of all three IBC cell lines Inhibits the survival of tumor cells isolated directly from pleural effusion fluid of IBC patients and non-ibc patients with LABC and inhibits survival of MDA-IBC-1 xenograftderived tumor cells Ongoing studies to evaluate the effects of Vorinostat on transcription factors, and other target genes including p21, Her-2-neu, ERK1/2, Cox-2 and EP receptors So, just to summarize the activity of Vorinostat, there is a dose and time dependent inhibition of proliferation, invasion, anchorage-independent growth in soft agar in all the three IBC cell lines that have been tested with this particular purpose, inhibition of survival of the tumor cells. These are cells derived especially, particularly, from patients. In other studies, I'm evaluating also the effect of Vorinostat in combination. The targets include p21, Her2 and, of course, Cox-2, and EP receptors. 总 制 肿 之 瘤, 对 细 已 胞 检 的 存 测 活, 所 有 伏 三 立 诺 种 他 对 细 胞 增 系 生 而 言 侵, 袭 要 以 抑 药 软 琼 脂 中 细 胞 的 不 依 赖 贴 壁 生 长 的 抑 制, 都 取 决 及 在 物 剂 量 和 作 用 时 间 这 些 细 胞 都 是 专 门 取 自 患 者 于 作 其 用 他 研 评 究 估 靶 中, 的 我 包 括 正 在 评 估 伏 立 诺 他 在 合 并 疗 法 中 的 IBC 受 体 p21 Her2, 当 然 也 和 EP 有 Cox-2 20

21 Courtesy of Dr. Fredika Roberton So this is a model of how our inflammatory breast cancer program works and how we see the management of inflammatory breast cancer should be, particularly with knowledge available, at this point: the role of Her2-positive disease and EGFR and growth factor receptor in general. The majority of patients should have some form of targeted therapy. This should be investigated in clinical trials, knowing the limitations of chemotherapy alone. This is, as I mentioned, in clinical trials, in terms of patients that responded, they should be [evaluated] for surgery. Pathology and the presence of pathological CR remains one of the most important prognostic factors. At the same time, there is a fraction of patients that will not respond. In these cases, maximize local control with radiation therapy in combination with chemotherapy or include other investigational agents before surgery. [This] is extremely important knowing the poor prognosis of these patients. Of course, the evaluation of micrometastatic disease at different levels, circulating tumor cells and disseminated tumor cells, may provide additional information on the metastatic process, and the way to affect this process, in particular, for adjuvant therapy in the future. 因 腺 此 癌, 计 划 根 性 据, 疾 以 现 病 及 有 如 知 识 何, 看 我 待 以 们 炎 及 有 性 生 乳 了 长 指 腺 因 癌 导 子 如 管 受 何 理 体 开 模 展 型 一 炎 : 般 性 作 乳 用 了 单 大 独 多 使 用 数 化 患 疗 者 的 都 局 应 接 限 受 性 某 就 种 应 形 在 式 临 的 床 靶 试 向 验 治 中 疗 进 行 知 道 答 的 患 研 者 究 而 正 言 如, 我 他 们 提 应 到 该 的 接, 受 在 是 临 床 否 试 进 验 行 中 手, 术 对 的 于 评 有 估 应 相 之 应 病 理 一 学 和 同 是 时, 否 还 有 病 有 理 一 部 分 患 者 仍 然 没 是 有 最 应 重 答 要 的 这 预 些 后 病 因 例 素 括 该 其 在 他 外 试 科 验 手 性 术 药 物 前, 使 局 用 部 放 射 控 疗 制 法 效 合 果 并 达 化 到 疗 最, 佳 或 者 了 包, 这 平 些 患 者 不 良 预 后 是 非 常 重 要 的 当 然 在 不 同 解 胞 评 估 微 转 移 病 灶 循 环 的 肿 瘤 细 胞 和 播 散 的 肿 瘤 水 转 移, 过 可 能 程 会 的 提 方 法 供, 有 关 帮 转 助 移 未 过 来 的 程 的 辅 助 更 多 疗 信 法 息, 以 及 影 响 细 Her2- 阳 和 EGFR 学 CR 21

22 Conclusions IBC is a unique disease with peculiar clinical and biological features Multidisciplinary clinical approach has marginally improved the overall outcome of IBC patients Novel biological agents (e.g. Lapatinib, Trastuzumab) demonstrate promising activity in HER-2 amplified primary and recurrent IBC Additional novel targets/therapies from development of IBC cell lines and Xenograph models: - Vorinostat and other novel HDAC inhibitors and Stat3 inhibitors - Cox-2/EP receptor antagonists/agonists - CXCR4 inhibitors So, in conclusion, IBC is a unique disease with peculiar, clinical and biological features. It's important to address this disease in a large referral center. Particularly, a multidisciplinary clinical approach has to be used. This disease asks [us] to look beyond the current regimens because, overall, we have reached our limit with current chemotherapy regimens. And novel biological agents need to be introduced: Lapatinib, Trastuzumab, obviously, for the Her2/neu-positive; but others have to be looked [at], particularly for the triple negative, non-her2/neu-positive disease, and one of them being Vorinostat, HDAC inhibitors, that will soon be investigated as well as CXCR4 inhibitors and other anti-angiogenic agents that have not yet been tried at this point. Thank you for your attention. 总 和 而 言 之 是 一 种 独 特 的 疾 病, 具 有 特 别 的 临 床 我 病 生, 物 特 学 别 特 是 征 必 须 务 使 必 用 要 多 在 学 大 科 临 型 床 转 方 诊 法 中 心 这 治 种 疗 疾 这 病 种 要 疾 了 们 不 局 限 于 当 前 的 治 疗 方 案, 因, 我 们 已 经 达 到 求 生 当 物 学 前 化 疗 方 案 的 极 限 治 疗 这 种 疾 病 需 要 引 入 新 的,IBC 肿 瘤 有 明 显 效 性 果 拉 肿 帕 ; 瘤 替 但 就 尼 需 对 要 三 曲 寻 妥 项 找 单 结 其 抗 果 他 为 药 阴 剂 性, 的 其 非 中 一 阳 种 性 对 抗 药 这 剂 种 为 药 伏 立 剂 进 诺 行 他 研, 究 这 是, 一 以 抑 制 剂, 以 不 及 久 其 将 谢 血 各 管 位 生 的 成 傾 的 聽 药. 剂, 而 目 前 尚 未 试 用 过 这 些 药 物 他 感 Her2/neu 阳 种 及 HDAC CXCR4 对 Her2/neu- 22