中国癌症杂志 2017 年第 27 卷第 1 期 27 significant differences in gender, extrathyroidal invasion and tumor size were observed. LR is an independent indicator fo

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翕闻人
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1 26 中国癌症杂志 2017 年第 27 卷第 1 期 CHINA ONCOLOGY 2017 Vol.27 No.1 甲状腺乳头状癌淋巴结转移率和远处转移的关系高文 1,2, 梁军 3, 李小毅 4, 赵腾 2, 王宸 1, 林岩松 1. 中国医科院学院, 北京协和医学院, 北京协和医院核医学科, 北京 ; 2. 青岛大学附属医院肿瘤科, 山东青岛 ; 3. 北京大学国际医院肿瘤科, 北京 ; 4. 中国医科院学院, 北京协和医学院, 北京协和医院基本外科, 北京 ; 1 [ 摘要 ] 背景与目的 : 颈部淋巴结转移在甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma,ptc) 中多见该研究旨在探讨 PTC 淋巴结转移率 (the rate of involved lymph nodes,lr) 与远处转移 (distant metastasis,dm) 的关系, 及其对 DM 的预测价值方法 : 随访 162 例 PTC 患者, 将其分为 DM 组 (M 1 组 )41 例和非 DM 组 (M 0 组 )121 例, 采用 t 检验 χ 2 检验分别比较两组患者的基本病理特征采用多因素分析评估 LR 在预测 DM 的意义利用受试者工作特征 (receiver operating characteristic curve,roc) 曲线及最佳诊断界值点评估 LR 及淋巴结转移数目 (the number of involved lymph nodes,lns) 对 DM 的预测价值, 进一步采用 Kaplan-Meier 曲线评估 LR 及 LNs 发生 DM 的累积风险, 使用 Log-rank 法对差异进行统计学分析结果 : 两组患者在年龄及多灶性方面差异无统计学意义 (P>0.05), 在男性 (χ 2 =13.039,P=0.000) 腺外侵犯(χ 2 =2.941,P=0.000) 病灶大小(t=-4.485,P=0.000) 方面存在显著差异 LR 可以作为预测 DM 的独立因素 (OR=1.133,P=0.000) 随着 LR 的增高,LNs 大于等于 15 组患者的 DM 风险显著高于 LNs 小于 15 组 (P=0.0002) 结论:LR 可作为 DM 的独立预测指标, 其与 LNs 结合可以更好地预测 DM 的发生风险 [ 关键词 ] 甲状腺乳头状癌 ; 淋巴结转移率 ; 淋巴结转移数目 ; 远处转移 DOI: /j.cnki 中图分类号 :R736.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) The relationship between the rate of involved lymph nodes and distant metastasis in papillary thyroid carcinoma GAO Wen 1,2, LIANG Jun 3, LI Xiaoyi 4, ZHAO Teng 2, WANG Chen 1, LIN Yansong 1 (1. Department of Nuclear Medicine, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing , China; 2. Department of Oncology, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao , Shandong Province, China; 3. Department of Oncology, Peking University International Hospital, Beijing , China; 4. Department of General Surgery, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing , China) Correspondence to: LIN Yansong linys@pumch.cn [Abstract] Background and purpose: Lymph node metastasis commonly occurs in papillary thyroid carcinoma (PTC). The object of this study was to investigate the relationship between the rate of involved lymph nodes (LR) and distant metastasis (DM) in PTC, and its potential value in predicting the risk of DM. Methods: PTC patients were divided into two groups as M 0 (121 cases) and M 1 (41 cases) according to the presence of distant metastases or not. The t-text and χ 2 test were used to evaluate the statistical differences in basic clinicopathological features between the two groups. Multivariate analysis was used to quantify LR as an independent factor of DM. The receiver operating characteristic (ROC) curve was employed to evaluate the clinical value of LR and the number of involved lymph node (LNs) for predicting DM and optimal cut-off point respectively. The cumulative risk of distant metastasis curves according to the LR and LNs status were constructed with the Kaplan-Meier method, and the Log-rank test was used to compare these curves. Results: There were no statistical differences in age and multifocality between two groups (P>0.05), while 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 卫生部行业科研专项项目 ( ) 通信作者 : 林岩松 linys@pumch.cn

2 中国癌症杂志 2017 年第 27 卷第 1 期 27 significant differences in gender, extrathyroidal invasion and tumor size were observed. LR is an independent indicator for predicting DM (OR=1.133, P=0.000). An increase in LR was significantly associated with DM. Patients with more than 15 involved LNs had the steepest increasing pattern in the cumulative risk of DM compared with those who had less than 15 involved LN (P=0.002). Conclusion: LR may be an independent predictive marker for distant metastases in PTC, and its combination with LNs might better predict the risk of DM. [Key words] Papillary thyroid carcinoma; The rate of involved lymph nodes; The number of involved lymph nodes; Distant metastasis 甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma,ptc) 是一种预后较好的恶性肿瘤, 患者的 10 年生存率高达 90% 以上 [1], 但仍有 6%~24% 的患者出现远处转移 (distant metastasis,dm) [2-4], 严重影响患者的生活质量及生存时间 [5] 颈部淋巴结转移是 PTC 肿瘤侵袭性的重要临床病理特征, 淋巴结转移率 (the rate of involved lymph nodes,lr), 即淋巴结受累数目 / 清扫总数, 和淋巴结转移数目 (the number of involved lymph nodes,lns) 是反映淋巴结受累程度的两个重要指标, 现有的研究显示,LNs 与 DM 相关 [6], 在反映淋巴结受累程度的淋巴结转移率的研究方面, 目前主要侧重于 LR 与疾病复发之间的关系, 提示 LR 较高患者的复发风险显著增高 [7-8] 但有关于 LR 与 DM 的关系, 目前国内鲜有报道因此, 本研究旨在从 LR 角度探讨颈部淋巴结侵犯与 PTC 患者 DM 之间的关系 1 资料和方法 1. 1 一般资料回顾性分析 2012 年 5 月 2013 年 12 月就诊于北京协和医院行术后 131 I 治疗的 162 例 PTC 患者的临床资料纳入标准 :1 术式为双侧甲状腺全切或次全切术 ;2 病理诊断为淋巴结转移癌, [9] 依据文献将术中淋巴结清扫数目限制在 5 个及以上其中男性 29 例, 女性 133 例, 平均年龄 (37.28±12.72) 岁中位随访时间为 32 个月 1. 2 分组及方法根据患者的影像学检查 (CT 131 I 诊断全身显像 18 F-FDG PET/CT 全身骨显像) 和血清学检查 ( 促甲状腺激素甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白抗体 ) 结果综合判断是否存在远处转移, 将其分为 DM 组 (M 1 组,n=41 例 ) 和非 DM 组 (M 0 组, n=121 例 ) 比较分析 2 组患者在年龄性别 LR LNs 及肿瘤侵袭特征等方面差异有无统计学意义, 评估 LR 是否可以作为预测 DM 的独立因素, 运用受试者工作特征 (receiver operating characteristic curve,roc) 曲线评估 LR 及 LNs 在预测 DM 方面的应用价值并获得最佳界值点, 结合 LNs 及 LR 对 DM 风险进行预测 1.3 统计学处理应用 SPSS 20.0 进行统计学分析首先采用 t 检验 χ 2 检验分别比较两组患者在年龄性别病灶大小病灶数目 LR LNs 腺外侵犯方面的差异通过对年龄性别病灶大小病灶数目 LR 及腺外侵犯进行多因素分析, 评估 LR 是否可以作为预测 DM 的独立因素利用 ROC 曲线及最佳诊断界值点评估 LR 及 LNs 对 DM 的预测价值, 分析其预测 DM 的灵敏度及特异度进一步分析并建立 LNs 与 DM 关系的 ROC 曲线并获得最佳界值点, 采用 Kaplan-Meier 模型评估 LR 及 LNs 与 DM 累积风险之间的关系, 使用 Log-rank 法对差异进行统计学分析 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 远处转移的相关因素在 162 例 PTC 患者中,M 0 组患者 121 例 (74.7%),M 1 组患者 41 例 (25.3%) 在两组患者中, 男性 (χ 2 =13.039,P=0.000) 腺外侵犯 (χ 2 =2.941,P=0.000) 在 M 1 组的比例显著高于 M 0 组, 并且 M 1 组病灶显著大于 M 0 组 (t=-4.485, P=0.000) 患者在年龄(t=0.299,P=0.766) 及多灶性 (χ 2 =2.942,P=0.086) 方面的差异均无统计学意义 ( 表 1)

3 28 高文, 等. 甲状腺乳头状癌淋巴结转移率和远处转移的关系表 1 两组患者的临床病理特征与远处转移的关系 Tab. 1 Association between clinicopathologic features and DM in two groups Clinicopathologic features M 0 group (n=121) M 1 group (n=41) P value Gender [n(%)] (χ 2 =13.039) Male 14(48.3) 15(51.7) Female 107(80.5) 26(19.5) Age (x±s)/year 37±11 37± (t=0.299) Multifocality[n(%)] (χ 2 =2.942) 1 60(81.1) 14(18.9) >1 61(69.3) 27(30.7) Tumor size l/cm 1.3±1 2.4± (t=-4.485) Extrathyroidal invasion [n(%)] 0.000(χ 2 =2.941) Yes 34(54.8) 28(45.2) No 87(87.0) 13(13.0) LR/% 26.83± ± (t=-3.117) LNs 7±7 26± (t=-4.644) 2.2 淋巴结转移率与远处转移的关系在单因素分析中,M 1 组的 LR(t=-3.117, P=0.002) 及淋巴结转移数目 (t=-4.644,p=0.000) 均显著高于 M 0 组各种临床病理因素对 DM 的多因素分析结果见表 2, 显示 LR 可以作为预测 DM 的独立因素 (OR=1.133,P=0.000) LR 与 DM 关系的 ROC 曲线见图 1, 曲线下面积为 0.701(95%CI:0.620~0.782) 根据 ROC 曲线所得结果, 可得约登指数最大值为 0.408, 该点所对应的 LR 为 26.43%, 该点对应的灵敏度特异度分别为 78% 和 62.8% 以 LR=26.43% 为界值点,LR 小于 26.43% 及 LR 大于等于 26.43% 的患者中 DM 所占比例分别为 9.52% 及 41.56% 表 2 PTC 患者淋巴结转移率及临床病理因素在预测远处转移中的多因素分析 Tab. 2 Multivariate analysis of distant metastasis according to LR and clinicopathologic features Multivariate analysis Clinicopathologic features OR(95%CI) P value Gender (Male/female) 0.405( ) Extra thyroidal invasion (Yes/no) 3.414( ) Tumor size 1.692( ) Age 1.002( ) Multifocality (>1/1 lesion) 2.319( ) LR 1.026( ) 图 1 PTC 患者淋巴结转移率与远处转移关系的 ROC 曲线 Fig. 1 The ROC curves of LR in predicting DM on PTC patients 2.3 淋巴结转移率联合淋巴结数目预测 DM 风险 LNs 与 DM 关系的 ROC 曲线见图 2, 曲线下面积为 0.861(95%CI:0.794~0.928) 根据 ROC 曲线所得结果, 可得约登指数最大值为 0.608, 该点所对应 LNs 为 15, 对应的灵敏度特异度分别为 70.0% 和 90.1% 根据 LR 及 LNs 预测的 DM 累积风险见图 3, 显示与 LNs 小于 15 的患者相比,LNs 大于等于 15 者 DM 发生的风险随着 LR

4 中国癌症杂志 2017 年第 27 卷第 1 期 29 增加而显著增长 (P= ) 而在同一 LR 时, LNs 大于等于 15 组患者的 DM 风险显著高于 LNs 小于 15 组, 在 LNs 小于 15 或 LNs 大于等于 15 组中,DM 的发生风险随着 LR 增大而增高图 2 PTC 患者淋巴结转移数目与远处转移关系的 ROC 曲线 Fig. 2 The ROC curves of LNs in predicting DM on PTC patients 图 3 根据淋巴结转移数目及淋巴结转移率预测的远处转移的累积风险 Fig. 3 Cumulative risks of distant metastasis according to LNs 3 讨论 and LR 远处转移是 PTC 最常见的致死原因 [10-11], 这部分患者的 5 年生存率降至 54.1% [12] 目前研究已发现多种导致 DM 的危险因素, 如肿瘤直径 [13-14] 腺外侵犯 [15] TERT 基因突变 [16] [6] ;Jeon 等对例患者 8.5 年的随访研究发现, 淋巴结转移区域如颈侧区转移可作为预测 DM 的独立危险因素 (OR=27.01) [17] 而 Machens 等的研究发现颈部 LNs 与患者 DM 发生风险相关, 如 LNs 大于 20 的复发风险明显增高 (OR=25) 上述 LNs 与 DM 的研究主要侧重于淋巴结转移的部位及数目目前国内有关 PTC 淋巴结的清扫术式尚有待统一, 这使得仅从部位及数目角度判断淋巴结受累情况均显不足, 那么淋巴结受累率, 即 LR, 能否更为客观地反映淋巴结转移情况呢? 本课题组前期研究显示,LR 可以作为预测患者 131 I 清甲治疗后最佳治疗反应的独立因素 (OR=10.011) [18] [8] Park 等通过纳入 212 例颈侧区淋巴结转移患者进行研究, 尚未发现 LR 与 DM 明确的相关关系, 但该研究仅纳入局限于颈侧区淋巴结转移者, 本研究不对淋巴结转移部位进行限制, 进一步探讨 LR 与 DM 之间的关系, 并联合 LNs 对 DM 的发生风险进行评估本文通过多因素分析显示,LR 可以作为预测 DM 的独立危险因素 (OR=1.026,P=0.016) 分析 LR 与 DM 关系的 ROC 曲线发现, 将 26.43% 作为 LR 预测 DM 的最佳界值点时, 其灵敏度特异度分别为 78% 和 62.8% 在 LR 小于 26.43% 的患者中, 发生远处转移的比例不足 10%, 而 LR 大于等于 26.43% 者中 DM 则达 40% 以上这一结果表明,26.43% 可作为 LR 预测 DM 的界值, 对于 LR 大于这一界值的患者, 更应在治疗及随访过程中密切关注并警惕发生 DM 的可能本研究亦同时纳入 LNs 这一指标, 通过分析 LNs 在预测 DM 的 ROC 曲线提示,LNs 预测 DM 的界值点为 15, 其对应的灵敏度特异度分别为 70.0% 和 90.1% 这一结果似乎优于 LR 对 DM 的预测, 目前有关 PTC 颈部淋巴结最佳清扫数目尚无明确界定, 但从本研究结果显示 : 在纳入的 PTC 患者的清扫淋巴结总数大于等于 5 时, LNs 已可反映出淋巴结受累的程度进一步对 LNs 和 LR 对 DM 发生的累积风险进行分析发现, 随着 LR 的增高,LNs 大于等于 15 组患者的 DM 风险显著高于 LNs 小于 15 组

5 30 高文, 等. 甲状腺乳头状癌淋巴结转移率和远处转移的关系 (P= ) 这一结果提示 : 在有效的综合 LNs 及 LR 这两个指标时, 可以更为全面地反映淋巴结受累程度, 有效地规避了单一指标预测 DM 的局限性除淋巴结的因素之外, 本研究提示,M 1 组中男性显著多于 M 0 组, 提示相较于女性, 男性患者更容易发生 DM, 病灶较大的患者侵袭性较强, 亦更易发生 DM 本研究亦发现腺外侵犯可以作为预测 DM 的独立因素 (OR=3.414, [15] P=0.009), 这与 Yamashita 等的研究是一致的因此, 在 131 I 治疗前评估中, 男性腺外侵犯较大的病灶是远处转移风险评估中应予重视的因素综上, 本研究显示,LR 是影响预后的重要因素, 以 26.43% 作为界值点时 LR 对预测 DM 有其临床价值, 其与 LNs 结合可以更好地预测 DM 的发生风险 [ 参考文献 ] [1] LUNDGREN C I, HALL P, DICKMAN P W, et al. Clinically significant prognostic factors for differentiated thyroid carcinoma: a population-based, nested case-control study [J]. Cancer, 2006, 106(3): [2] SCHLUMBERGER M, TUBIANA M, DE VATHAIRE F, et al. Long-term results of treatment of 283 patients with lung and bone metastases from differentiated thyroid carcinoma[j]. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 63(4): [3] HOIE J, STENWIG A E, KULLMANN G, et al. Distant metastases in papillary thyroid cancer. A review of 91 patients [J]. Cancer, 1988, 61(1): 1-6. [4] MIZUKAMI Y, MICHIGISHI T, NONOMURA A, et al. Distant metastases in differentiated thyroid carcinomas: A clinical and pathologic study [J]. Hum Pathol, 1990, 21(3): [5] LIN J D, CHAO T C, CHOU S C, et al. Papillary thyroid carcinomas with lung metastases [J]. Thyroid, 2004, 14(12): [6] JEON M J, KIM T Y, KIM W G, et al. Differentiating the location of cervical lymph node metastasis is very useful for estimating the risk of distant metastases in papillary thyroid carcinoma[j]. Clin Endocrinol (Oxf), 2014, 81(4): [7] JEON M J, YOON J H, HAN J M, et al. The prognostic value of the metastatic lymph node ratio and maximal metastatic tumor size in pathological N 1a papillary thyroid carcinoma [J]. Eur J Endocrinol, 2013, 168(2): [8] PARK Y M, WANG S G, SHIN D H, et al. Lymph node status of lateral neck compartment in patients with N 1b papillary thyroid carcinoma[j]. Acta Otolaryngol, 2016, 136(3): [9] SUNG T Y, YOON J H, SONG D E, et al. Prognostic value of the number of retrieved lymph nodes in pathological N x or N 0 classical papillary thyroid carcinoma[j]. World J Surg, 2016, 40(8): [10] MAZZAFERRI E L, KLOOS R T. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(4): [11] SCHLUMBERGER M J, FILETTI S, HAY I D. Nontoxic goiter and thyroid neoplasia. In: LARSEN R P, KRONENBERG H M, MELMED S, POLONSKY K S, eds. Williams textbook of endocrinology[m]. 10 th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2003: [12] National Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheets: Thyroid cancer[db/ol].[ ]. cancer.gov/statfacts/html/thyro.html. [13] NIXON I J, WANG L Y, PALMER F L. The impact of nodal status on outcome in older patients with papillary thyroid cancer[j]. Surgery, 2014, 156(1): [14] LEE Y S, LIM Y S, LEE J C, et al. Clinical implications of bilateral lateral cervical lymph node metastasis in papillary thyroid cancer: a risk factor for lung metastasis[j]. Ann Surg Oncol, 2011,18(12): [15] YAMASHITA H, NOGUCHI S, MURAKAMI N, et al. Extracapsular invasion of lymph node metastasis is an indicator of distant metastasis and poor prognosis in patients with thyroid papillary carcinoma[j]. Cancer, 1997, 80(12): [16] GANDOLFI G, RAGAZZI M, FRASOLDATI A, et al. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in papillary thyroid carcinoma[j]. Eur J Endocrinol, 2015, 172(4): [17] MACHENS A, DRALLE H. Correlation between the number of lymph node metastases and lung metastasis in papillary thyroid cancer[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(12): [18] 高文, 梁军, 赵腾, 等. 甲状腺乳头状癌淋巴结转移率与 131 I 治疗后临床转归的关系 [J]. 中国癌症杂志, 2016, 26(1): ( 收稿日期 : 修回日期 : )

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66