148 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 CT scan follow-up is recommended and resection can only be adopt in some specific cases and excision should not e

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1 中国肺癌杂志2018年3月第21卷第3期 147 专家共识 DOI: /j.issn 上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的 诊疗共识 第一版 姜格宁 陈昶 朱余明 谢冬 戴洁 靳凯淇 沈莹冉 王海峰 李辉 张兰军 高树庚 陈克能 张雷 周晓 史景云 汪浩 谢博雄 蒋雷 范江 赵德平 陈乾坤 段亮 何文新 周逸鸣 刘鸿程 赵晓刚 张鹏 秦雄 摘要 随着胸部计算机断层扫描 computed tomography, CT 检查 尤其是低剂量薄层CT筛查项目在中国 的广泛开展 越来越多的无症状肺部磨玻璃结节 ground-glass nodules, GGNs 被发现 虽然国内及国际上已发布了 一系列针对肺部GGNs的指南 但是这些指南的撰写者多来自呼吸 肿瘤及影像专业 可能缺乏对现代微创胸外科 的充分认识 造成外科手术在肺部GGNs诊治中的作用不明确 甚至被低估 而且 肺部肿瘤相关的各学科对于早 期肺癌 尤其是浸润前病变的处理也缺乏统一规范 因此 基于国内外现有文献及上海市肺科医院多年积累的经 验 上海市肺科医院撰写了此诊疗共识 本共识推荐对于疑似肺腺癌的GGNs进行多学科评估 依据诊断 选择合 理的处置方式 对于疑似原位腺癌 推荐进行胸部薄层CT随访 或在特定情况下进行不超过肺段切除的限制性肺 切除 对于疑似微浸润腺癌 推荐进行限制性肺切除或肺叶切除 对于疑似浸润性腺癌 建议依据病灶是含有 磨玻璃成分 位置 大小 个数及患者躯体情况选择合理的手术方式 而肺多发结节的处理原则推荐为主病灶优 先 兼顾次要病灶 综合选择治疗方案 关键词 肺磨玻璃结节 原位腺癌 微浸润腺癌 浸润性腺癌 外科 Shanghai Pulmonary Hospital Experts Consensus on the Management of GroundGlass Nodules Suspected as Lung Adenocarcinoma (Version 1) Gening JIANG1, Chang CHEN1, Yuming ZHU1, Dong XIE1, Jie DAI1, Kaiqi JIN1, Yingran SHEN1, Haifeng WANG1, Hui LI2, Lanjun ZHANG3, Shugeng GAO4, Keneng CHEN5, Lei ZHANG1, Xiao ZHOU1, Jingyun SHI1, Hao WANG1, Boxiong XIE1, Lei JIANG1, Jiang FAN1, Deping ZHAO1, Qiankun CHEN1, Liang DUAN1, Wenxin HE1, Yiming ZHOU1, Hongcheng LIU1, Xiaogang ZHAO1, Peng ZHANG1, Xiong QIN1 1 Tongji University affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai , China; 2Capital Medical University Affiliated Beijing Chao-Yang Hospital, Beijing , China; 3Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou , China; 4National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing , China; 5Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing , China Corresponding author: Gening JIANG, jgnwp@aliyun.com Abstract Background and objective As computed tomography (CT) screening for lung cancer becomes more common in China, so too does detection of pulmonary ground-glass nodules (GGNs). Although anumber of national or international guidelines about pulmonary GGNs have been published,most of these guidelines are produced by respiratory, oncology or radiology physicians, who might not fully understand the progress of modern minimal invasive thoracic surgery, and these current guidelines may overlook or underestimate the value of thoracic surgery in the management of pulmonary GGNs. In addition, the management for pre-invasive adenocarcinoma is still controversial. Based onthe available literature and experience from Shanghai Pulmonary Hospital, we composed this consensus about diagnosis and treatment of pulmonary GGNs. For lesions which are considered as adenocarcinoma in situ, chest thin layer 作者单位 上海 同济大学附属上海市肺科医院 姜格宁 陈昶 朱余明 谢冬 戴洁 靳凯淇 沈莹冉 王海峰 张雷 周晓 史景 云 汪浩 谢博雄 蒋雷 范江 赵德平 陈乾坤 段亮 何文新 周逸鸣 刘鸿程 赵晓刚 张鹏 秦雄 北京 首都医科大学附属 北京朝阳医院 李辉 广州 中山大学附属肿瘤医院 张兰军 北京 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医 院 高树庚 北京 北京大学肿瘤医院 陈克能 通讯作者 姜格宁 jgnwp@aliyun.com

2 148 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 CT scan follow-up is recommended and resection can only be adopt in some specific cases and excision should not exceed single segment resection. For lesions which are considered as minimal invasive adenocarcinoma, limited pulmonary resection or lobectomy is recommended. For lesions which are considered as early stage invasive adenocarcinoma, pulmonary resection is recommend and optimal surgical methods depend on whether ground glass component exist, location, volume and number of the lesions and physical status of patients. Principle of management of multiple pulmonary nodules is that primary lesions should be handled with priority, with secondary lesions taking into account. Key words Pulmonary ground-glass nodules; Adenocarcinoma in situ; Minimal invasive adenocarcinoma; Invasive adenocarcinoma; Surgery 2 原位腺癌 姜格宁 1 引言近年来, 随着胸部计算机断层扫描 ( c o m p u t e d tomography, CT) 检查, 尤其是低剂量薄层 CT 筛查项目在中国的广泛开展, 越来越多的无症状肺部磨玻璃结节 (ground glass nodules, GGNs) 被发现 其发病特点包括 : 以东亚裔人群最为常见, 非吸烟为主的人群, 女性患者, 低龄化表现 目前国内及国际上, 发布了一系列针对肺部 GGNs 的指南, 但由于这些指南的撰写者多来自呼吸 肿瘤及影像专业, 缺乏对现代微创胸外科的充分认识, 因此造成现有指南对外科手术在肺部 GGNs 诊治中的作用不明确, 甚至被低估 ; 而且, 肺部肿瘤相关的各学科对于早期肺癌, 尤其是浸润前病变的处理也缺乏统一规范 [1] 2011 年, 肺腺癌新分类将肺腺癌分为 : 浸润前病变 微浸润腺癌 (minimally invasive adenocarcinoma, MIA) 以及浸润性腺癌 浸润前病变分为不典型腺瘤样增生 (atypical adenomatous hyperplasia, AAH) 和原位腺癌 (adenocarcinoma in situ, AIS) 本共识推荐对疑似肺腺癌的 G GNs 进行多学科评估, 依据诊断, 选择合理的处置方式 现对于疑似 AIS MIA 浸润性腺癌及多原发肺癌的处置原则分叙如下 AIS 典型的影像学表现为直径大于 5 mm 且小于 30 mm 的纯磨玻璃结节 (pure ground-glass nodules, pggn) pggn, 是指 CT 肺窗上的局灶性磨玻璃样阴影, 且结节 [2] 内不含能够遮挡血管或支气管结构的实性成分 AIS 需要与 AAH 和 MIA 进行鉴别 小于 5 mm 的 pggn 通常为 AAH [3], 若 pggn 最大径为 2 mm-5 mm, 其为 AAH 的可能性约为 97% [4] [5] ;CT 值小于 -520 HU 亦提示 AAH 的可能 [5] 若 pggn 6.5 mm 边界完整, 或 CT 上出现血管形态改 [6] 变, 或出现空泡征 (vacuole), 则 AAH 的可能较小 [7] AIS 还需与 MIA 鉴别, 若 GGN 出现分叶征, 胸膜牵拉, [5] 支气管充气征, 通常提示 MIA GGN 实性部分平均 CT 值在鉴别 MIA 与浸润前病变 (A AH/AIS) 亦有重要意义, 浸润前病变实性成分平均 CT 值为 HU, 而 MIA 为 HU [8] [9] 对首次发现的疑似 AIS 的 GGN 应进行定期随访 推荐在结节首次发现后的 3 个月进行首次的薄层 CT 平扫检 [2,10] 查 ; 若患者首次 CT 检查层厚大于 3 mm, 建议在 1 个月 [10] 后复查薄层 CT 平扫以获得结节的基线资料, 然后 3 个月后再次复查薄层 CT 平扫观察结节的变化情况 随访过程中, 若结节明显缩小, 则考虑良性病变可能 若患者年龄小于 40 岁, 无吸烟史及二手烟暴露史, 无肺癌家族史, 无肺部其他需长期随访的疾病 ( 慢性阻塞性肺病 肺纤维化 支气管扩张等 ), 则无需常规随访 [11,12] 胸部 CT; 其他患者推荐进行每年 1 次的薄层 CT 随访 若结节持续稳定存在, 可视病灶形态及大小等因素继续随访 对于直径小于 8 mm,ct 值较低, 边界模糊的 pggn 可每半年或 1 年随访一次 ; 对于直径大于等于 8 mm, 边界清楚的 pggn, 或含有实性成分的部分实性结节 (part-solid nodules), 可适当缩短随访时间间隔至 6 个月 ; 对于持续稳定存在的外周优势部位的疑似 AIS 病变, 也可考虑微创外科手术切除 其依据如下 :1 部分 [13,14] pggn 仍具有生长和恶变的可能 ;2 亚肺叶切除即可

3 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 149 [15,16] 将病灶完整切除, 且不影响患者预后 ;3 术前无需进行正电子发射型断层显像 (positron emission tomography, [17,18] PET-CT) 头颅磁共振 支气管镜等, 术前检查简单 ; [15,19] 4 术中无需进行纵隔淋巴结清扫 / 采样, 手术创伤小 ; 5 手术可在一定程度上降低患者焦虑水平, 改善生活质 [20] 量 外科手术治疗 AIS 也存在一定的缺点 :1 若患者手术后再次出现其他部位的肺部结节, 可能需要再次手术, 则再次手术的难度和风险有可能增加 ;2AIS 进展到危及生命, 可能需要多年, 过早的手术介入, 会导致过早的手术损伤, 术后可能出现的长期疼痛或其他并发症, 可能影响患者的生活质量, 早期手术与随访择期手术相比并不能显著改善患者总体生存, 但却可能使患者过早的承受手术的风险及术后疼痛 ;3 术前的 AIS 的诊断依赖影像学判断, 缺乏病理支持, 对术前判断的 AIS 进行手术, 术后可能证实为 AAH 或良性病变 所以, 对于稳定存在的 AIS 应当进行胸部薄层 CT 随访, 仅当同时满足以下 4 个条件时, 可考虑对患者进行外科手术治疗 :1 对于结节诊断 AIS 的准确性较高 (MDT 讨论或结节直径 8 mm 且边界清楚的 pggn);2 结节位于外周或优势段, 行楔形切除 亚肺段或肺段切除可完整切除病灶 ;3 随访过程中, 患者存在明显的焦虑症状, 影响生活质量 ; 4 患者无影响其生命的其他系统的严重基础疾病, 预期寿命超过 10 年, 且不伴有其他恶性肿瘤 若结节随访过程中出现体积增大, 或实性成分增多, 考虑疾病进展为 MIA 或浸润性腺癌时, 应考虑及时外科介入 AIS 的处理流程如图 1 所示 肺科共识 原位腺癌 术前随访可疑 AIS 患者, 术前至少随访 1 次, 且距首次发现间隔 3 个月以上 术前检查术前推荐薄层胸部 CT 平扫, 无需行头颅磁共振 全身骨扫描 气管镜 胸部 CT 增强 PET/CT 或经皮肺穿刺检查 手术指征 1. 长期随访, 结节持续存在 ; 2. 对于结节诊断 AIS 的准确性较高 (MDT 讨论或结节直径 8 mm 且边界清楚的 pggn); 3. 结节位于外周或优势段, 行楔形切除 亚肺段或肺段切除可完整切除病灶 ; 4. 随访过程中, 患者存在明显的焦虑症状, 影响生活质量 ; 5. 随访中, 结节明显增大或密度变实 ; 6. 患者不伴有影响其生命的其他系统的严重基础疾病, 或其他恶性肿瘤, 患者的预期寿命超过 10 年 手术原则与手术切除范围 1. 如病灶位于周边 优势部位 : 行肺楔形切除 ; 2. 如病灶位置较深, 但仍位于某一个肺段内 : 行亚肺段或肺段切除 ; 3. 病灶处于多个肺段之间或支气管根部, 切除需要联合肺段切除或肺叶切除者, 不推荐或慎重选择手术 ; 4. 手术切缘应符合基本肿瘤学原则 ; 5. 术中冰冻病理结果决定是需要扩大切除及淋巴结清扫 淋巴结清扫范围术中无需淋巴结清扫或采样 术后辅助治疗术后不需要放疗 化疗或靶向治疗 预后完全切除后肿瘤学预后良好,5 年生存率可达 100% 术后随访如无明显残余病灶,AIS 术后可每年复查一次胸部 CT 平扫, 不必复查头颅磁共振 全身骨扫描 气管镜或血肿瘤标志物 3 微浸润腺癌 MIA 是一类早期肺腺癌 ( 3 cm), 主要以贴壁方式生长, 且病灶中任一浸润病变的最大直径 5 mm, 不 [1] 伴有浸润胸膜 血管 淋巴管或肿瘤性坏死 其在影像学上多数表现为 pggn, 也有部分表现为部分实性结 [21] 节, 极少数表现为实性结节 在 Lee 等的研究中, 三类影像表现的比例分别为 53.8% 42.3% 和 3.8% 在 pggn 中, 结节的直径及特殊影像征象的有无决定结节的浸润性 持续存在的, 直径 10 mm 的 pggn 是 MIA 的一个 CT [22] 特征, 其 CT 值约为 (-536.2±113.1)HU [8] 分叶征 [7] [5] 胸膜牵拉和支气管充气征的出现可作为 MIA 与 AAH/ AIS 鉴别的要点 而对于部分实性结节, 根据其内实性成分的比例来区分浸润前病变 (AIS/MIA) 和浸润性腺癌至关重要 MIA 的实性成分最大径一般小于 5 mm [23-26], 实性面积占比总面积 (consolidationtotumor ratio, C/T) <0.25 [25,27,28], 结节 CT 值约为 (-517.5±161.2)HU, 实性部分平均 CT 值为 HU [15] 对于实性成分的测量目前仍 [3] 存在较多争议 Fleischner 学会推荐在纵隔窗中进行, 然 [29] 而也有研究指出肺窗上测量得到的实性成分与病理诊

4 150 中国肺癌杂志2018年3月第21卷第3期 1月后复查胸部 薄层CT 病灶缩小或消失 年龄 40岁 无吸烟史或二手烟暴露 无肺癌家族史 无肺部其他疾病 是 首次发现疑似AIS CT层厚 3 mm 是 3月后复查胸部 薄层CT 病灶无明显变化 无需随访胸部CT 每年随访 胸部薄层CT 是 病灶<8 mm 无实性成分 优势部位 周 边或优势段 每半年随访 胸部薄层CT 是 患者焦虑 生活质量下降 一般情况好 预期寿命>10年 病灶增大或实性 成分增多 是 楔形切除 亚肺段或肺段切除 术前无需行PET/CT 头颅MR和支气管镜 术中无需行纵隔淋巴结清扫/采样 不推荐行联合肺段或肺叶切除术 图 1 原位腺癌的处理流程图 Fig 1 Management of adenocarcinoma in situ 断更为符合 故仍需更多的研究来解答这个问题 表现 Mapping VAL-MAP 等 术前CT引导定位包括 胸膜 为实性结节的MIA较少见 表面亚甲蓝注射 经皮肺穿刺放置微弹簧圈 经皮肺穿 [15] PET/CT对于pGGN良恶性鉴别及术前分期的价值有 限 假阴性率高 [30] pggn的摄取很低或无摄取 部分 刺Hookwire定位 放射性示踪剂注射 影像辅助导航定 位等 实性结节大多数呈低摄取 随着实性成分比例增加 摄 大量研究[32,33]表明 在肿瘤小于2 cm的ia期患者中 取值会相应升高 pggn很少出现气道内转移或远处 肺叶切除与亚肺叶总体生存无显著差异 影像评估若为 转移 传统的气管镜下刷检或穿刺诊断阳性率低 径向 MIA 目前的国际共识是局部切除即能达到痊愈 手术 探头EBUS下 GGN病变可表现为暴风雪征 活检有利于 方式需遵循个体化原则 综合病灶的具体部位以及患 此类病灶的术前确诊 者的身体状况制定最优方案 如病灶位于周边 优势部 [31] pggn发生远处转移或气道内 转移的风险小 术前无需进一步检查 [17,18] 目前有待进 一步大规模证据证实 位 可行楔形切除 病灶位置较深 但仍位于某一个 肺段 可考虑行肺段切除 病灶位置处于两个或多个肺 若影像学上高度怀疑MIA 则需考虑手术切除 术 段之间或支气管根部 需行肺叶切除或联合肺段切除 中对于肺部结节的定位方法包括术中肉眼观察 卵圆钳 术中冰冻诊断AIS/MIA是可行的 在Liu等[34]的研究中 胸膜表面滑动定位 术中手指触诊定位 术中胸腔镜B AIS/MIA术中冰冻和术后病理的诊断一致率高达95.9% 术 超探头定位 术中CT定位等 对于直径大 CT值高或 后病理升级为浸润性腺癌的发生率为4.6% 其中贴壁型占 靠近胸膜表面或肺裂的结节 多数可通过肉眼观察结合 56.5% 腺管型占39.1% 乳头型占4.3% 在He等[35]的研究 术中触诊定位 术前定位则包括3D重建 CT引导下标 中 术中冰冻与术后病理不一致的发生率为4.41% 根据 记 电磁导航支气管镜引导定位 Virtual Assisted Lung- 我院经验 若术中行楔形切除 术后病理升级为浸润型

5 中国肺癌杂志2018年3月第21卷第3期 151 腺癌 根据浸润型腺癌亚型决定下一步处理方案 若为 2.对于结节诊断MIA的准确性较高 MDT讨论 微乳头型或实体型 建议再次手术行肺段切除或肺叶切 3.随访中 结节明显增大或密度变实 除 若为贴壁型 乳头型或腺管型 建议随访 4.患者不伴有影响其生命的其他系统严重基础疾病或其 [36] 综上所述 可疑MIA病灶具有手术切除的指征 肺 他恶性肿瘤 患者的预期寿命超过5年 叶切除和亚肺叶切除均可适用于MIA 手术方式的选择 手术原则与手术切除范围 取决于病灶的位置和患者的身体状况 完全切除后肿瘤 1.若病灶位于周边 优势部位 行肺楔形切除 学预后良好 目前文献报道5年生存率可达100% 累积 2.若病灶位置较深 但仍位于某一肺段内 行肺段切 复发率为0% 除 [37,38] 由于样本量较小 仍需进一步临床研 究证实 MIA的处理流程如图2所示 3.病灶位于多个肺段之间或支气管根部 行联合肺段切 肺科共识 微浸润腺癌 除或肺叶切除 术前随访 4.手术切缘应符合基本肿瘤学原则 可疑MIA患者 术前至少随访1次 且距首次发现间隔3 淋巴结清扫范围 个月以上 术中冰冻病理初步诊断为MIA者 无需淋巴结清扫或采 术前检查 样 术前推荐薄层胸部CT平扫 而头颅磁共振 全身骨扫 术后辅助治疗 描 气管镜 胸部CT增强 PET/CT或经皮肺穿刺等为 术后无需放疗 化疗或靶向治疗 如果术中病理为 非必须检查项目 可根据患者具体情况进行选择 MIA 行楔形切除 术后病理升级为浸润型腺癌 根据 手术指征 浸润型腺癌亚型决定下一步处理方案 如果为微乳头型 1.长期随访 结节持续存在 或实体型 建议再次手术行肺段切除或肺叶切除 如果 pggn 部分实性结节 实性结节 IA AIS 持续存在 直径 10 mm 可有分叶征 胸膜凹陷 支气管充气征 实性成分最大径<5 mm C/T<0.25 MIA 位于单个肺段内 位于肺外周1/3 位于多个肺段之间 或支气管根部 肺段切除 楔形切除 肺叶切除或 联合肺段切除 图 2 微浸润腺癌的处理流程图 Fig 2 Management of minimal invasive adenocarcinoma

6 152 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 为贴壁样生长型 乳头型或腺管型, 建议随访 预后完全切除后肿瘤学预后良好,5 年生存率可达 100%, 累积复发率为 0% 术后随访若无明显残余病灶,MIA 术后可每年复查一次胸部 CT 平扫, 不必复查头颅磁共振 全身骨扫描或血肿瘤标志物 4 浸润性肺癌浸润性肺癌即具有手术切除的指征, 因此术前的准确判断至关重要 影像学上, 非钙化的实性结节若无典型良性结节特征 ( 如错构瘤 胸膜旁结节 ), 直径大于 8 mm 或体积大于 300 mm 3[25], 边界存在毛刺征, 则恶性可 [2] 能大 部分实性结节如果实性部分直径大于 5 mm [23], 或者实性面积占比总面积 (consolidation-to-tumor ratio) 大于 25% [28], 或者肿瘤纵隔窗消失率 (tumor disappearance ratio) 小于 50% [39], 往往提示结节已呈浸润发展 对于 pggn, 结节直径大于 15 mm 存在支气管充气征 以 [40] 及 CT 值 >-472 HU 则提示为浸润性肺癌 同时, 患者年龄 (55 岁 -74 岁 ) 吸烟史(>30 年包 或戒烟年限 <15 年 ) 既往恶性肿瘤和家族史 肺部合并疾病( 慢性阻塞性肺病 肺纤维化 ) 和职业接触史 ( 石棉 ) 等均应纳 [41] 入结节综合评价 对疑诊浸润性肺癌, 术前检查需判断结节的可切 [41] 除性, 主要评估肿瘤临床分期和患者躯体功能 前者包括原发肿瘤评估 ( 胸部 CT 支气管镜), 纵隔淋巴结评估 ( 纵隔镜 EBUS 或 EUS-FNA [42] ), 和远处转移情况 [(PET/CT 上腹部超声/CT( 包含肾上腺 ) 和头颅磁共振检查 ] 躯体功能评估主要指患者心肺储备功能 合并症以及血液学检查 ( 血常规 肝肾功能和凝血情况 ) [41] 美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP) 指南规定若术后第一秒用力呼气量预计值 (ppofev 1 %) 和 / 或一氧化碳弥散量预计值 (ppodlco%) 小于 30%, 或者峰值氧耗量 (VO 2peak ) 小于 10 ml/kg/min 或小于 35% 预计值, 则为手术高危人群, [43] 围术期死亡率较高 对于 FEV 1 % 和 DLCO% 均大于 80% [44] 者, 往往可耐受全肺切除术 戒烟指导和呼吸功能锻炼应贯穿肺癌手术治疗的始终 ERS/ESTS 指南建议术前应至少戒烟 2 周 -4 周, 则将 [44] 增加术后并发症发生的风险 围术期有效的呼吸功能 [45] 锻炼, 也可增加手术安全性, 同时减少住院天数 选择何种手术方式和途径主要与肿瘤生物学特性 患者因素和手术者经验有关 目前研究已证实微创手术, 如电视辅助胸腔镜 (video-assisted thoracoscopic surgery, VATS) 在早期肺癌治疗的远期预后, 包括局部控制率和长 [46,47] 期生存率, 不亚于传统开胸手术 ; 并且在围术期安全 [47,48] 性 住院花费和生活质量方面优于开胸手术 手术切除范围主要与肿瘤大小和位置等因素有关, 也受患者肺功能和基础疾病的影响 目前 NCCN 和 ACCP 指南均指出, 解剖性肺叶切除术 + 淋巴结采样 / 清扫仍是 [41,49] 早期非小细胞肺癌手术切除的标准术式 近些年研究发现对于早期肺癌 (<2 cm), 亚肺叶切除术和肺叶 [50] 切除术在远期生存率上并无统计学差异, 尤其在亚 [51] 肺叶切除术联合纵隔淋巴结采样时 亚肺叶切除应保证足够的切缘, 且切缘直径需大于 2 cm 或大于肿瘤直径 ACCP 指南认为, 对于 pggn 直径小 2 cm, 在保证切 [49] 缘的情况下, 也可行亚肺叶切除 欧洲临床肿瘤学会 (European Society for Medical Oncology, EMSO) 指出, 结节 [52] 在 PET-CT 上呈低摄取可能是亚肺叶切除的良好指征 最近一项基于 SEER 大数据的研究显示, 对于 <1 cm 的肿瘤 [53] 也可行楔形切除术 相比以上的研究和指南, 英国胸科协会 (British Thoracic Society) 分析了既往相关文献, 认为亚肺叶切除仅适用于 pggn, 对于部分实性结节, 目前支 [2] 持亚肺叶切除的证据尚不足 但也有研究认为,pGGN 和部分实性结节行亚肺叶切除和肺叶切除, 在 3 年无复发率 [54] 上无显著差异 实性结节是可行亚肺叶切除, 仍有待进一步临床研究证实 在组织学类型上, 多数研究表明鳞 [55] 癌则更推荐行标准肺叶切除术 对于老年 心肺储备 [56] 功能较差患者, 亚肺叶切除亦是一个较好的选择 对于术中淋巴结处理的方式, 是淋巴结清扫比纵隔淋巴结采样提高肺癌总体生存期, 仍存在较多争 [57] 议 对于清扫或采样个数, 随机对照试验 (ACOSOG [58] Z0030) 研究结果认为至少采样 12 个淋巴结,AJCC 指南推荐至少采样 6 个淋巴结, 其中需有 3 站取自纵隔淋巴 [59] 结 ( 包括第 7 组 ),3 站取自肺内淋巴结 浸润性腺癌患者, 推荐常规行基因突变检测 ( 推荐常规检测靶标包括 EGFR ALK KRAS ROS1 RET) 目前关于术后辅助治疗, 对已行完整切除的 Ia 期肺癌患 [60] 者不推荐行辅助治疗,Ia 期的微乳头型肺癌, 复发风险较高, 是需要辅助治疗, 尚缺乏证据, 目前已有相关临床研究开展 对于 Ib 期肺癌, 如果存在复发的高危因素, 如肿瘤细胞低分化 ( 或组织学亚型为微乳头型或

7 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 153 实体型 ) 病理上存在血管或脏层胸膜受侵 淋巴结情况未评估 或者手术切除范围仅为楔形切除, 则推荐行 [41] 辅助化疗 对于完整切除的 II 期 -III 期肺癌, 推荐术后行全身性辅助治疗, 包括化疗或靶向治疗 ( 基因检测突变阳性者 ) [61], 切缘阳性者需增加切除范围或在术后辅 [41] 以放疗 在早期肺癌预后方面, 腺癌病理亚型是影响预后的主要因素 根据 2011 年 IASLC/ATS/ERS 联合推出的腺 [1] 癌组织学分类, 将浸润性腺癌分为五大类, 包括贴壁型 腺泡型 乳头型 微乳头型和实体型 其中微乳头型和实体型预后最差, 腺泡型和乳头型预后次之, 贴壁 [62,63] 型预后较好 浸润性腺癌的处理流程如图 3 所示 肺科共识 浸润性腺癌 术前检查术前推荐薄层 CT 平扫, 必要时术前行头颅磁共振, 全身骨扫描等检查, 如果存在明显肿大纵隔淋巴结, 行 PET/ CT 检查, 或 EBUS, 纵隔镜检查排除 N2 疾病 手术原则与手术切除范围解剖性肺叶切除术 + 淋巴结采样 / 清扫仍是浸润性肺腺癌的标准治疗方式, 如果病灶较小的非实性结节 (<1 cm), 或术中冰冻提示贴壁样生长为主型腺癌, 可以考虑肺段切除 + 淋巴结采样 / 清扫 淋巴结清扫范围推荐清扫或采样 3 组 6 个以上纵隔淋巴结, 至少包括第 7 组淋巴结 术后辅助治疗根据病理分期以及基因检测结果, 决定是行辅助治疗, 以及辅助治疗的策略 术后随访按肺癌 NCCN 指南随访 5 肺部多发结节的处理由于胸部 CT 影像技术的不断提高, 同期多发肺部磨玻璃结节 (synchronous multiple ground-glass nodules, SMGN) 的检出率也呈上升趋势 ; 研究显示, 大约 20%-30% 的 GGN 患者, 存在肺内多发的 GGN 病变 目前多数学者认为其更可能是同期多原发肺癌 (synchronous multiple primary lung [64] cancers, SMPLC), 而非转移性肺癌 其中多原发病理 [65] 类型为腺癌者约占 80% 以上 关于同期多原发肺癌的诊断, 目前主要依据 Martini 标准 ( M - M 标准 ) 和 A C C P 指南 年 M a r t i n i 和 Melamed 率先建立了同期多原发肺癌的临床病理诊断标 [66] 准, 包括 :(a) 肿瘤部位不同且相互独立 ;(b) 组织学类型不同 ;(c) 组织学类型相同, 但位于不同的肺段 肺叶或双侧肺, 起源于不同的原位癌, 共同的淋巴引流区域无癌, 无肺外转移 随后, 在 2013 年 ACCP 指南对其做了 [67] 更新, 具体为 :(a) 组织学类型不同, 分子遗传学特征不同, 或起源于不同的原位癌 ;(b) 组织学类型相同时, 肺癌位于不同肺叶, 且无 N2 N3 转移, 无远处转移 分子生物学检测对诊断同期多原发肺癌有了很大的提高, 如克隆分析 (clonality analysis) 杂合性丢失(loss of heterozygosity) 等, 但也同样面临着挑战, 如肿瘤细胞内 [68] 在异质性 同期多发肺部结节的术前检查, 往往需要行 PET- CT 和 / 或头颅磁共振排除远处转移, 并通过胸部 CT 支气管镜对纵隔情况进行评估 多发肺部结节的分期, 根据最新国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) 提出的 8 版分期指南, 对已确诊的多原发肺癌患者, 应根据每一个肺癌结节分别制定肿瘤 - 淋巴结 - 转移 (tumor-node-metastasis, TNM) 分期 对于 CT 上表现为多发 GGNs 的肺癌患者 ( 多数为贴壁型腺癌 微浸润腺癌或原位腺癌 ),T 分类则根据最高结节的 T 分期, 然后在括号内标注多发 GGNs 个数 (#) 或用字母 m 表示 对同期多发肺部结节的治疗, 目前相关高质量的研究较少 一项针对全球范围的调查研究发现,81% 的外科医生倾向行手术切除, 手术方式以肺叶切除术 ( 针对 [69] 主要病灶 ) 联合肺段切除术 ( 针对次要病灶 ) 为主 有研究结果显示, 仅主病灶与患者生存期相关, 而是存在残留结节 残留结节是增长 有无新发 GGNs 均与 [70] 预后无关 因此, 对于多发 GGN, 手术切除范围应根 [71] 据结节具体位置而定, 需优先考虑主病灶的切除 如果多个 GGN 处于同一肺叶内, 可行多处肺楔形 / 肺段切除 或者整个肺叶切除 ; 如果多个 GGN 位于同侧的不同肺叶内, 应根据病灶的位置, 个体化设计手术方式, 可行肺叶 / 肺段切除联合多处肺段或楔形切除 研究发现, 手术中包含楔形或肺段切除术并不影响患者预后, 而行 [72] 全肺切除术患者则预后较差 因此, 对于 SMGN 切除所有病灶时, 需在符合肿瘤学原则的基础上, 尽可能保留肺功能 ; 亚肺叶切除 ( 楔形切或段切 ) 是可行的手术 [73] 方式, 但不推荐行全肺切除术 如果多个 GGN 位于双侧肺, 可同期或分期行肺切除术 2013 年 ACCP 指南规定, 若考虑为多原发肺癌, 则

8 154 中国肺癌杂志2018年3月第21卷第3期 实性结节 结 节 评 估 部分实性结节 a.直径>8 mm b.体积>300 mm3 c.边界毛刺征 纯磨玻璃结节 a.实性直径>5 mm b.实性面积>25% c.纵隔窗消失<50% a.直径>15 mm b.支气管充气征 c.ct值>-472 HU 年龄 吸烟史 恶性肿瘤和家族史 肺部疾病 职业暴露 浸润性 肺癌 术 前 评 估 肿瘤临床分期 患者躯体功能 a.原发肿瘤 胸部CT 支气管镜 b.纵隔淋巴结 纵隔镜 EBUS或 EUS-FNA c.远处转移 PET/CT 上腹部超声/CT 包含肾上腺 头颅MR a.心肺储备功能 肺功能 ppofev1%和ppodlco% b.躯体合并症情况 c.血液学 血常规 肝肾功能和 凝血功能 戒烟指导与呼吸功能锻炼 开胸手术 vs 微创 VATS 机器人 [根据肿瘤位置 大小 个数 患者躯体情况决定] 手 术 评 估 磨玻璃结节 实性结节 优势部位 肺外周1/3 结节直径小于1 cm 肺段切除 术 后 评 估 肺叶切除+淋巴结采样/清扫 II期-III期 或Ib期 肿瘤细胞低分化 血管或脏层胸膜受侵 淋巴结情况未评估 手术切除范围仅为楔形切除 是 辅助 治疗 随访 每6个月进行胸部CT随访直至2年 随后每年1次 图 3 浸润性腺癌的处理流程图 Fig 3 Management of invasive adenocarcinoma

9 中国肺癌杂志2018年3月第21卷第3期 ᵕཐਇ㛰 㔉㢸 155 䈀ཐ ਇ㛰Ⲃ ᐪ㔉䇺զ 䱪ᙝ 䱩ᙝ ᗹ㛰 ޞ 䓡 䉞ង䘿 ᢁᵥ 䲚 ޞ 䜞㔉㢸 䲚䜞 㔉㢸 ᵥ㘻 ॱ䲘㔅僂 ᵕ 䲚ѱ у 㦆 ޞ 㛰 ᵕ ង䠃㺂 ᵕ ם ਬ 图 4 多发肺磨玻璃结节的处理流程图 Fig 4 Management of multiple ground-glass nodules 应尽量做到根治性切除[67] 同期或分期的选择 主要取 实其能使多原发肺癌患者生存获益[72] 因此辅助化疗的 决于患者心肺储备功能 并且与术者及医院经验相关 选择 仍应根据肿瘤分期 而非结节个数 同期手术可通过一次手术麻醉将病灶全部切除 减少再 次手术创伤的应激 总的来说 对于肺部多发GGN疑诊多原发肺癌时 双侧同期手术增加围术期手术风 应评估纵隔淋巴结情况 PET/CT EBUS或纵隔镜 险 特别是呼吸衰竭的风险 分期手术时 由于前次手 如果N2淋巴结阳性 则不推荐手术治疗 N2淋巴结阴 术创伤 往往需间隔6周-8周的时间窗 这对于患者是一 性时 根据患者病灶分布 心肺功能及体力状况 来决 种精神消耗 如果同期手术安全 应先行手术切除范围 定是切除所有病灶 还是切除主病灶 应根据术者和医 较小的一侧 以确保对侧手术的安全实施 如果同期手 院经验选择同期或分期手术 但不推荐行单侧全肺切除 术存在风险 应先切除主病灶 在情况允许下再行对侧 术 慎重行同期双侧肺叶切除术 当CT表现多发GGN 手术 一般要求肺的总切除范围不宜超过10个肺段 时 应优先处理主病灶 对于次要GGN病灶 如在同 分期手术时则应先切除主病灶 二期再行对侧手术 双 侧 且位于优势部位 可考虑同期手术切除 如在对侧 侧浸润性病变行双侧纵隔淋巴结清扫/采样时 应注意神 且考虑为AAH或AIS 可密切随访 对于无法完全切除所 经保护 膈神经和迷走神经 以免引起双侧膈肌瘫痪 有病灶的患者 残余病灶应进行密切随访 若随访过程 或胃瘫 中病灶出现进展 可根据患者情况 考虑再次手术 立 [68] [74] 多原发肺癌预后公认的危险因素包括纵隔淋巴结侵 犯和最高肿瘤T分期 [75] 而多发结节的个数 位置是 体定向放疗 stereotactic body radiation therapy, SBRT 或多 学科综合治疗 多发肺磨玻璃结节的处理如图4所示 位于同侧肺 以及组织病理学是一致对预后的影响 肺科共识 多原发磨玻璃结节 目前仍有争议 术前检查 术前推荐薄层平扫CT 必要时术前行头颅 [76] 关于辅助化疗 目前尚无明确研究证

10 156 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 磁共振, 全身骨扫描等检查, 如果存在明显肿大纵隔淋巴结, 行 PET/CT 检查, 或 EBUS, 纵隔镜检查排除 N2 疾病 手术原则与手术切除范围 : 多原发肺癌的治疗原则为主病灶优先, 兼顾次要病灶 多个 GGN 处于同一肺叶内, 可行多处肺楔形切除 肺段切除或肺叶切除, 如多个 GGN 位于同一侧的多个肺叶内, 应根据病灶的位置, 个体化设计手术方式, 行多处肺段切除或楔形切除, 符合肿瘤学原则基础上, 以尽可能保留肺功能为宜, 不推荐行全肺切除术 如多个 GGN 位于双侧肺内, 可同期或分期行双侧 VATS 肺切除术 双侧手术者, 同期双侧肺叶切除需要慎重考虑, 肺的总切除范围不宜超过 10 个肺段 优先处理主病灶 ; 对于次要 GGN 病灶, 如在同侧, 且位于优势部位, 可考虑同期手术切除, 如在对侧且考虑为 AAH 或 AIS, 可密切随访 淋巴结清扫范围 : 推荐清扫或采样 3 组 6 个以上纵隔淋巴结, 至少包括第 7 组淋巴结 术后辅助治疗 : 多原发病灶中的最高分期病灶为是行辅助治疗之标准, 结合肿瘤基因检测结果, 决定辅助治疗的策略 主病灶经手术切除后是残留次要病灶, 不作为辅助治疗的选择依据 术后随访 : 按肺癌 NCCN 指南随访 参考文献 1 Travis WD, Brambilla, E, Noguchi M, et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6(2): doi: / pats st 2 Callister ME, Baldwin DR, Akram AR, et al. British Thoracic Society guidelines for the investigation and management of pulmonary nodules. Thorax, 2015, 70 Suppl 2: ii1-ii54. doi: /thoraxjnl Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: A statement from the Fleischner Society. Radiology, 2013, 266(1): doi: /radiol Maeshima AM, Tochigi N, Yoshida A, et al. Clinicopathologic analysis of multiple (five or more) atypical adenomatous hyperplasias (AAHs) of the lung: evidence for the AAH-adenocarcinoma sequence. J Thorac Oncol, 2010, 5(4): doi: /JTO.0b013e3181ce3b73 5 Xiang W, Xing Y, Jiang S, et al. Morphological factors differentiating between early lung adenocarcinomas appearing as pure ground-glass nodules measuring </=10 mm on thin-section computed tomography. Cancer Imaging, 2014, 14: 33. doi: /s x 6 Xing Y, Li Z, Jiang S, et al. Analysis of pre-invasive lung adenocarcinoma lesions on thin-section computerized tomography. Clin Respir J, 2015, 9(3): doi: /crj Lee SM, Goo JM, Lee KH, et al. CT findings of minimally invasive adenocarcinoma (MIA) of the lung and comparison of solid portion measurement methods at CT in 52 patients. Eur Radiol, 2015, 25(8): doi: /s Zhang Y, Qiang JW, Ye JD, et al. High resolution CT in differentiating minimally invasive component in early lung adenocarcinoma. Lung Cancer, 2014, 84(3): doi: /j.lungcan MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, et al. Guidelines for management of incidental pulmonary nodules detected on CT images: From the Fleischner Society Radiology, 2017, 284(1): doi: / radiol Japanese Society for CT Screening. Guidelines for the management of pulmonary nodules detected by low-dose CT Lung Cancer Screening Version Available at: gls3rd_english pdf. Accessed date, 20 Feb, Gould MK, Donington J, Lynch WR, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2013, 143(5 Suppl): e93s-e120s. doi: /chest NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Lung Cancer Screening Version Available at: org/professionals/ physician_gls/pdf/lung_screening.pdf. 13 Cho S, Yang H, Kim K, et al. Pathology and prognosis of persistent stable pure ground-glass opacity nodules after surgical resection. Ann Thorac Surg, 2013, 96(4): doi: /j.athoracsur Eguchi T, Kondo R, Kawakami S, et al. Computed tomography attenuation predicts the growth of pure ground-glass nodules. Lung Cancer, 2014, 84(3): doi: /j.lungcan Sim HJ, Choi SH, Chae EJ, et al. Surgical management of pulmonary adenocarcinoma presenting as a pure ground-glass nodule. Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46(4): ; discussion 636. doi: / ejcts/ezu Cho JH, Choi YS, Kim J, et al. Long-term outcomes of wedge resection for pulmonary ground-glass opacity nodules. Ann Thorac Surg, 2015, 99(1): doi: /j.athoracsur Zhang Y, Zhang Y, Chen S, et al. Is bronchoscopy necessary in the preoperative workup of a solitary pulmonary nodule? J Thorac Cardiovasc Surg, 2015, 150(1): doi: /j.jtcvs Cho H, Lee HY, Kim J, et al. Pure ground glass nodular adenocarcinomas: Are preoperative positron emission tomography/computed tomography and brain magnetic resonance imaging useful or necessary? J Thorac Cardiovasc Surg, 2015, 150(3): doi: /j.jtcvs Chang B, Hwang JH, Choi YH, et al. Natural history of pure ground-glass opacity lung nodules detected by low-dose CT scan. Chest, 2013, 143(1): doi: /chest van den Bergh KA, Essink-Bot ML, Borsboom GJ, et al. Short-term

11 中国肺癌杂志 年 3 月第 2 1 卷第 3 期 157 health-related quality of life consequences in a lung cancer CT screening trial (NELSON). Br J Cancer, 2010, 102(1): doi: / sj.bjc Lee SM, Goo JM, Lee KH, et al. CT findings of minimally invasive adenocarcinoma (MIA) of the lung and comparison of solid portion measurement methods at CT in 52 patients. Eur Radiol, 2015, 25: doi: /s Lim HJ, Ahn S, Lee KS, et al. Persistent pure ground-glass opacity lung nodules >/= 10 mm in diameter at CT scan: histopathologic comparisons and prognostic implications. Chest, 2013, 144(4): doi: /chest Cohen JG, Reymond E, Lederlin M, et al. Differentiating pre- and minimally invasive from invasive adenocarcinoma using CT-features in persistent pulmonary part-solid nodules in Caucasian patients. Eur J Radiol, 2015, 84(4): doi: /j.ejrad Wilshire CL, Louie BE, Manning KA, et al. Radiologic evaluation of small lepidic adenocarcinomas to guide decision making in surgical resection. 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