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1 270 doi /j.issn J South Med Univ, 2014, 34(2): 临床研究 恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效的 meta 分析 潘永勤, 焦根龙暨南大学附属第一医院普外科 // 暨南大学附属第一医院骨二科, 广东广州 摘要 : 目的系统评价恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性 方法计算机检索 Cochrane 图书馆 PubMed Embase CNKI CBM VIP, 中华医学会数字化期刊 检索年限均为建库至 2013 年 1 月 按 Cochrane 系统评价员手册对纳入文献的方法学质量进行评价后, 提取数据, 采用 RevMan 5.2 统计软件行 Meta 分析 结果共纳入 5 个随机对照试验, 包括 220 例病例 Meta 分析结果显示恩度联合化疗较单纯化疗而言, 其疾病的恩度联合化疗组的 CR(10.91% vs 2.73%,RR=4.08,95% CI: ,P=0.02) PR(48.18% vs 30.91%,RR=2.18,95% CI: ,P=0.007) PD(15.45% vs 41.82%,RR=0.25,95% CI: ,P<0.0001) RR(60.00% vs 33.64%,RR=3.23,95% CI: ,P<0.0001) CBR(82.73% vs 55.45%,RR=4.30,95% CI: ,P<0.0001) 方面均显示出优势 恩度的主要不良反应包括恶心 呕吐 便秘 心慌 心电图改变等 结论恩度联合化疗对于晚期结直肠癌疗效较好, 恩度联合化疗药物可作为治疗晚期结直肠癌的常规药物 关键词 : 恩度 ; 晚期结直肠癌 ;meta 分析 ; 随机对照实验 Short-term therapeutic effect of Endostar combined with chemotherapy for advanced colorectal cancer: a meta-analysis PAN Yongqin, JIAO Genlong Denpartment of General Surgery, Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou , China Abstract: Objective To evaluate the safety and efficacy of Endostar combined with chemotherapy in the treatment of end-stage colorectal cancer. Methods The relevant randomized controlled trials were retrieved from the electronic databases of Cochrane library, PubMed, EMbase, CNKI, CBM, VIP and Chinese Medical Association. The retrieval time limit was from the database construction to January The data were extracted from eligible studies assessed for methodological quality according to Cochrane handbook for systematic reviews and analyzed using RevMan 5.2 software. Results Five randomized controlled trials involving 220 cases were included for meta-analysis. The results showed that Endostar combined with chemotherapy had an overall advantage over chemotherapy alone in terms of complete response rate (RR=4.08, 95% CI: , P=0.02), partial response rate (RR=2.18, 95% CI: , P=0.007), no response rate (RR=0.25, 95% CI: , P<0.0001), and the overall response rate (RR=3.23, 95% CI: , P<0.0001). The main adverse reactions included nausea, vomiting, constipation, palpitation, and electrocardiogram changes. Conclusion Endostar combined with chemotherapy is effective for advanced colorectal cancer and can be used as a routine treatment. Key words: Endostar; advanced colorectal cancer; meta-analysis; randomized controlled trials 结直肠癌 (ACRC) 是消化道肿瘤中最常见恶性肿瘤, 近 20 年其发病率和死亡率都明显升高, 目前已成为 [1] 我国第 5 大恶性肿瘤 据报道约 30% 的结直肠癌患者 [2] 在发现患病时就已出现局部或远处转移 而对于这些患者而言化疗便成为必不可少的治疗手段 肿瘤血管生成理论自被提出后便受人们所关注, 目前抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗研究的重要靶点之一, 而针对该靶点的抗肿瘤药物也已被应用于临床中 2004 年贝伐单抗经过 FDA 获批被允许临床使用开启了肿瘤治疗的新模式, 然而贝伐单抗在结直肠恶性肿瘤中的应用却一 收稿日期 : 基金项目 : 暨南大学第一临床医学院科研培育基金 ( ) 作者简介 : 潘永勤, 硕士, 医师, moonlight0518@126.com 通信作者 : 焦根龙, 主治医师, jiaogenlong@163.com 直存在巨大争议 重组人血管内皮抑素 ( 恩度, Endostar, YH-16) 是我国自行研制的抗肿瘤血管生成药 研究表明, 恩度单药治疗肿瘤具有一定疗效, 且较 [3-4] 为安全, 另有研究表明恩度与化疗药之间可能具有协 [5-6] 同作用 恩度已成为我国治疗非小细胞肺癌的一线化疗药物 而作为抗肿瘤血管生成类药物之一, 恩度对于晚期结直肠的疗效因缺少大样本 长期的临床研究而具有争议 因此本次研究通过 meta 系统性客观评价恩度治疗晚期结直肠癌的近期疗效及安全性, 为今后的其应用于晚期结直肠癌提供依据 1 材料与方法 1.1 纳入 / 排除标准 研究类型恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的随机对照试验, 无论是否采用盲法

2 J South Med Univ, 2014, 34(2): 研究对象 1 年龄 18 岁, 无性别限制 ;2 经病理确诊为晚期结直肠癌 ;3Kamofsky 评分 60 分或 ECOG 评分为 0 分 -2 分 ;4 治疗前无化疗禁忌症, 肝肾功 血液学 心电图无明显异常 排除合并有其它恶性肿瘤患者 先前化疗方案中包含与恩度机理相似的药物患者以及重复发表的研究 干预措施恩度 + 化疗 vs 单纯化疗, 不限制恩度和其它药物的剂量和疗程 结局指标主要测量指标 : 完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 疾病稳定 (SD) 总有效率 (RR) 疾病控制率 (CBR) 不良反应包括恶心 呕吐 便秘 腹泻 骨髓抑制 贫血 心慌 心电图改变等 判效标准生存期从病人被随机分组至不能耐受化疗或者死亡为止 RR=(CR + PR)/ 总例数,CBR= (CR+PR+SD)/ 总例数 1.2 检索策略采用计算机检索 PubMed EMBASE Web of Science The Cochrane Central Register of Control led Trials 中国期刊全文数据库 中国科技期刊数据库 ( 维普 ) 万方数字化期刊全文数据库 中国生物医学文献数据库 (CBM) 联合使用下列检索词 : 恩度 重组人血管内皮抑制素 结直肠癌 直肠癌 结肠癌 大肠癌 endostar recombinant human endostati colorectal cancer rectal cancer colon cancer colon carcinoma 等 对综述性文献的参考文献进行二次检索 检索时限均为建库至 2013 年 1 月, 无语种限制 1.3 资料提取和质量评价由 2 名研究者独立评价纳入文献的方法学质量, 并通过讨论解决分歧 根据 Cochrane 系统评价员手册对其方法学质量进行评价 : 随机分配方法是否充分 ; 随机化方案是否隐藏 ; 是否采用盲法 ; 是否描述失访与退出, 有失访或退出时是否分析原因 各条目分为充分 不清楚和不充分 3 级 4 项条目充分者为 A 级, 有 1 项或 1 项以上不清楚者为 B 级, 有 1 项或 1 项以上不充分者为 C 级 1.4 资料分析统计学分析采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.2 版统计软件 若研究间无异质性即用固定效应模型合并, 若有异质性则采用随机效应模型合并, 然后再对异质性原因作进一步分析 处理效应量用相对危险度 (RR) 和 95% 可信区间 (CI) 表示,P<0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 2.1 纳入研究的一般特征及质量评价检索 Cochrane 图书馆 PubMed CNKI 等数据库, 共检索到文献 416 篇, 排除动物试验 非随机对照试验 I 期临床实验等, 最终纳入 6 篇文献 [7-11], 全部为中文文献, 共 220 例病例 ( 治疗组 对照组各 110 例 ) 两组基础治疗对比差异无统计学意义 ( 表 1) 2.2 恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效 Meta 分析结果 疾病控制情况 表 1 纳入临床研究的一般特征 Tab.1 General Characteristics of included clinical trials Researcher Post time Median age E+C/C Chemotherapy regimen Sex Male/female E+C/C Endostar regimen [7] 何川琦等 [8] 贾漪涛等 [9] 李国忠等 [10] 张容榕等 [11] 刘晶等 /60 FOLFOX4 17:8/15: mg/m 2 endostar, repeat the cycle after a 7 days interval, 21 days is a cycle /49 XELOX 16:9/2: /53.8 XELOX 9:6/ /63 FOLFOX4 16: IFL 4:1 15 mg endostar+500 ml NS IVGTT, d1-7 Note: average value, - :data not available, : all the patients included; E+C: Endostar+chemotherapy; C: chemotherapy 完全缓解率 (CR) 对纳入的 5 项临床试验进行异质性检验, 结果显示各研究间无统计学异质性 (P= 0.93), 故采用固定效应模型合并效应量 Meta 分析结果显示, 恩度联合化疗组的 CR(10.91%) 明显高于单纯化疗组 (2.73%,RR=4.08,95% CI: ,P=0.02, 图 1) 疾病稳定 (SD) 对纳入的 5 项临床试验进行异质性检验, 结果显示各研究间无统计学异质 (P=0.99), 故采用固定效应模型合并效应量 Meta 分析结果显示, 恩度联合化疗组的 SD(23.64%) 与单纯化疗组 (21.82%,RR=1.11,95% CI: ,P=0.75, 图 2) 比较无明显差异 部分缓解率 (PR) 对纳入的 5 项临床试验进行异质性检验, 结果显示各研究间无统计学异质 (P= 0.50), 故采用固定效应模型合并效应量 Meta 分析结果显示, 恩度联合化疗组的 PR(48.18%) 明显高于单纯化疗组 (30.91%,RR=2.18,95% CI: ,P=0.007, 图 3) 疾病进展 (PD) 对纳入的 5 项临床试验进行异

3 272 J South Med Univ, 2014, 34(2): 表 2 纳入文献的方法学质量评价 Tab.2 Methodological quality assessment included in documents Quality assessment item Researcher Year Quality grade Random method Random method concealment Blind method Withdrawals and drop out [8] 何川琦等 [9] 贾漪涛等 2009 Random data table Not adequate Adequate Not adequate C 2011 Not adequat Not adequat Not adequat Not adequat C 李国忠等 [10] 张容榕等 [11] [12] 刘晶等 质性检验, 结果显示各研究间无统计学异质 (P=0.52), 故采用固定效应模型合并效应量 Meta 分析结果显 示, 恩度联合化疗组的 PD(15.45%) 明显低于单纯化疗组 (41.82%,RR=0.25,95% CI: ,P<0.0001, 图 4) 图 1 恩度 + 化疗 VS 化疗的 CR 比较的森林图 Fig.1 Forest plot for comparison of complete response of Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy 图 2 恩度 + 化疗 VS 化疗的 SD 比较的森林图 Fig.2 Forest plot for comparison of stable disease of Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy 图 3 恩度 + 化疗 VS 化疗的 PR 比较的森林图 Fig.3 Forest plot for comparison of partial response of Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy

4 J South Med Univ, 2014, 34(2): 总有效率 (RR) 对纳入的 5 项临床试验进行异质性检验, 结果显示各研究间无明显异质 (P=0.89), 故采用固定效应模型合并效应量 Meta 分析结果显示, 恩度联合化疗组的 RR(60.00%) 明显高于单纯化疗组 (33.64%,RR=3.23,95% CI: ,P<0.0001, 图 5) 临床获益率 (CBR) 对纳入的 5 项临床试验进 行异质性检验, 结果显示各研究间无明显异质 (P= 0.63), 故采用固定效应模型合并效应量 Meta 分析结果显示, 恩度联合化疗组的 CBR(82.73%) 明显高于单纯化疗组 ( 55.45%,RR=4.30,95% CI: ,P< , 图 6) 图 4 恩度 + 化疗 VS 化疗的 PD 比较的森林图 Fig.4 Forest plot for comparison of disease progression of Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy 图 5 恩度 + 化疗 VS 化疗的 RR 比较的森林图 Fig.5 Forest plot for comparison of overall response rate of Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy 图 6 恩度 + 化疗 VS 化疗的 CBR 比较的森林图 Fig.6 Forest plot for comparison of clinical benefit rate of Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy 2.3 毒副反应 4 篇文献 [7-10] 报道了药物不良反应, 主要包括 : 恶心 呕吐 便秘 骨髓抑制 腹泻 周围神经炎等, 文献 [9] 报道恩度 + 化疗与化疗组各出现一例心电图 ST-T 段改变的病例 4 篇文献均认为恩度 + 化疗与单纯化疗组的药 物不良反应差异无统计学意义, 且多为轻度的药物不良反应, 在临床干预下可以缓解或消除 3 讨论 [12] 自 1971 年 Folkman 教授提出肿瘤血管生成理论,

5 274 J South Med Univ, 2014, 34(2): 经过 30 多年的研究, 肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成 治疗的研究已成为肿瘤分子靶向治疗研究的热点, 基于 [13] 此观点 2004 年 Hurwtz 等进行了应用血管内皮生长 因子 (VEGF) 单克隆抗体贝伐单抗联合 IFL 化疗方案治 疗转移性结直肠癌的临床试验, 结果表明贝伐单抗实验 组疗效显著 随着贝伐单抗通过 FDA 审核成功上市, 抗肿瘤血管生成药物成为许多恶性肿瘤的一线治疗药物 然而近年却有研究认为抗肿瘤血管药物不改善结直肠癌患者的预后, 但增加了患者的经济负担, 其对结直肠癌疗效存在争议 [14] 重组人血管内皮抑素 (Endostar, 恩度 ) 是罗永章等在内皮抑素的基础上于肽链 N 端添加 9 个氨基酸而研制成的新型抗血管形成药物, 与内皮素相比, 它具有半衰期延长 纯度高 ( 超过 99%) [15] 生物活性 ( 药效 ) 和稳定性高 价格低廉等特点 恩度做为我国自主创新的新型抗血管生成的抗肿瘤靶向治疗药物, 被 2006 年以来的 NCCN NSCLC 临床实践指南 ( 中国版 ) 推荐为一线治疗药物, 然而由于缺乏大样本 多中心的随机对照实验的研究, 其对晚期结直肠癌的疗效及安全性仍存在争议, 因此系统性评价恩度对晚期结直肠癌疗效具有重要意义, 也为临床使用提供指导性建议 本系统性评价结果表明与单纯使用常用一线化疗方案相比, 联合恩度治疗组患者的 CR PR RR CBR( 分别为 10.91% 48.18% 60.00% %) 明显优于单纯化疗组 ( 分别为 2.73% 30.91% 33.64% 55.45%), 而经过治疗后患者的疾病进展率 (PD) 却明显低于单纯化疗组 (15.45% vs 41.82%), 因此恩度对于晚期结直肠癌的治疗是有效的 恩度之所以能抑制直肠癌生长主要机制在于其抑制了血管内皮细胞 基质细胞分泌血管内皮生长因子, 从而抑制肿瘤组织血管生成, 减少肿瘤组织的供氧 供能从而达到 饿死 肿瘤的作用 评价一个药物除有效性外, 药物的安全性也必须要重视 使用恩度 + 化疗治疗组的患者其药物不良反应与单纯使用化疗 [16] 药物治疗组患者间无任何差异 但覃晶等发现恩度可能导致心动过速 室早和 ST-T 改变等不良反应, 因此在临床应用中我们应该引起重视 本研究也存在一些局限性, 如 :(1) 纳入的文献质量不高, 纳入的 5 篇文献中绝大部分的文献对于随机分组 盲法 随访等均描述不详或缺失, 这导致文献的可信度大大减低 ;(2) 纳入的随机对照试验及其样本数不够多 ( 仅 5 个 RCT, 共 220 例患者 );(3) 纳入的研究多为小样本, 短程的临床随机对照实验 因此, 我们期待有更 多高质量 大样本 长疗程的临床随机对照试验的出现, 以便更加全面地评价恩度联合化疗对 ACRC 的有效性与安全性, 为其临床应用取得可靠的循证医学证据 参考文献 : [1] Chau I, Cunningham D. Adjuvant therapy in colon cancer-what, when and how[j]. Ann Oncol, 2006, 17(9): [2] Van Cutsem E, Costa F. Progress in the adjuvant treatment of colon Cancer: has it influenced clinical practice[j]. JAMA, 2005, 294 (21): [3]Yang L, Wang, Tang ZM, et al. Phase I clinical trial for recombinant human endostatin[j]. C hin J New Drugs, 2004, 13(6): [4] Liu YY. Phase I clinical trial of recombinant human endostatin in the treatment for advanced non-small cell lung Cancer patients[j]. Bulletin Chin Cancer, 2005, 14(6): [5] Wu Y, Yang L, Hu B, et al. Synergistic anti-tumor effect of recombinant human endostatin adenovirus combined with gemcitabine[j]. Anticancer Drugs, 2005, 16(5): [6] 周志伟, 万德森, 王国强, 等. 血管生成抑制剂 YH-16 联合氟尿嘧啶抑制结直肠癌肝转移的研究 [J]. 中华胃肠外科杂志, 2006, 9(2): [7] 何川琦, 王争, 陈锦先. 重组人血管内皮抑制素联合 FOLFOX4 方案治疗晚期结直肠癌的临床对照研究 [J]. 胃肠病学, 2009, 14(8): [8] 贾漪涛, 任朝英, 阎晓路, 等. 重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期结直肠癌临床观察 [J]. 临床荟萃, 2011, 26(4): [9] 李国忠, 刘华群, 赵良骐, 等. 重组人血管内皮抑素联合 XELOX 治疗晚期结直肠癌临床探讨 [J]. 中国肿瘤临床, 2009, 36(12): [10] 张容榕, 李明淑, 谭淑瑜, 等. 恩度联合化疗对晚期结直肠癌治疗的临床研究 [J]. 深圳中西医结合杂志, 2009, 19(6): [11] 刘晶, 杨留中, 苗战会. 重组人血管内皮抑制素联合 IFL 方案治疗晚期结肠癌 30 例临床分析 [J]. 中国煤炭工业医学杂志, 2009, 12(8): [12]Folkman J, Watson K, Ingber D, et al. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia[j]. Nature, 1989, 339(6129): [13]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouraeil, and leueovorin for metastatic colorectal Cancer[J]. N Engl J Med, 2004, 350(23): [14]Ling Y, Yang Y, Lu N, et al. Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[c]. Biochem Biophys Res Commun, 2007, 361: [15]Song HF, Liu XW, Zhang HN, et al. Pharmaco kinetics of His-tag recombinant human end ostatin in Rhesus monkeys[j]. Acta Pharmacol Sin, 2005, 26(1): [16] 覃晶, 张鹏海, 钱新宇, 等. 重组人血管内皮抑素联合化疗心脏毒性的分析 [J]. 中国肿瘤临床, 2008, 35(1): ( 编辑 : 陈望忠 )

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