建议对不良反应不减低 DAKLINZA 剂量 2.3 治疗的终止一例接受 DAKLINZA 与索非布韦患者如永久地终止索非布韦, 然后 DAKLINZA 也应被终止 3 剂型和规格片 :60 mg daclatasvir( 等于 66 mg daclatasvir 二盐酸盐 ), 浅绿色, 双凸

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1 1 适应证和用途 DAKLINZA 是适用为与索非布韦使用为有慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 基因型 3 感染患者的治疗 [ 见剂量和给药方法 (2) 和临床研究 (14)] 使用的限制 : 在 HCV 基因型 3- 感染有硬化患者接受 DAKLINZA 与索非布韦联用共 12 周, 持续病毒学反应 (SVR) 率减低 [ 见临床研究 (14)]. 2 剂量和给药方法 2.1 推荐剂量 DAKLINZA 的推荐剂量是 60 mg, 口服, 每天 1 次与索非布韦联用共 12 周 DAKLINZA 可有或无食物服用尚未确定对有硬化患者 DAKLINZA 和索非布韦的最佳时间 [ 见临床研究 (14)] 对索非布韦特异性推荐剂量, 参考相关处方资料 2.2 由于药物相互作用剂量修饰对与 DAKLINZA 共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节细胞色素 P450 酶 3A(CYP3A 的强抑制剂 : 减低 DAKLINZA 剂量至 30 mg 每天 1 次当与强 CYP3A 抑制剂共同给药时用 30 mg 片 [ 见药物相互作用 (7)] 中度 CYP3A 诱导剂 : 当共同给药与中度 CYP3A 诱导剂增加 DAKLINZA 的剂量至 90 mg 每天 1 次利用适当的片组合 ( 三片 30 mg 片或一片 60 mg 和一片 30 mg 片 ) [ 见药物相互作用 (7)] 强 CYP3A 诱导剂 :DAKLINZA 是禁忌与强 CYP3A 诱导剂联用 [ 见禁忌证 (4)]

2 建议对不良反应不减低 DAKLINZA 剂量 2.3 治疗的终止一例接受 DAKLINZA 与索非布韦患者如永久地终止索非布韦, 然后 DAKLINZA 也应被终止 3 剂型和规格片 :60 mg daclatasvir( 等于 66 mg daclatasvir 二盐酸盐 ), 浅绿色, 双凸, 五边形, 和一侧凹陷有 BMS 和另一侧 215 片 :30 mg daclatasvir( 等于 33 mg daclatasvir 二盐酸盐 ), 绿色, 双凸, 五边形, 和一侧凹陷有 BMS 和另一侧禁忌证 DAKLINZA 是禁忌与强烈地诱导 CYP3A 药物联用和, 从而, 可能导致 DAKLINZA 的较低暴露和丧失疗效禁忌药物包括, 但不限于在表 1 中列举 [ 见药物相互作用 (7) 和临床药理学 (12.3)] 5 警告和注意事项 5.1 由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险 DAKLINZA 和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用, 其中有些可能导致以下 [ 见禁忌证 (4) 和药物相互作用 (7)]:

3 丧失 DAKLINZA 的治疗效应和发生耐药性可能, 同时药物或 DAKLINZA 的剂量调整, 来自同时药物或 DAKLINZA 更大暴露临床上显著不良反应可能性见表 1 由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与 DAKLINZA 药物 [ 见禁忌证 (4)] 见表 3 对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用 [ 见药物相互作用 (7)] DAKLINZA 治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能, DAKLINZA 治疗期间审查同时用药, 和监视伴随同时药物不良反应 5.2 当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个 HCV 直接作用抗病毒药, 包括 DAKLINZA 共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例一例在接受一个含索非布韦方案患者 (ledipasvir/ 索非布韦 ) 报道致命性心脏骤停心动过缓一般地发生在小时至天内, 但曾观察到直至开始 HCV 治疗后 2 周还服用 β 受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和 / 或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加 HCV 治疗的终止后心动过缓一般解决不知道这个心动过缓效应的机制建议胺碘酮不与 DAKLINZA 与索非布韦联用的共同给药对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与 DAKLINZA 和索非布韦共同给药 : 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险建议共同给药的头 48 小时监视患者情况, 其后应在每天基础上门诊患者或自我 - 监视心率直至至少治疗头 2 周正在服用索非布韦与 DAKLINZA 联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述由于胺碘酮的长消除半衰期, 开始索非布韦与 DAKLINZA 联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视

4 发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价症状可能包括接近 - 昏厥或昏厥, 眩晕或头重脚轻, 乏力, 软弱, 过度劳累, 气短, 胸痛, 混乱, 或记忆问题 [ 见不良反应 (6.2) 和药物相互作用, 表 3(7.3)] 6 不良反应在说明书其它处描述以下严重不良反应 : 当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓 [ 见警告和注意事项 (5.2)] 6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的, 临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率在临床试验约 1900 例有慢性 HCV 感染受试者曾被用推荐剂量 DAKLINZA 与其它抗 -HCV 药物联用治疗在 ALLY-3 试验中,152 例未治疗过和经历治疗有 HCV 基因型 3 感染受试者被用 DAKLINZA 60 mg 每天 1 次与索非布韦联用治疗共 12 周最常见不良反应 ( 频数 10% 或更大 ) 是头痛和疲乏所有不良反应严重程度是轻度至中度一例受试者经受严重不良事件被认为与 DAKLINZA 无关, 和没有受试者为不良事件终止治疗表 2 中展示不良反应被认为至少可能与治疗有关和发生在频数 5% 或更大实验室异常脂肪酶升高 : 在 ALLY-3 中 2% 受试者观察到暂时, 无症状脂肪酶升高大于正常上限 (ULN) 3 倍

5 6.2 上市后经验心脏病 : 在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个 HCV 直接作用抗病毒药, 包括 DAKLINZA 治疗患者曾报道严重症状性心动过缓 [ 见警告和注意事项 (5.2) 和药物相互作用 (7.3)] 7 药物相互作用 7.1 对其他药物影响 DAKLINZA 潜能 Daclatasvir 是 CYP3A 的底物因此, 中度或强诱导剂 of CYP3A may decrease the plasma levels 和 therapeutic effect of daclatasvir [ 见剂量和给药方法 (2.2), 禁忌证 (4), 和表 3] CYP3A 的强抑制剂 ( 如, 克拉霉素 [clarithromycin], 伊曲康唑 [itraconazole], 酮康唑 [ketoconazole], 利托那韦 [ritonavir]) 可能增加 daclatasvir 的血浆水平 [ 见剂量和给药方法 (2.2) 和表 3] 7.2 对 DAKLINZA 影响其他药物潜能 Daclatasvir 是一种 P- 糖蛋白转运蛋白 (P-gp), 有机阴离子转运多肽 (OATP)1B1 和 1B3, 和乳癌耐药性蛋白 (BCRP) 的抑制剂 DAKLINZA 的给药可能增加对 P-gp,OATP 1B1 或 1B3, 或 BCRP 的底物医药产品的全身暴露, 可能增加或延长它们的治疗作用或不良反应 ( 见表 3) 7.3 已确定和潜在地显著药物相互作用对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料应该遵循最保守的建议表 3 提供 DAKLINZA 和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议 [ 见禁忌证 (4)] 在浓度临床上相关增加以指示和临床上相关减低以指示 [ 对药物相互作用数据, 见临床药理学 (12.3)].

6 7.4 与 DAKLINZA 无临床上意义相互作用药物根据药物相互作用试验的结果 [ 见临床药理学 (12.3)], 对环孢霉素 [cyclosporine], 艾司西酞普兰 [ 艾司西酞普兰 ],

7 炔雌醇 / 诺孕酯 [ethinyl estradiol/norgestimate], 美沙酮 [methadone], 咪达唑仑 [midazolam], 他克莫司 [tacrolimus], 或替诺福韦 [tenofovir] 与 daclatasvir 的同时使用未观察到暴露临床相关变化与环孢霉素, 艾司西酞普兰, 法莫替丁 [famotidine], 奥美拉唑 [omeprazole], 索非布韦, 他克莫司, 或替诺福韦未观察到 daclatasvir 暴露中临床相关变化对 daclatasvir 或以下同时药物 :peg 干扰素 α, 利巴韦林, 或抗酸药期望无临床上相关相互作用 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠风险总结不能得到在妊娠妇女用 DAKLINZA 数据告知药物关联风险在大鼠和兔中动物生殖研究, 在器官形成期间口服给予 daclatasvir 剂量为人推荐剂量 (RHD) 60 mg 产生暴露分别至 6 和 22 倍, 未观察到胎儿危害的证据但是, 在大鼠和兔中在母体毒性剂量, 为人在 RHD 60 mg 产生暴露分别 33 和 98 倍时观察到胚胎胎儿毒性 [ 见数据 ] 对一位妊娠妇女处方 DAKLINZA 时考虑 DAKLINZA 的获益和风险在美国一般人群, 在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20% 数据动物数据对妊娠大鼠在怀孕第 6 至 15 天口服给予 Daclatasvir 剂量 0,50,200, 或 1000 mg/kg/day 在剂量 200 和 1000 mg/kg/day 注意到母体毒性 ( 死亡率, 不良临床体征, 体重减轻, 和食耗量减低 ) 在子代中, 在 200 和 1000 mg/kg 剂量观察到胎脑, 颅, 眼, 耳, 鼻, 唇, 腭, 或肢体畸形 1000 mg/kg 的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重注意到在 50 mg/kg/day 无畸形在妊娠雌性在 50 mg/kg/day 全身暴露是较高于在人 RHD 6- 倍在兔中,daclatasvir 是在怀孕期间第 7 至 19 天开始地给予在剂量 0,40,200, 或 750 mg/kg/day 由于载体毒性

8 Daclatasvir 给药修饰研究期间分别至剂量 20,99, 和 370 mg/kg/day 在剂量 200/99 和 750/370 mg/kg/day 注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低多个母兽在 750/370 mg/kg/day 时发生死亡和安乐死在 200/99 mg/kg/day, 胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加, 胎重减低, 和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加注意到兔在 40/20 mg/kg/day 时无畸形在 40/20 mg/kg/day 时全身暴露 (AUC) 是 22- 倍较高于在人 RHD 时暴露在一项围产期发育研究中,daclatasvir 是给予从怀孕第 6 天至哺乳第 20 天口服剂量 0,25,50, 或 100 mg/kg/day, 在 100 mg/kg/day 母体毒性包括死亡率和难产 ; 发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年在剂量直至 50 mg/kg/day 没有母体也没有发育毒性在这个剂量的全身暴露 (AUC) 是 3.6- 倍较高于人 RHD 暴露 Daclatasvir 在大鼠乳汁中存在有浓度 1.7- 至 2- 倍母体血浆水平 8.2 哺乳风险总结关于在人乳汁中 daclatasvir 的存在, 对哺乳喂养婴儿影响, 或对乳汁生成影响不能得到资料 Daclatasvir 存在于哺乳大鼠的乳汁中 [ 见特殊人群中使用 (8.1)] 乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对 DAKLINZA 临床需求和哺乳喂养婴儿来自 DAKLINZA 或来自所患母体情况一起考虑 8.4 儿童使用尚未确定在年龄小于 18 岁儿童患者中 DAKLINZA 的安全性和有效性 8.5 老年人使用跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对 65 岁和以上受试者独特安全性发现老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应 (SVR) 率有可比性对老年患者无需 DAKLINZA 的剂量调整 [ 见临床药理学 (12.3)] 8.6 肾受损

9 对有任何程度肾受损患者无需 DAKLINZA 的剂量调整 [ 见临床药理学 (12.3)] 8.7 肝受损对有轻度 (Child-Pugh A), 中度 (Child-Pugh B), 或严重 (Child-Pugh C) 肝受损患者无需 DAKLINZA 的剂量调整 [ 见临床药理学 (12.3)] 尚未确定在有代偿失调硬化患者中 DAKLINZA 的安全性和疗效 8.8 肝移植患者在肝移植患者中尚未确定 DAKLINZA 联合治疗的安全性和疗效 10 药物过量 DAKLINZA 的过量无已知的抗毒剂用 DAKLINZA 过量的治疗应包括一般支持性措施, 包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察因为 daclatasvir 是高度蛋白结合 (>99%), 透析很可能不显著地减低药物血浆浓度 11 一般描述 DAKLINZA(daclatasvir) 是 HCV 非结构蛋白 5A(NS5A) 的一种抑制剂对 daclatasvir 二盐酸盐药物物质的化学名是氨基甲酸, N,N -[[1,1 -biphenyl]-4,4 -diylbis[1h-imidazole-5,2-diyl-(2s)-2,1-pyrrolidinediyl[(1s)-1-(1-methylethyl)-2 -oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-,c,c -dimethyl ester, 盐酸盐 (1:2) 分子式为 C40H50N8O6 2HCl, 而其分子量为 ( 游离碱 ) Daclatasvir 二盐酸盐有以下结构式 ;

10 Daclatasvir 二盐酸盐药物物质是白色至黄 Daclatasvir 是易溶于水 (>700 mg/ml) DAKLINZA 60 mg 片含 60 mg daclatasvir( 等于 66 mg daclatasvir 二盐酸盐 ) 和无活性成分无水乳糖 (116 mg), 微晶纤维素, 羧甲基纤维素钠, 二氧化硅, 硬脂酸镁, 和 Opadry 绿 DAKLINZA 30 mg 片含 30 mg daclatasvir( 等于 33 mg daclatasvir 二盐酸盐 ) 和无活性成分无水乳糖 (58 mg), 微晶纤维素, 羧甲基纤维素钠, 二氧化硅, 硬脂酸镁, 和 Opadry 绿 Opadry 绿含羟丙甲纤维素, 二氧化钛, 聚乙二醇 400,FD&C 蓝 #2/ 靛蓝胭脂红铝色淀, 和黄色氧化铁. 12 临床药理学 12.1 作用机制 Daclatasvir 是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药 (DAA) [ 见微生物学 (12.4)] 12.2 药效动力学心脏电生理学在一个剂量 3 倍最大推荐剂量,daclatasvir 不延长 QT 间期至任何临床上相关程度 12.3 药代动力学在健康成年受试者和在有慢性 HCV 受试者中评价 daclatasvir 的药代动力学性质在 HCV- 感染受试者 daclatasvir 片的给药直至 60 mg 每天 1 次, 导致 Cmax,AUC, 和 Cmin 接近剂量 - 正比例增加稳态预期是每天 1 次 daclatasvir 给药的约 4 天后健康和 HCV- 感染受试者间 daclatasvir 的暴露相似在表 4 中显示在慢性 HCV- 感染受试者中对 daclatasvir 60 mg 每天 1 次群体药代动力学估算值

11 吸收和生物利用度在 HCV- 感染受试者多次口服剂量 daclatasvir 片范围从 1 mg 至 100 mg 每天 1 次后, 血浆峰浓度发生在药后 2 小时内用人 Caco-2 细胞在体外研究表明 daclatasvir 是 P-gp 的一个底物片剂的绝对生物利用度为 67%. 食物对口服吸收的影响在健康受试者中, 一个高 - 脂肪, 高 - 热量餐 ( 约 95 总 kcal,492 kcal 来自脂肪,312 kcal 来自碳水化合物,144 kcal 来自蛋白 ) 后给予 daclatasvir 60 mg 片与空腹条件比较分别减低 daclatasvir Cmax 和 AUC(0-inf)28% 和 23% 一个低 - 脂肪, 低 - 热量餐 ( 约 277 总 kcal,41 kcal 来自脂肪,190 kcal 来自碳水化合物,44 kcal 来自蛋白 ) 后给予 daclatasvir 60 mg 片与空腹条件比较未观察到食物影响 [ 见剂量和给药方法 (2)] 分布在 HCV- 感染受试者中用多次给药,daclatasvir 的蛋白结合是约 99% 和在研究的剂量范围 (1-100 mg) 与剂量无关在接受 daclatasvir 60 mg 片口服接着 100 μg [13C,15N]-daclatasvir 静脉剂量受试者, 估算的在稳态分布容积为 47 L 代谢 Daclatasvir 是一个 CYP3A 的底物, 以 CYP3A4 是主要 CYP 同工型负责代谢在健康受试者中单剂量口服 25 mg

12 14C-daclatasvir 后, 血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药 (97% 或更大 ) 消除在健康受试者中单剂量口服给予 25 mg 14C-daclatasvir 后, 在粪中回收总放射性的 88%( 剂量的 53% 未未变化 daclatasvir) 和在尿中排泄剂量的 6.6%( 主要地为未变化 daclatasvir) 在 HCV- 感染受试者中 daclatasvir 的多次给药后, 剂量范围从 1 mg 至 100 mg 每天 1 次,daclatasvir 的末端消除半衰期范围从约 12 至 15 小时在接受 daclatasvir 60 mg 片口服接着 100 μg [13C,15N]-daclatasvir 静脉剂量受试者, 总清除率为 4.2 L/h 特殊人群肾受损在有肾受损非 HCV- 感染受试者研究单次口服剂量 60 mg 后 daclatasvir 的药代动力学利用一个回归分析, 在有肌酐清除率 (CLcr) 值 (90 ml/min 的 CLcr, 利用 Cockcroft-Gault CLcr 公式确定 )60,30, 和 15 ml/min 受试者相对于有正常肾功能受试者预测的 AUC(0-inf) daclatasvir 被估算将分别是较高 26%,60%, 和 80%, 而, 非结合 daclatasvir 的 AUC(0-inf) 相对于有正常肾功能受试者, 对受试者有 CLcr 值 60,30, 和 15 ml/min 被被预测分别将是 18%,39%, 和 51% 较高利用观察数据, 有终末期肾病受试者需要血液透析, 与有正常肾功能受试者当利用 Cockcroft-Gault CLcr 公式确定比较,daclatasvir AUC(0-inf) 有一个 27% 增加和非结合 AUC(0-inf) 一个 20% 增加 [ 见特殊人群中使用 (8.6).] Daclatasvir 是与血浆蛋白高度结合和通过透析可能不能去除肝受损在有轻度 (Child-Pugh A), 中度 (Child-Pugh B), 和严重 (Child-Pugh C) 肝受损非 HCV- 感染受试者中与相应匹配对照组比较研究单次口服 30 mg 剂量后 daclatasvir 的药代动力学在 Child-Pugh A 受试者总 daclatasvir( 游离和蛋白 - 结合药物 ) 的 Cmax 和 AUC(0-inf) 分别较低 46% 和 43%, 在 Child-Pugh B 受试者分别较低 45% 和 38%; 在 Child-Pugh C 受试者分别较低 55% 和 36% 在 Child-Pugh A 受试者非结合 daclatasvir 的 Cmax 和 AUC(0-inf)

13 分别较低 43% 和 40%;Child-Pugh B 受试者分别较低 14% 和 2%; 和 in Child-Pugh C 受试者分别较低 33% 和 5%[ 见特殊人群中使用 (8.7)] 老年人在 HCV- 感染受试者群体药代动力学分析显示被分析的年龄范围 (18-79 岁 ), 年龄对 daclatasvir 的药代动力学没有临床上相关影响 [ 见特殊人群中使用 (8.5)] 儿童和青少年未曾在儿童患者中评价 daclatasvir 的药代动力学性别在 HCV- 感染受试者群体药代动力学分析估计女性受试者与男性受试者比较有一个 30% 较高的 daclatasvir AUC, 这个 daclatasvir AUC 差别不认为临床上相关种族在 HCV- 感染受试者群体药代动力学分析表明种族对 daclatasvir 暴露无临床相关影响药物相互作用细胞色素 P450(CYP) 酶 Daclatasvir 是一种 CYP3A 底物在体外,daclatasvir 不抑制 (IC50 >40 μm)cyp 酶 1A2,2B6,2C8,2C9,2C19, 或 2D6 Daclatasvir 对咪达唑仑, 一种敏感 CYP3A 底物的暴露没有临床相关影响转运蛋白 Daclatasvir 是 P-gp 的一种底物但是, 环孢霉素, 抑制多种转运蛋白包括 P-gp, 对 daclatasvir 的药代动力学没有临床上相关影响 Daclatasvir, 在体外, 不抑制有机阳离子转运蛋白 (OCT) 2 和对替诺福韦的药代动力学, 一

- 药物相互作用进行药物相互作用研究在表 5 中总结 daclatasvir 对共同给药药物 Cmax,AUC, 和 Cmin 的影响, 而表 6 中总结共同给药药物对

14 种有机阴离子转运蛋白 (OAT) 底物没有临床相关影响在药物 - 药物相互作用试验中对地高辛 ( 一种 P-gp 底物 ) 和瑞舒伐他汀 ( 一种 OATP 1B1,OATP 1B3, 和 BCRP 底物 )Daclatasvir 显示抑制性影响用 daclatasvir 和其他药物可能将被共同给药或药物被用作探针评价潜在的药物 - 药物相互作用进行药物相互作用研究在表 5 中总结 daclatasvir 对共同给药药物 Cmax,AUC, 和 Cmin 的影响, 而表 6 中总结共同给药药物对 daclatasvir 的 Cmax,AUC, 和 Cmin 的影响对关于临床建议的资料, 见禁忌证 (4) 和药物相互作用 (7.3) 药物相互作用研究在健康成年中进行除非另有说明

12.4 微生物学作用机制 Daclatasvir 是一个一个 HCV 编码的非结构蛋白 NS5A 的抑制剂 Daclatasvir 结合至 NS5A 的 N- 端和抑制病毒 RNA 复制和病毒组装两方面 Daclatasvir- 耐药病毒的特征, 生化研究, 和计算机模拟分析数据表明 daclatasvir 与蛋白结构域内 N- 端相互作用, 可能致结构扭曲干扰 NS5A 功能抗病毒活性

15 12.4 微生物学作用机制 Daclatasvir 是一个一个 HCV 编码的非结构蛋白 NS5A 的抑制剂 Daclatasvir 结合至 NS5A 的 N- 端和抑制病毒 RNA 复制和病毒组装两方面 Daclatasvir- 耐药病毒的特征, 生化研究, 和计算机模拟分析数据表明 daclatasvir 与蛋白结构域内 N- 端相互作用, 可能致结构扭曲干扰 NS5A 功能抗病毒活性 Daclatasvir 有一个中位 EC50 值 0.2 nm( 范围, nm,n=17) 对含基因型 3a 受 - 衍生的 NS5A 序列杂交复制子无可检测到在 NS5A 氨基酸位置 28,30,31, 或 93d 处 aclatasvir 耐药性 - 关联多态性对基因型 3a 受 - 衍生复制子在位置 28,30,31, 或 93 有耐药性 - 关联多态性,Daclatasvir 活性被减低有中位 EC50 值 13.5 nm( 范围, nm) 相似地,daclatasvir 对 3 基因型 3b 和 1 基因型 3i 受 - 衍生 NS5A 序列有多态性 ( 相对于一个基因型 3a 参比品 ) 在位置 30 或 31 的 EC50 值为 3620 nm. Daclatasvir 对基因型 1a,1b,2,4, 和 5 受 - 衍生 NS5A 杂交复制子的中位 EC50 值分别为 nm( 范围, nm,n=40),0.002 nm( 范围, nm,n=42),16 nm( 范围, nm,n=16),0.025 nm( 范围, nm,n=14), 和 nm( 范围, nm,n=3)

16 对一个单一的 HCV 基因型 6 衍生复制子的 EC50 值为 nm 利用基于细胞 HCV 复制子系统在细胞培养组合抗病毒活性研究,Daclatasvir 与干扰素 α,hcv NS3/4A 蛋白酶抑制剂,HCV NS5B 核苷类似物抑制剂, 和 HCV NS5B 非 - 核苷抑制剂无拮抗作用耐药性在细胞培养中在细胞培养中选择对 daclatasvir 有易感性减低的 HCV 基因型 3a 复制子变异体, 和确定 daclatasvir- 耐药变异体的基因型和表型特征稳定复制子细胞系的表型分析显示变异体复制子含 A30K,A30T,L31F,S62L, 和 Y93H 取代表现出对 daclatasvir 易感性减低分别 56-,1-,603-,1.75-, 和倍在临床研究中在 ALLY-3 试验中 152 例被治疗的 HCV 基因型 3- 感染受试者中,17 例经历病毒学失败, 其中 12 例有硬化分别从 17/17 和 16/17 例受试者得到基线后 NS5A 和 NS5B 群体核苷酸测定序列数据 Virus 来自所有 17 例受试者在病毒学失败时间窝藏一个或更多的 NS5A 耐药性相关取代 A30K/S,L31I,S62A/L/P/T, 或 Y93H 在失败时最常见取代是 Y93H(15/17 例受试者 ), 它在基线在 6 例受试者中被观察到和出现在 9 例受试者对 NS5B,1/16 例受试者在失败时有病毒有出现 NS5B 耐药性相关取代 S282T 耐药性相关取代的持久性来自 ALLY-3 对 daclatasvir 耐药性相关取代在 HCV 基因型 3- 感染受试者的持久性可得到有限数据在分开的一项长期随访 2/3 期临床试验研究主要是 HCV 基因型 1- 感染受试者用含 daclatasvir 方案, 在大多数受试者有治疗 - 出现 NS5A 耐药性相关取代病毒群持续在可检测到水平共 1 年以上基线 HCV 多态性对治疗反应的影响在 ALLY-3 试验 148 例受试者有可得到基线耐药性数据的分析, 病毒来自 52%(77/148) 有基线 NS5A 多态性在耐药

性 - 关联部位置受试者 ( 定义为在 NS5A 氨基酸位置 28,30,31,58,62,92, 或 93 从参比的任何变化 ) 通过群体测序确定在接受 DAKLINZA 和索非布韦受试者 9%(13/148) 被检出 Y93H 多态性和是与减低 SVR12 率关联 ( 表 7) 在其他 NS5A 耐药性 - 关联位置检出的多态性是与减低的 SVR12 率不关联 ; 这些多态性包括

17 性 - 关联部位置受试者 ( 定义为在 NS5A 氨基酸位置 28,30,31,58,62,92, 或 93 从参比的任何变化 ) 通过群体测序确定在接受 DAKLINZA 和索非布韦受试者 9%(13/148) 被检出 Y93H 多态性和是与减低 SVR12 率关联 ( 表 7) 在其他 NS5A 耐药性 - 关联位置检出的多态性是与减低的 SVR12 率不关联 ; 这些多态性包括 M28V(n=1), A30K/S/T/V(n=14),P58R/S(n=3), 和 S62- 任何 (n=66) 在位置与索非布韦耐药性关联多态性或暴露 ( 被定义为在 NS5B 位置 L159,S282,C316,L320, 或 V321 从参比任何变化 ) 是任何受试者的基线 NS5B 序列没有检出 (n=150) 在 ALLY-3 通过群体基础测序 NS5A 序列的系统发育分析表明有可得到数据所有受试者 (n=148) 是被感染有 HCV 亚型 3a 交叉耐药性根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和 HCV 基因型 3- 感染受试者,daclatasvir 和其他 NS5A 抑制剂间预期交叉 - 耐药性 Daclatasvir 和直接作用抗病毒药的其他类别间预期没有交叉 - 耐药性未曾研究以前 daclatasvir 治疗经验对其他 NS5A 抑制剂疗效的影响相反地, 未曾研究在以前治疗用方案包括一种 NS5A 抑制剂以前曾失败受试者中研究 DAKLINZA 与索非布韦联用的疗效 13 非临床毒理学 13.1 癌发生, 突变发生, 生育力受损癌发生和突变发生用 daclatasvir 在 Sprague Dawley 大鼠进行 2- 年致癌性研究和在转基因 (Tg rash2) 小鼠一个 6- 个月研究在大鼠 2- 年研究中, 在剂量直至 50 mg/kg/day( 良性别 ) 在这些剂量 Daclatasvir 暴露在人治疗每天剂量全身暴露约 6-

18 倍 ( 雄性和雌性 ) 未观察到肿瘤发生率药物相关增加在转基因小鼠在剂量 300 mg/kg/day( 两性别 ) 未观察到肿瘤发生率药物相关增加 Daclatasvir 没有遗传毒性在一组在体外或在体内试验, 包括细菌致突变性 (Ames) 试验, 在中国仓鼠卵巢细胞, 或在一项体内在大鼠中口服微核研究哺乳动物突变试验. 生育力受损在雌性大鼠在被测试任何剂量 Daclatasvir 对生育力没有影响在雌性在这些剂量 Daclatasvir 暴露是在人每天治疗剂量全身暴露的约 24- 倍在雄性大鼠中, 对生殖终点影响在 200 mg/kg/day 包括减低前列腺 / 精囊重量, 畸形精子最小地增加, 以及被治疗雄性在窝内平均植入前丢失增加在雄性 200 mg/kg/day 剂量是在每天治疗剂量人 Daclatasvir 全身暴露的约 26- 倍在雄性在 50 mg/kg/day 未产生令人注目影响和在人每天推荐剂量暴露的 4.7- 倍 14 临床研究在 3 期 ALLY-3(AI ) 临床试验中评价 DAKLINZA 与索非布韦联用的疗效和安全性 ALLY-3 是一项开放试验包括 152 例有慢性 HCV 基因型 3 感染和代偿肝病未治疗过 (n=101) 或经历治疗 (n=51) 受试者大多数经历治疗受试者曾对以前用 peg 干扰素 / 利巴韦林治疗失败, 但 7 例受试者以前曾被用一个索非布韦方案治疗和 2 例受试者用一个含研究性亲环素 [cyclophilin] 抑制剂方案以前对 NS5A 抑制剂暴露被禁止受试者接受 DAKLINZA 60 mg 加索非布韦 400 mg 每天 1 次共 12 周和治疗后被监视共 24 周临床试验期间利用 COBAS TaqMan HCV 测试 ( 版本 2.0), 为与高纯系统使用测量 HCV RNA 值分析有定量低限 (LLOQ) 25 IU 每 ml 持续病毒学反应 (SVR) 是主要终点和被定义为在治疗后 12 周时 HCV RNA 低于 LLOQ(SVR12) 在 ALLY-3 试验 152 例被治疗受试者有中位年龄 55 岁 ( 范围,24-73);59% 受试者为男性 ;90% 为白种人,5% 为亚裔, 和 4% 为黑种人大多数受试者 (76%) 有基线 HCV RNA 水平大于或等于 800,000 IU/mL;21% 受试者有代偿硬化, 和 40% 有 IL28B rs CC 基因型

19 在表 8 中按患者群显示在试验 ALLY-3 中 SVR 和在无 SVR 受试者中结局对 SVR 与基线 NS5A Y93H 多态性相关结局, 见微生物学 (12.4) SVR 率是有可比性不管年龄, 性别,IL28B 等位基因状态, 或基线 HCV RNA 水平 16 如何供应 / 储存和处置 16.1 如何供应 DAKLINZA 被包装在瓶中如表内所描述 16.2 贮存贮存 DAKLINZA 片在 25 C(77 F), 与外出允许 15 C 和 30 C(59 F 和 86 F) 间 [ 见 USP 控制室温 ] 17 患者咨询资料忠告患者阅读 FDA- 批准的患者说明书 ( 患者资料 )

20 药物相互作用告知患者对有 DAKLINZA 药物相互作用潜能, 和有些不应与 DAKLINZA 服用有些药物 [ 见禁忌证 (4), 药物相互作用 (7), 和临床药理学 (12.3)] 当与索非布韦联用和胺碘酮使用症状性心动过缓忠告患者对心动过缓的症状, 例如接近 - 昏厥或昏厥, 眩晕或头重脚轻, 乏力, 软弱, 过度疲劳, 气短, 胸痛, 混乱或记忆问题立即寻求医学评价 [ 见警告和注意事项 (5.2), 不良反应 (6.2), 和药物相互作用 (7.3)]. DAKLINZA 与索非布韦联合治疗告知患者 DAKLINZA 不应被单独使用治疗基因型 3 慢性丙型肝炎感染 DAKLINZA 应与索非布韦联用为基因型 3 HCV 感染的治疗 [ 见适应证和用途 (1)] 缺失剂量指导患者如他们缺失一剂 DAKLINZA, 如在相同天记起应尽可能立即服用但是, 如缺失剂量没有在相同天内记起, 应跳过该剂和在适当时间服用下一次剂量为指导对缺失方案中其他药物剂量, 参考相应的处方资料丙型肝炎病毒传播告知患者不知道丙型肝炎感染的治疗对传播的影响, 而治疗期间应适当注意预防丙型肝炎病毒传播官网 : 微信 :meijiacare

无 5 警告和注意事项 5.1 由于 P-gp 诱导剂减低治疗作用的风险 HARVONI 和 P-gp 诱导剂 ( 如, 利福平, 圣约翰草 ) 的同时使用可能显著减低 ledipasvir 和 sofosbuvir 血浆浓度和可能导致减低 HARVONI 治疗作用因此, 不建议 HARVONI

无 5 警告和注意事项 5.1 由于 P-gp 诱导剂减低治疗作用的风险 HARVONI 和 P-gp 诱导剂 ( 如, 利福平, 圣约翰草 ) 的同时使用可能显著减低 ledipasvir 和 sofosbuvir 血浆浓度和可能导致减低 HARVONI 治疗作用因此, 不建议 HARVONI 1 适应证和用途 HARVONI 是适用为在成年中慢性丙肝 (CHC) 1 感染的治疗 2 剂量和给药方法 2.1 在成年中推荐剂量 HARVONI 是一种两药固定剂量复方产品, 在单一片中含 90 mg ledipasvir 和 400 mg sofosbuvir HARVONI 推荐剂量是 1 片口服每天 1 次有或无食物 [ 见临床药理学 (12.3)] 治疗时间复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同

建议对不良反应不减低 DAKLINZA 剂量 2.3 治疗的终止 一例接受 DAKLINZA 与索非布韦患者如永久地终止索非布韦, 然后 DAKLINZA 也应被终止 3 剂型和规格 片 :60 mg daclatasvir( 等于 66 mg daclatasvir 二盐酸盐 ), 浅绿色, 双凸

建议对不良反应不减低 DAKLINZA 剂量 2.3 治疗的终止一例接受 DAKLINZA 与索非布韦患者如永久地终止索非布韦, 然后 DAKLINZA 也应被终止 3 剂型和规格片 :60 mg daclatasvir( 等于 66 mg daclatasvir 二盐酸盐 ), 浅绿色, 双凸