Aubagio(teriflunomide) 使用说明书 2012 年第一版批准日期 :September 12,2012; 公司 :Sanofi FDA 的药物评价和研究中心神经学产品分部主任 Russell Katz,M.D. 说 : 在一项临床试验中, 用 Aubagio 患者复发率比服用安

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蹄邰
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1 Aubagio(teriflunomide) 使用说明书 2012 年第一版批准日期 :September 12,2012; 公司 :Sanofi FDA 的药物评价和研究中心神经学产品分部主任 Russell Katz,M.D. 说 : 在一项临床试验中, 用 Aubagio 患者复发率比服用安慰剂患者较低约 30% 多发性硬化症可损害运动, 感觉, 和思维, 所以对患者有各种各样治疗选择得到很重要药物包含一个黑框警告, 警告处方者和患者肝脏问题的风险, 包括死亡, 和出生缺陷的风险患者开始服用 Aubagio 前和治疗期间定期医生应进行血液检验核查肝功能在黑框警告中还包括一个警告指出, 根据动物研究, 药物致胎儿危害因这个理由,Aubagio 被标记属于妊娠类别 X, 意思是有生育能力年龄妇女在开始药物前必须妊娠检验必须阴性而且治疗期间使用有效避孕节育处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用 AUBAGIO 所需所有资料请参阅下文为 AUBAGIO 的完整处方资料 AUBAGIO (teriflunomide) 片为口服给药. 美国初次批准 :2012 适应证和用途 AUBAGIO 是一种嘧啶合成抑制剂适用于有多发性硬化症的复发型患者治疗 (1) 剂量和给药方法 7 mg 或 14 mg 口服每天 1 次, 有或无食物 (2)

2 剂型和规格 7 mg 和 14 mg 薄膜衣片 (3) 禁忌证严重肝受损 (4.1,5.1) 妊娠 (4.2,5.2,8.1) 当前来氟米特 [leflunomide] 治疗 (4.3) 警告和注意事项 (1) 给予考来烯胺 [cholestyramine] 或活性碳共 11 天可能加速 AUBAGIO 的消除 (5.3) (2)AUBAGIO 可能减低 WBC 开始 AUBAGIO 前应得到最近 CBC 监测感染的体征和症状考虑暂停用 AUBAGIO 治疗和严重感染的情况中使用加速消除方法步骤有活动性感染患者中不要开始 AUBAGIO(5.4) (3) 周围神经病变 : 如患者发生症状与周围神经病变一致, 评价患者和考虑终止 AUBAGIO 和使用加速消除方法步骤 (5.5) (4) 急性肾衰 / 高钾血症 : 在肾衰或高钾血症症状患者中监测肾功能和钾 (5.6,5.7) (5) 严重皮肤反应 : 停止 AUBAGIO 和使用加速消除方法步骤 (5.8) (6) 血压 : 治疗开始时测量治疗期间适当监测和处理 (5.9) 不良反应最常见不良反应 (10% 和大于安慰剂 2%):ALT 增加, 脱发, 腹泻, 流感, 恶心, 和感觉异常 (6) 报告怀疑不良反应, 联系 Genzyme Corporation 电话或 FDA 电话 FDA 或药物相互作用被 CYP2C8 代谢药物 : 监测患者因 teriflunomide 可能增加其暴露 (7) Teriflunomide 可能增加炔雌醇 [ethinylestradiol] 和左炔诺孕酮 [levonorgestrel] 的暴露选择一种适当口服避孕药 (7) 被 CYP1A2 代谢药物 : 监测患者因 teriflunomide 可能减低其暴露 (7) 华法林 [Warfarin]: 监测 INR 因 teriflunomide 可能减低 INR (7) 特殊人群中使用在妊娠中禁忌 ; 得到妊娠注册 (4.2,8.1) 完整处方资料

3 1. 适应证和用途 AUBAGIO 是适用于有多发性硬化症的复发型患者的治疗 [ 见临床研究 (14)] 2. 剂量和给药方法 AUBAGIO 的推荐剂量是 7 mg 或 14 mg 口服每天 1 次 AUBAGIO 可有或无食物服用监测评估安全性 (1)AUBAGIO 的开始治疗前 6 个月内得到转氨酶和胆红素水平开始 AUBAGIO 后 6 个月至少每月监测 ALT 水平 [ 见警告和注意事项 (5.1)] (2) 开始用 AUBAGIO 治疗前 6 个月内得到一个完整血细胞计数 (CBC) (3) 应根据感染的体征和症状进一步监测 [ 见警告和注意事项 (5.4)]. (4) 开始 AUBAGIO 前, 患者用结核菌素皮试对潜伏结核筛选 [ 见警告和注意事项 (5.4)]. (5) 开始 AUBAGIO 治疗前和其后定期核查血压 [ 见警告和注意事项 (5.10)]. 3. 剂型和规格 AUBAGIO is available as 7 mg 和 14 mg 片. 14 mg 片是一种淡蓝色至粉蓝色, 五角形薄膜衣片, 一侧印有剂量强度 14 和另一侧刻有企业的标志每片含 14 mg 的 teriflunomide 7 mg 片是一种非常亮 - 蓝灰色至浅绿蓝色, 六角形薄膜衣片一侧印有剂量强度 7 和另一侧刻有企业的标志每片含 7 mg 的 teriflunomide 4. 禁忌证 4.1. 严重肝受损有严重肝受损患者 [ 见警告和注意事项 (5.1)].

4 4.2 妊娠患者或未使用可靠避孕药有生育能力妇女当给至一位妊娠妇女时 AUBAGIO 可能致胎儿危害在动物研究中,teriflunomide 曾被显示是选择性地致畸胎性和胚胎致死性在多个物种中当妊娠时给予在剂量小于临床上所用剂量时非临床研究进一步表明药物的意向药理学作用是涉及发育毒性的机制 [ 见特殊人群中使用 (8.1)] 在妊娠妇女或未使用可靠避孕药的有生育能力妇女中 AUBAGIO 是禁忌的如妊娠期间使用此药, 或如当服用此药患者成为妊娠, 应忠告患者对胎儿潜在危害如治疗期间的确妊娠, 应立即终止药物和应开始一种加速消除方法步骤 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 在这些情况下, 患者应被转介至一个最好对生殖毒性经验丰富的产科医生 / 妇科医生, 进一步评价和咨询 [ 见警告和注意事项和特殊人群中使用 (5.2,8.1)] 4.3. 当前治疗与来氟米特禁忌 teriflunomide 与来氟米特共同给药. 5. 警告和注意事项 5.1 肝毒性来氟米特, 适用于类风湿样关节炎, 曾报道在有些有些患者用此药治疗时发生严重肝损伤包括致命性肝衰竭和功能障碍对 teriflunomide 期望将有相似风险因为 teriflunomide 的推荐剂量和来氟米特导致 teriflunomide 的血浆浓度范围相似有预先存在肝病患者可能当服用 AUBAGIO 处在发生血清转氨酶升高风险增加治疗开始前患者预先存在急性或慢性肝病, 或患者有血清谷丙转氨酶 (ALT) 大于正常上限 (ULN) 两倍, 不应正常地用 AUBAGIO 治疗在患者有严重肝受损患者中禁忌 AUBAGIO[ 见禁忌证 (4)] 在安慰剂 - 对照试验中, 用 teriflunomide 7 mg 和 14 mg 患者, 分别有 14/429 例 (3%) 和 21/415 例 (5%) 发生 ALT 大于 ULN 三倍, 和用安慰剂患者治疗期时有 17/421 例 (4%) 这些升高大多数发生在治疗的头一年半数病例无药物终止恢复正常在临床试验中, 如连续两次检验 ALT 升高是大于 ULN 三倍, 终止 AUBAGIO 和患者进行一种加速消除方法 [ 见警告和注意事项 (5.3)] Of the 患者 who 进行终止和加速消除在对照试验中, 半数在 2 个月内恢复正常或接近正常值在对照试验中 1 例患者 AUBAGIO 14 mg 治疗开始后发生 ALT 32 倍 ULN 和黄疸 5 个月患者住院 5 周和置换血浆和考来烯胺加速消除方法后恢复伤在这例患者不能除外 Teriflunomide- 诱发肝损. 开始 AUBAGIO 治疗前得到 6 个月内血清转氨酶和胆红素水平 AUBAGIO 开始后 6 个月至少每月监测 ALT 水平当 AUBAGIO 与其他潜在肝脏毒性药物给药时考虑另外监测如血清转氨酶增加 ( 大于 ULN 三倍 ) 被确证考虑终止 AUBAGIO 用 AUBAGIO 治疗监测血清转氨酶和胆红素, 尤其是在患者发生症状提示肝功能障碍, 例如不能解释的恶心, 呕吐, 腹痛, 疲乏, 厌食, 或黄疸和 / 或暗尿如怀疑肝损伤是 UBAGIO- 诱发, 终止 teriflunomide 和开始一种加速消除方法 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 和监测每周肝检验直至正常化如不像是 teriflunomide- 诱发肝损伤因为有些其他发现其他可能原因, 可考虑恢复 teriflunomide 治疗

5 5.2 有生育能力妇女中使用在妊娠妇女中没有适当和对照良好评价 AUBAGIO 研究. 但是, 根据动物研究,teriflunomide 当给至一位妊娠妇女时可能增加致畸胎性效应或胎儿死亡风险 [ 见禁忌证 (4.2)] 有生育能力妇女必须不开始用 AUBAGIO 直至除外妊娠和曾证实她们正在使用可靠避孕药开始用 AUBAGIO 治疗前, 患者必须充分劝告对胎儿严重风险必须劝告患者如果月经开始延迟或任何其他理由怀疑妊娠, 她们必须立即告知医生为妊娠试验和, 如阳性, 医生和患者必须讨论对胎儿风险通过实行一种加速消除方法可能迅速降低 teriflunomide 的可能减低血浆浓度, 减低胎儿来自 AUBAGIO 的风险 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 终止 AUBAGIO 后, 建议所有有生育能力妇女进行一种加速消除方法妇女接受 AUBAGIO 治疗想成为妊娠必须终止 AUBAGIO 和进行一种加速消除方法, 包括证明 teriflunomide 血浆浓度小于 0.02 mg/l(0.02 μg/ml) Teriflunomide 的人血浆浓度小于 0.02 mg/l(0.02 μg/ml) 预计有最小风险 [ 见禁忌证 (4.2), 警告和注意事项 (5.3) 和特殊人群中使用 (8.1) ] 5.3 为加速 Teriflunomide 消除的方法 Teriflunomide 缓慢地从血浆被消除没有一种加速消除方法时, 平均花费 8 个月达到血浆浓度小于 0.02 mg/l, 虽然因为个体药物清除的变异性, 可能长达 2 年 AUBAGIO 终止后任何时间可用一种加速消除方法通过下列任何一种方法可加速消除 : (1) 给予考来烯胺 8 g 每小时共 11 天如考来烯胺 8 g 每天 3 次不能很好耐受, 可使用考来烯胺 4 g 每天 3 次 (2) 给予 50 g 口服活性碳粉每 12 小时共 11 天如任一种消除方法耐受差, 不需要连续治疗天除非迅速降低 teriflunomide 血浆浓度在 11 天结束, 两种方案都成骨加速 teriflunomide 消除, 导致 teriflunomide 血浆浓度减低超过 98% 如患者已经对 AUBAGIO 治疗有反应使用加速消除方法可能潜在地导致疾病反复 5.4 骨髓效应免疫抑制潜能 / 感染白细胞 (WBC) 计数减低在安慰剂对照试验中用 7 mg 和 14 mg 的 AUBAGIO 观察到白细胞 (WBC) 计数平均减低约 15%( 主要嗜中性和淋巴细胞 ) 和血小板计数约 10% 头 6 周时发生平均 WBC 计数减低和治疗期间维持 WBC 计数低在安慰剂 - 对照研究中, 观察到嗜中性计数 < 1.5x109/L 用 AUBAGIO 7 mg 和 14 mg 患者分别为 10% 和 15%, 相比较用安慰剂患者为 5%; 观察到用 AUBAGIO 7 mg 和 14 mg 患者淋巴细胞计数 <0.8x109/L 分别为 7% 和 10%, 相比较用安慰剂患者为 5% 在 AUBAGIO 的上市前临床试验中未报道严重全血细胞减少病例但用来氟米特在上市后情况曾报道全血细胞减少, 粒细胞缺乏症, 和血小板减少的罕见病例对 teriflunomide 将期望相思风险 [ 见临床药理学 (12.3)] 开始用 AUBAGIO 治疗前 6 个月内得到一个完整血细胞计数 (CBC) 应

6 根据体征和症状提示骨髓抑制进一步监测感染的风险 / 结核筛选有活动性急性或慢性感染患者不应开始治疗直至感染解决如 1 例患者发生严重感染考虑暂停用 AUBAGIO 治疗和使用一种加速消除方法恢复治疗前再评估获益和风险教导患者接受 AUBAGIO 报告医生感染的症状对有严重免疫缺陷, 骨髓病, 或严重, 不能控制的感染患者建议不用 AUBAGIO 药物像 teri flunomide 有免疫抑制潜能可能会导致患者更容易受到感染, 包括机遇性感染在 AUBAGIO 的安慰剂 - 对照研究中, 未观察到用 teriflunomide 7 mg (1.4%) 或 14 mg (2.2%) 与安慰剂 (2.1%) 比较严重感染风险总体增加但是, 服用 teriflunomide 14 mg 共 1.7 年患者中发生 1 例致命性克雷伯菌肺炎败血症在上市后情况中曾报道致命性感染, 在接受来氟米特患者, 特别是肺囊虫 Pneumocystis jiroveci 肺炎和曲霉菌病 [aspergillosis] 报告的大多数被同时免疫抑制剂治疗和/ 或共患疾病混杂, 除了类风湿疾病, 可能会使患者感染在用 AUBAGIO 临床研究中, 曾观察到巨细胞病毒肝炎活化在用 AUBAGIO 临床研究中, 曾观察到结核病例开始 AUBAGIO 前, 患者用一种结核菌素皮试对潜伏结核对结核筛选测试阳性患者, 用 AUBAGIO 治疗前用标准医学实践治疗疫苗接种在服用 AUBAGIO 患者中疫苗接种的疗效和安全性没有可得到的临床数据但是, 不推荐疫苗接种用活疫苗应考虑 AUBAGIO 的长半衰期当在 AUBAGIO 停药后仔细考虑给予活疫苗恶性病随使用某些免疫抑制药物恶性病, 尤其是淋巴增殖性疾病的风险增加用 teriflunomide 有免疫抑制潜能. 在 AUBAGIO 临床试验中未报道恶性病和免疫增殖病发生率明显增加, 但需要更大和更长期研究确定用 AUBAGIO 恶性病或免疫增殖病风险是否增加 5.5 周围神经病变在安慰剂 - 对照研究中, 周围神经病变, 包括多发性神经病变和单神经病变 ( 如, 腕管综合征 ), 报道服用 AUBAGIO 患者比服用安慰剂患者更频繁在一项 108- 周安慰剂 - 对照研究在 1086 例多发性硬化症患者中, 通过神经传导研究证实用 7 mg 和 14 mg 的 AUBAGIO 周围神经病变发生率分别为 1.2%(4 患者 ) 和 1.9%(6 例患者 ) 相比较安慰剂为 0% 2 例多发性神经病变患者治疗终止, 各个剂量 1 例 ; 其中 1 例治疗终止后恢复另 1 例继续治疗周围神经病变没有解决接受来氟米特患者中也曾报道周围神经病变年龄大于 60 岁, 同时用神经毒性药物, 和糖尿病可能增加周围神经病变风险如患者用 AUB AGIO 发生症状符合周围神经病变, 例如双侧手或脚麻木或刺痛, 考虑终止 AUBAGIO 治疗和进行一种加速消除方法 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 5.6 急性肾衰在安慰剂 - 对照试验中,10/844 例 1.2%)AUBAGIO-

7 治疗受试者有短暂急性肾衰肌酐测量增加至其基线血清肌酐值的 100% 或更多, 与之比较安慰剂 - 治疗受试者为 0/421 例 7/10 例受试者有肌酐清除率最低值小于 30 cc/ 分在 10 例受试者各个, 随继续使用 teriflunomide 血清肌酐水平是正常在下一个报告测量 ( 从肌酐增加 6-48 天 ) 这些肌酐测量增加发生在 teriflunomide 的首次剂量后 12 周和 2 年间其中 6 例受试者有可得到的血清钾测量,3 例 (50%) 高钾血症 ( 测量 6.7,>7.3, 和 >7.3 mmol/l) 无记录伴症状 AUBAGIO 致肾尿酸清除率增加与血清尿酸平均减低 20-30% 急性尿酸肾病很可能解释用 teriflunomide 所见短暂急性肾衰情况虽然未报道症状伴随急性尿酸肾病, 例如腰痛或腰部疼痛, 未系统收集这个信息不良事件前 30 天未报道刺激因子, 例如脱水, 活动, 或身体活动增加, 但未系统收集这个信息 5.7 高钾血症在安慰剂 - 对照试验中,teriflunomide- 治疗受试者治疗 - 出现高钾血症 >7.0 mmol/l 发生 8/829 例 (1.0%), 与之比较安慰剂 - 治疗受试者为 1/414 例 (0.2%) 2 例 teriflunomide- 治疗受试者有高钾血症 >7.0 mmol/l 与急性肾衰其他病例未记录可能原因 AUBAGIO- 治疗患者与高钾血症症状或与急性肾衰核查血清钾水平. 5.8 皮肤反应在有类风湿样关节炎患者接受来氟米特曾报道罕见病例 Stevens- Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解对 teriflunomide 将期望相似风险 [ 见临床药理学 (1 2.3)] 如用 AUBAGIO 患者发生任何这些情况, 停止 AUBAGIO 治疗和进行一种加速消除方法 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 5.9 血压增加在安慰剂 - 对照研究中, 对 AUBAGIO 7 mg 和 14 mg 收缩压从基线平均变化分别是 2.9 mmhg 和 2.7 mmhg, 和对安慰剂 -1.3 mmhg 对 AUBAGIO 7 mg 和 14 mg 舒张压从基线变化分别是 1.4 mmhg 和 1.3 mmhg, 和对安慰剂为 -0.9 mmhg 用 7 mg 或 14 mg 的 AUBAGIO 治疗患者报道高血压为不良反应, 相比较用安慰剂为 2% 用 AUBAGIO 治疗期间, 开始 AUBAGIO 治疗前和其后定期核查血压应适当处理升高的血压 5.10 呼吸效应用来氟米特治疗期间曾报道预先存在间质性肺疾病间质性肺疾病和变坏对 teriflunomide 将预期相似风险 [ 见临床药理学 (12.3)] 间质性肺疾病可能致命治疗期间任何时间可能急性发生间质性肺疾病而临床表现有不同变异肺症状新发作或变坏, 例如咳嗽和呼吸困难, 有或无伴发热, 可能是终止治疗的理由和如适当进一步研究如需要终止药物, 考虑开始一种加速消除方法 [ 见警告和注意事项 (5.3)]

8 5.11 与免疫抑制或免疫调制治疗同时使用尚未评价与抗肿瘤, 或使用免疫抑制治疗共同给药对多发性硬化症的治疗安全性研究其中 teriflunomide 被同时给予其他免疫调节治疗直至 1 年 ( 干扰素 β, 醋酸格拉替雷 [glatiramer acetate]) 没有揭示任何特殊安全性担忧尚未确定在多发性硬化症的治疗中这些组合的长期安全性在任何情况中, 其中做出决策从 AUBAGIO 转用有已知血液学抑制的另一种药物, 这将是审慎监测血液学毒性, 因为将存在全身暴露至两种化合物的重叠使用一种加速消除方法可能减低这个风险, 但也可能潜在地导致返回疾病活动如果患者已对 AUBAGIO 治疗反应 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 6. 不良反应在使用说明书以下其他任何地方更详细描述以下严重不良反应 : (1) 肝毒性 [ 见禁忌证 (4.1) 和警告和注意事项 (5.1)] (2) 骨髓效应 / 免疫抑制潜能 / 感染 [ 见警告和注意事项 (5.4)] (3) 周围神经病变 [ 见警告和注意事项 (5.5)] (4) 急性肾衰 [ 见警告和注意事项 (5.6)] (5) 高钾血症 [ 见警告和注意事项 (5.7)] (6) 严重皮肤反应 [ 见警告和注意事项 (5.8)] (7) 血压效应 [ 见警告和注意事项 (5.9)] (8) 呼吸效应 [ 见警告和注意事项 (5.10) 在安慰剂 - 对照研究中对 AUBAGIO 最频繁不良反应 ( 发生率 10% 和大于安慰剂 2%) 是 ALT 增加, 脱发, 腹泻, 流感, 恶心, 和感觉异常在对照临床研究中, 与安慰剂比较, 脱发是不良事件终止药物最常见原因 ( 用 AUBAGIO 7 mg 和 14 mg 患者分别为 0.5% 和 1.4%, 而用安慰剂为 0%) 如理想, 使用一种加速消除方法可从机体迅速清除 teriflunomide[ 见警告和注意事项 (5.3) ] 6.1 临床试验经验在安慰剂对照研究的合并分析中在有复发型 MS(RMS) 患者中, 总共 844 例用 teriflunomide 患者 (7 mg 或 14 mg 每天 1 次 ) 构成安全性人群约 72% 患者是女性和平均年龄是 38 岁研究 1 是一项 108- 周安慰剂 - 对照临床研究在 1086 例 RMS 中用 teriflunomide 7 mg 治疗患者 (n=368),teriflunomide 14 mg (n=358), 或安慰剂 (n=360) 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的, 临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率

心血管死亡在上市前数据库中约 2600 例暴露于 AUBAGIO 患者中报道四例心血管死亡, 包括三例猝死, 和 1 例高脂血症和高血压史患者的心肌梗死这些心血管死亡发生在无对照延伸研究期间, 治疗开始后 1 至 9 年未曾确定 teriflunomide 和心血管死亡间相互关系低磷血症

9 心血管死亡在上市前数据库中约 2600 例暴露于 AUBAGIO 患者中报道四例心血管死亡, 包括三例猝死, 和 1 例高脂血症和高血压史患者的心肌梗死这些心血管死亡发生在无对照延伸研究期间, 治疗开始后 1 至 9 年未曾确定 teriflunomide 和心血管死亡间相互关系低磷血症在临床试验中,18% 的 teriflunomide- 治疗受试者有轻度低磷血症 ( 0.6 mmol/l 和 < 正常低限 ), 与之比较安慰剂 - 治疗受试者为 9%;5% 的 teriflunomide- 治疗受试者有中度低磷血症 (0.3 mmol/l 和 <0.6 mmol/l), 相比较安慰剂 -

10 治疗受试者为 1% 任一治疗组均无受试者有血清磷 <0.3 mmol/l. 7. 药物相互作用 Teriflunomide 对 CYP2C8 底物的影响 Teriflunomide 重复给药后和单剂量 0.25 mg 瑞格列奈 [repaglinide] 时平均瑞格列奈的 Cmax 和 AUC 增加 ( 分别 1.7- 和 2.4- 倍 ), 提示在体内 teriflunomide 是 CYP2C8 的抑制剂在推荐瑞格列奈剂量时相互作用大小可能较高因此, 建议监测同时使用被 CYP2C8 代谢药物患者, 例如瑞格列奈, 紫杉醇 [pacl itaxel], 吡格列酮 [pioglitazone], 或罗格列酮 [rosiglitazone] 因为可能有较高暴露 Teriflunomide 对华法林的影响当 teriflunomide 与华法林共同给药时当与单独华法林比较观察到国际归一化比值 (interna tional normalized ratio, INR) 峰值减低 25%. 所以, 当华法林与 teriflunomide 共同给药, 建议密切 INR 随访和监测 Teriflunomide 对口服避孕药的影响 Teriflunomide 重复给药后, 平均炔雌醇 Cmax 和 AUC0-24( 分别和倍 ) 和左炔诺孕酮 Cmax 和 AUC0-24( 分别和倍 ) 增加应考虑与 teriflunomide 联用口服避孕药的类型或剂量 Teriflunomide 对 CYP1A2 底物的影响重复给予 teriflunomide 分别减低咖啡因 [caffeine](cyp1a2 底物 ) 的平均 Cmax 和 AUC 为 18% 和 55%, 提示 teriflunomide 可能是体内 CYP1A2 的弱诱导剂所以, 当 teriflunomide 与被 CYP1 A2 代谢药物共同给药时 ( 例如度洛西汀 [duloxetine], 阿洛司琼 [alosetron], 茶碱 [theophylline], 和替扎尼定 [ tizanidine]) 应监测患者, 因为这类药物疗效可能减低 8. 特殊人群中使用 8.1 妊娠妊娠类别 X[ 见禁忌证 (4.2) 和警告和注意事项 (5.2)] 妊娠大鼠在整个器官形成期给予 teriflunomide( 口服剂量 1,3, 或 10 mg/kg/day), 在剂量不伴有母体毒性观察到胎儿畸形的高发生率 ( 主要颅面, 和轴向和四肢骨骼缺陷 ) 和胚胎胎鼠死亡器官形成期在各个阶段自始至终给药后观察到对胚胎胎儿发育不良效应母体血浆暴露在无效应水平 (1.0 mg/kg/day) 或胚胎胎儿发育毒性在大鼠中是小于人在最大推荐人用剂量 (MRHD,14 mg/day) 妊娠兔器官形成期自始至终给予 teriflunomide ( 口服剂量 of 1,3.5, 或 12 mg/kg/day) 在伴母体毒性剂量导致高发生率胎儿畸形 ( 主要颅面, 和轴向和四肢骨骼缺陷 )

11 和胚胎胎鼠死亡在兔中, 母体血浆暴露在无效应剂量 (1.0 mg/kg/day) 对胚胎胎儿发育毒性是小于人 MRHD 在研究中 teriflunomide( 口服剂量 of 0.05,0.1,0.3,0.6, 或 1.0 mg/kg/day) 给予怀孕和哺乳时大鼠, 在剂量不伴有母体毒性, 观察到子代中减慢生长, 眼和皮畸形, 和高畸形发生率 ( 肢体缺陷 ) 和产后死亡母体血浆暴露在无效应剂量对产前和产后发育毒性在大鼠 (0.10 mg/kg/day) 是小于人在 MRHD 在来氟米特的动物生殖研究中, 在妊娠大鼠和兔在或低于临床相关血浆 teriflunomide 暴露 (AUC) 观察到胚胎致死性和畸胎效应在发表的生殖研究在妊娠小鼠, 来氟米特是胚胎致死性和增加畸形发生率 ( 颅面, 轴向骨骼, 心脏和大血管 ) 在妊娠小鼠中外源性补充尿苷减低减低致畸胎效应, 提示对治疗疗效和发育毒性的作用模式 ( 线粒体酶双氢乳清酸酯脱氢酶的抑制 ) 在人中推荐剂量,teriflunomide 和来氟米特导致 teriflunomide 的血浆浓度范围相似在雄性中使用在人精液中检测到 AUBAGIO 未进行动物研究专门评价男性介导的胎畜毒性风险为减小任何可能风险, 不想要孩子的男性和其女性伴侣应使用可靠避孕药想要孩子父亲应终止使用 AUBAGIO 和进行一种加速消除方法以减低 teriflunomide 血浆浓度小于 0.02 mg/l(0.02 μg/ml) [ 见警告和注意事项 (5.3)] 妊娠注册虽然 AUBAGIO 是在妊娠中禁忌, 已建立妊娠注册以监测暴露于 AUBAGIO 妊娠妇女胎儿结局鼓励一生纳入妊娠妇女在 AUBAGIO 妊娠注册, 或妊娠妇女自己可纳入, 通过电话 , 选择哺乳母亲单次口服给予 teriflunomide 后在大鼠乳汁中检测到 Teriflunomide 不知道此药是否排泄在人乳汁因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自 AUBAGIO 严重不良反应的潜能应做出决策是否终止哺乳或终止药物考虑到药物对母亲的重要性 8.4 儿童使用尚未确定在儿童患者中安全性和有效性 8.5 老年人使用 AUBAGIO 的临床研究未包括超过 65 岁患者 8.6 肝受损对有轻度和中度肝受损患者无需调整剂量, 尚未评价在严重肝受损时 teriflunomide 的药代动力学在有严重肝受损患者禁忌 Teriflunomide [ 见禁忌证 (4.1) 和警告和注意事项 (5.3)]

12 8.7 肾受损对有轻度, 中度, 和严重肾受损患者无需调整剂量 [ 见临床药理学 (12.3)]. 10. 药物过量在人中没有关于 teriflunomide 过量或中毒的经验健康受试者很好耐受 Teriflunomide 70 mg 每天直至 14 天在临床上意义过量或毒性的事件中, 建议用考来烯胺或活性碳加速消除 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 11. 一般描述 AUBAGIO(teriflunomide) 是一种口服从头嘧啶合成 DHO-DH 酶的抑制剂, 有化学名 (Z)-2- Cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethylphenyl)- amide 其分子量为 , 和经验式为 C12H9F3N2O2 有以下化学结构 : Teriflunomide 是一种白色至几乎白色粉在丙酮中难溶, 略溶于聚乙二醇和醇, 极微溶于异丙醇和实际上几乎不溶于水 Teriflunomide 被制剂化为薄膜衣片为口服给药 AUBAGIO 片含 7 mg 或 14 mg 的 teriflunomide 和以下无活性成分 : 一水乳糖, 玉米淀粉, 羟丙基纤维素, 微晶纤维素, 羟基乙酸淀粉钠, 和硬脂酸镁为 14 mg 片包膜是羟丙纤维素, 二氧化钛, 滑石粉, 聚乙二醇和靛蓝胭脂红铝色淀 7 mg 片包膜处理这些包括氧化铁黄 12. 临床药理学 12.1 作用机制 Teriflunomide, 一种免疫调制药有抗炎性质, 抑制双氢乳清酸酯脱氢酶一种涉及嘧啶的从头合成的线粒体酶在多发性硬化症中 teriflunomide 发挥其治疗效应的确切机制不知道但可能涉及减少在 CNS 中激活的淋巴细胞数药效动力学延长 QT 间期潜能在健康受试者中进行一项安慰剂对照彻底 QT 研究, 没有 teriflunomide 致 QT 间期临床意义延长的证据 ( 即, 对最大安慰剂 - 校正, 基线校正 - QTc 的 90% 可信区间的上限低于 10 ms) 12.3 药代动力学

13 Teriflunomide 是来氟米特的主要活性代谢物和在体内对来氟米特的活性附着在推荐剂量,teriflunomide 和来氟米特导致 teriflunomide 的血浆浓度范围相似根据在健康志愿者和 MS 患者中一项 teriflunomide 的群体分析, 7 mg 和 14 mg 重复剂量后中位 t1/2 分别为约 18 和 19 天分别约花费 3 个月达到稳态浓度 7 或 14 mg 重复剂量后估算的 AUC 积蓄比值约为 30 吸收口服给予 teriflunomide 后达到血浆浓度中位时间是给药后 1 至 4 小时间食物对 teriflunom ide 药代动力学没有临床意义血管影响分布 Teriflunomide 是广泛结合至血浆蛋白 (>99%) 和主要被分布在血浆中单次静脉 (IV) 给药后分布容积是 11 L 代谢 Teriflunomide 是血浆中检测到的主要循环部分主要生物转化通路至 teriflunomide 的次要代谢物是水解, 有氧化是次要通路第二位通路涉及氧化,N- 乙酰化和硫酸结合消除 Teriflunomide 是主要通过直接胆汁排泄未变化药物以及代谢物的肾排泄消除历时 21 天, 60.1% 的给药剂量是通过粪 (37.5%) 和尿 (22.6%) 被排泄用考来烯胺的一种加速消除方法, 另外回收 23.1%( 大多数在粪中 ) 单次静脉给药后,teriflunomide 的机体总清除率为 30.5 ml/h. 药物相互作用 : Teriflunomide 不被细胞色素 P450 或黄素单胺氧化酶代谢根据体外研究,teriflunomide 是乳腺癌耐药蛋白流可能增加 teriflunomide 的暴露体外和体内研究提示 teriflunomide 是 CYP2C8 的抑制剂和一项体内研究用咖啡因 [caffeine] 表明 teriflunomide 诱导 CYP1A2 Teriflunomide 还是 BCRP, 肝摄取转运蛋白 (OATP1B1), 和肾摄取转运蛋白 (OA T3) 的抑制剂未进行验证基于转运蛋白相互作用的体内研究其他药物影响 AUBAGIO 的潜能强 CYP 和转运蛋白诱导剂 : 利福平 [Rifampin] 不影响 teriflunomide 的药代动力学 AUBAGIO 影响其他药物的潜能 : Teriflunomide 不影响安非他酮 [bupropion] 的药代动力学 ( 一种 CYP2B6 底物 ), 咪达唑仑 [mi dazolam]( 一种 CYP3A4 底物 ),S- 华法林 ( 一种 CYP2C9 底物 ), 奥美拉唑 [omeprazole]( 一种 CYP2C19 底物 ) 和美托洛尔 [metopro lol]( 一种 CYP2D6 底物 ) 特殊人群肝受损 : 轻度和中度肝受损对 teriflunomide 的药代动力学无影响尚未评价严重肝受损 te

14 riflunomide 的药代动力学 [ 见禁忌证 (4.1)] 肾受损 : 严重肾受损对 teriflunomide 的药代动力学无影响 [ 见特殊人群中使用 (8.7)] 性别 : 在一项群体分析中, 女性与男性比较清除率减低 23% 种族 : 由于在临床试验中非白种人患者数量低不能适当评估种族对 teriflunomide 的药代动力学的影响 13. 非临床毒理学 13.1 癌发生, 突变发生, 生育能力受损癌发生 : 在小鼠和大鼠一生致癌性生物检定中未观察到致癌性的证据在小鼠中,teri flunomide 被口服给予在剂量直至 12 mg/kg/day 共至周 ; 在测试的最高剂量血浆 teriflunomide 暴露 (AUC) 约为人中在最大推荐人用剂量 (MRH D,14 mg /day) 的 3 倍在大鼠中,teriflunomide 被经口给予剂量直至 4 mg/kg/day 共直至周 ; 在最高测试剂量血浆 teriflunomide AUCs 是小于人在 MRHD 时的 AUC. 突变发生 : 在体外细菌反向突变 (Ames) 试验 Teriflunomide 是阴性, 体外 HPRT 试验, 和在体内微核和染色体畸变试验在一种人淋巴细胞体外染色体畸变试验, 有和无代谢活化 T eriflunomide 是阳性加入尿苷 ( 补充嘧啶池 ) 减低染色体断裂效应的大小 ; 但是, 在体外染色体畸变试验中 teriflunomide 是阳性, 甚至存在尿苷 4- 三氟甲基苯胺 [Trifluoromethylaniline]4- TFMA),teriflunomide 的一个次要代谢物, 在体外细菌回复突变 Ames) 试验为阳性, 体外 HP RT 分析, 和体外在哺乳动物细胞中染色体畸变试验在体内微核和染色体畸变试验 4- TFMA 为阴性. 生育能力受损 : 交配前和时 ( 至未处理雌性 ) 口服给予 teriflunomide (0,1,3,10 mg/kg/day) 至雄性大鼠导致对生育能力无不良效应 ; 但是, 在受试中和高剂量观察到减低附睾精子计数在雄性大鼠 (1 mg/kg) 在 mg/m2 基础上是小于 MRHD 对生殖毒性无效应剂量. 口服给予 teriflunomide (0,0.84,2.6,8.6 mg/kg/day) 至雌性大鼠, 交配前和期间 ( 对为治疗雄性 ) 和继续至妊娠第 6 天, 导致胚胎致死性, 减低胎鼠体重, 和 / 或在所有受试剂量畸形由于在最高受试剂量明显胚胎致死性, 没有胎鼠可供评价在 mg/m2 基础上最低受试剂量是小于 MRHD 14. 临床研究在研究 1 中, 一项有多发性硬化症的复发型患者 (RMS) 历时 108 周的双盲, 安慰剂 - 对照研究每天 1 次 teriflunomide 剂量 7 mg 和 14 mg 在评价证实 AUBAGIO 的疗效所有患者有 MS 确诊表现一个复发临床过程, 有或无进展, 和试验前一年期间经受至少 1 次复发或试验前 2 年期间至少 2 次复发纳入研究前受试者未曾接受干扰素 -β 至少 4 个月或任何其他预防 MS 药物共至少 6 个月, 研究期间也不允许这些药物在筛选时,

15 每 12 周直至 108 周和在怀疑复发非计划随访时进行神经学评价在筛选时, 24,48,72, 和 108 周进行 MRI 主要终点是年复发率 (ARR) 总共 1088 例有 RMS 患者被随机化接受 7 mg(n=366) 或 14 mg(n=359) teriflunomide 或安慰剂 (n=363) 在纳入时, 患者有扩展残疾状态量表 (EDSS) 计分 5.5 研究人群平均年龄为 37.9 岁, 平均疾病时间为 5.33 年, 和基线时平均 EDSS 为 2.68 总共 91.4% 有复发恢复 MS(RRMS) 和 8.6% 有 MS 与复发进展型用安慰剂平均时间为 631 天, 用 7mg AUBAGIO 635 天, 和用 14 mg AUBAGIO 627 天在用或 7 mg 或 14 mg 的 AUBAGIO 治疗患者与接受安慰剂患者比较 ARR 显著减低 ( 见表 2) 注意到按性别, 年龄组,MS 治疗前, 和基线疾病活动度定义亚组中 ARR 减低一致至残疾进展时间持续共 12 周 ( 当测量从基线 EDSS 5.5 增加至少 1 个点或对基线 EDSS > 5.5 患者增加 0.5 点 ) 与安慰剂比较只有在 teriflunomide 14 mg 组统计学上显著减低 ( 见表 2 和图 1) 评估 teriflunomide 对几个核磁共振影像 (MRI) 变量包括 T2 总病变体积 of 和低强度 T1 病变的影响在 7 mg 和 14 mg 组总病变体积从基线的变化比安慰剂组显著较低在两个 teriflunomide 组患者比安慰剂组患者有显著较少钆增强病变每 T1- 加权扫描 ( 见表 2)

16 图 1- 至残疾进展时间持续 12 周的 Kaplan-Meier 图 ITT 意向治疗人群在研究 2 中, 一项有复发 MS 受试者随机化, 双盲, 安慰剂 - 对照研究也证实 teriflunomide 对 MRI 活性的影响总共 179 例患者对第一周用两次寻常剂量治疗和然后接受 7 mg (n=61) 或 14 mg (n=57)teriflunomide 或安慰剂 (n= 61) 对 36- 周治疗期剩余时间主要终点是独特活动性病变平均数 /MRI 扫描治疗期间在基线,6 周, 12 周,18 周,24 周,30 周和 36 周进行 MRI 跨越治疗组基线人口统计指标一致在这个期时, 与安慰剂 (2.69) 比较在用 teriflunomide 14 mg(0.98) 和 7 mg(1.06) 治疗患者中 36- 周治疗期间每脑平均独特活动性病变数较低, 对两组差别是统计学上显著 ( 分别 p= 和 p=0.0234) 16. 如何供应 / 贮存和处理 AUBAGIO 可得到 7 mg 和 14 mg 片 14 mg 片是淡蓝色至粉蓝色, 五角形薄膜衣片在一侧引诱剂量强度数 14 和另一侧刻有公司的标志. The 7 mg 片 is 非常亮 - 蓝灰色至浅绿蓝色, 六角形薄膜衣片, 一侧印有有剂量强度 7 和另一侧刻有公司的标志每片含 7 mg teriflunomide. AUBAGIO 14 mg 片被供应为 : NDC 为 28 片纸盒含 1 纸袋包括 2 个折叠泡卡, 每泡卡 14 片 NDC 为 5 片纸盒有 5 片泡卡

17 AUBAGIO 7 mg 片供应如下 : NDC 为 28 片纸盒含 1 纸袋包括 2 个折叠泡卡, 每泡卡 14 片 NDC 为 5 片纸盒有一个 5 片泡卡贮存在 68 F 至 77 F (20 C 至 25 C) 外出时允许 59 F 和 86 F (15 C 和 30 C) 间 17. 患者咨询资料见用药指南随分发 AUBAGIO 需要用药指南鼓励患者阅读 AUBAGIO 用药指南说明书结束有完整用药指南 17.1 获益和风险总结对患者用 AUBAGIO 治疗获益和潜在风险告诉患者按处方服用 AUBAGIO 每天 1 次告诉患者未首先与处方医生讨论不要终止 AUBAGIO 17.2 肝毒性告知患者 AUBAGIO 可能增加肝酶和开始 AUBAGIO 前和当他们服用 AUBAGIO 时至少 6 个月核查其肝酶劝告患者如经受恶心, 呕吐, 腹痛, 疲乏, 厌食, 或黄疸和 / 或暗尿应联系其医生 17.3 预防妊娠的重要性 (1) 告知患者根据动物研究,AUBAGIO 可能致胎儿危害 (2) 劝告有生育能力妇女 AUBAGIO 治疗期间需要有效避孕和直至一种加速消除方法完成劝告她们终止 AUBAGIO 后任何时间可使用一种加速消除方法 (3) 教导患者如果她怀疑或证实妊娠, 应立即告知医生, 告知患者可得到 AUBAGIO 妊娠注册 (4) 教导服用 AUBAGIO 男性和想要成为孩子爸爸终止 AUBAGIO 和使用加速消除方法教导不想为孩子爸爸服用 AUBAGIO 男性和其女伴侣应使用可靠避孕药 17.4 一种加速消除方法的可得到性劝告患者 AUBAGIO 最后一次给药后可能会在血液中停留长达 2 年和如需要可能需要一种加速消除方法 17.5 感染的风险告知患者可能发生白细胞计数降低和开始 AUBAGIO 前将核查其血细胞计数告知患者当服用 AUBAGIO 可能容易得感染和如发生感染症状, 特别是发热情况应联系医生劝告用 AUBAGIO 治疗时应避免使用某些疫苗患者和终止后至少 6 个月

18 17.6 周围神经病变告知患者可能发生周围神经病变劝告患者如发生周围神经病变症状, 例如手脚麻木或刺痛感应联系医生 17.7 血压效应告知患者 AUBAGIO 可能增加血压 17.8 哺乳母亲告知患者不知道此药是否在人乳汁中存在劝告患者终止哺乳或终止药物

核准日期：

核准日期：核准日期 :2018 年 7 月 18 日修改日期 : 特立氟胺片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告 : 肝毒性和致畸性风险肝毒性来氟米特用于治疗类风湿性关节炎, 有报告称采用来氟米特治疗的患者出现重度肝损伤, 包括致死性肝功能衰竭由于特立氟胺和来氟米特的推荐剂量产生的特立氟胺的血药浓度范围类似, 因此预期特立氟胺可能存在类似风险特立氟胺片与其他具有潜在肝毒性的药物的伴随用药可能会导致重度肝损伤的风险升高

Aubagio(teriflunomide) 使用说明书 2012 年第一版 批准日期 :September 12,2012; 公司 :Sanofi FDA 的药物评价和研究中心神经学产品分部主任 Russell Katz,M.D. 说 : 在一项临床试验中, 用 Aubagio 患者复发率比服用安

Aubagio(teriflunomide) 使用说明书 2012 年第一版批准日期 :September 12,2012; 公司 :Sanofi FDA 的药物评价和研究中心神经学产品分部主任 Russell Katz,M.D. 说 : 在一项临床试验中, 用 Aubagio 患者复发率比服用安