李静, 等. 乳腺癌靶向治疗的分子基础 307 激素受体的磷酸化是关键环节当多肽激素存在时, 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 能够磷酸化 ERα TAF1 区的丝氨酸, 或通过 pp90rs/1 磷酸化核雌激素受体的 167 位丝氨酸, 促进核雌激素受体转录活性三是不依赖雌激素反应元件 (ER

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何雳邬
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1 生命的化学 306, 2014, 34(2): 生命的化学年 34 卷 2 期 doi: /j.smhx 综述乳腺癌靶向治疗的分子基础李静, 黄睿, 刘秀娟, 罗瑛 *, 杨举伦 * ( 1 昆明理工大学医学院, 昆明 ; 2 成都军区昆明总医院病理科, 昆明 ; 3 昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院, 昆明 ) 摘要 : 近年来, 乳腺癌靶向治疗的研究取得了显著进展分子靶向药物通过作用于乳腺癌细胞相关细胞的分子信号传导途径, 特异性针对异常环节进行干预, 控制细胞基因的表达, 从而抑制或杀死肿瘤细胞, 以此达到治疗乳腺癌的目的本文将对乳腺癌靶向治疗的分子基础研究进展做一综述关键词 : 乳腺癌 ; 药物 ; 靶向治疗 ; 分子基础 The molecular basis of targeted therapy in breast cancer LI Jing, HUANG Rui, LIU Xiujuan, LUO Ying*, YANG Julun* ( 1 Medical Faculty of Kunming University of Science and Technology, Kunming , China; 2 Department of pathology, Kunming General Hospital of Chengdu Military Command, Kunming , China; 3 Kunming Medical University, Kunming , China) Abstract: In recent years, the research of targeted therapy in breast cancer has made significant progress. To treat the breast cancer, molecular targeted drugs have an effect on the molecular signaling transduction pathways of breast cancer cells, then specifically interfering with the abnormal links in the pathways, regulating the expression of related genes, inhibiting or killing the tumor cells. This paper presents a progress in molecular basis for targeted therapy in breast cancer. Key words: breast cancer; drugs; targeted therapy; molecular basis 靶向治疗是指在细胞水平或分子水平上, 针对已明确的异常蛋白质或相关基因片段设计治疗药物, 药物进入体内后与致癌位点特异性结合并发挥作用, 达到使肿瘤细胞特异性死亡的目的, 并且不会损害肿瘤周围正常的组织细胞, 所以靶向治疗又被称为生物导弹分子靶向治疗是 21 世纪继手术放疗化疗后又一新型治疗癌症的措施近年来, 乳腺癌靶向治疗的基础和临床研究取得了显著进展 1 基于雌激素受体的靶向治疗雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 位于胞浆或细胞核内, 具有转录因子的作用雌激素受体的作用机制包括以下 4 个方面 [1] 一是配体依赖型途径 : 雌激素受体的配体是雌激素, 非活化状态下的雌激素受体一般与 Hsp90 结合在一起 ; 当其与配体雌激素结合后, 形成激素 - 受体复合物, 发生构象的改变, 原先结合的分子伴侣蛋白 Hsp90 与雌激素受体分离, 暴露出核定位序列雌激素 - 雌激素受体复合物转移到细胞核内, 以二聚体的形式与靶基因上的雌激素反应元件 (ERE) 结合, 通过蛋白质与辅助因子的相互作用来调控靶基因的转录, 进而调控细胞的增殖和分化二是配体不依赖途径 : 在没有配体的情况下, 雌激素受体也可与细胞内其他信号传导途径发生作用如表皮生长因子等多种多肽激素均能激活雌激素受体其中雌收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( ) * 通信作者 : 杨举伦, yangjulun@sina.com; 罗瑛, luoyingabc@yahoo.com

2 李静, 等. 乳腺癌靶向治疗的分子基础 307 激素受体的磷酸化是关键环节当多肽激素存在时, 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 能够磷酸化 ERα TAF1 区的丝氨酸, 或通过 pp90rs/1 磷酸化核雌激素受体的 167 位丝氨酸, 促进核雌激素受体转录活性三是不依赖雌激素反应元件 (ERE) 的转录途径 : 雌激素受体除了与雌激素反应元件结合产生效应外, 也能与原癌基因 fos 和 jun 作用, 同时这些蛋白质又可反过来调节雌激素受体的活性四是非转录信号途径 : 亦称非基因组效应机制激素可以通过膜受体, 如 G 蛋白偶联受体膜离子通道酶联受体介导的信号传导通路, 或通过 MAPK 磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 进而激活 Akt, 从而调节基因表达蛋白质合成和细胞增殖等生理过程在激素依赖性乳腺癌中, 癌细胞具有表达雌激素受体的能力据报道,60%~70% 的乳腺癌患者的乳腺癌细胞中有雌激素受体的表达, 且其表达水平与肿瘤的预后和内分泌治疗效果密切相关目前, 临床上基于雌激素受体靶向治疗的药物主要是三苯氧胺, 又名他莫昔芬 (Tamoxifen), 是一种雌激素拮抗剂, 通过竞争性与雌激素受体结合, 使胞内雌激素受体被耗竭, 不能形成有活性的雌激素 - 雌激素受体复合物, 从而抑制雌激素促增殖的活性, 使肿瘤细胞阻滞于 G0/G1 期, 从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长此外, 另一种新型的雌激素受体拮抗剂氟维司群近年来也备受关注, 它是一种单纯的雌激素受体拮抗剂, 用于对他莫昔芬耐药的雌激素受体阳性的乳腺癌患者 [2] 2 基于孕激素受体的靶向治疗孕激素受体 (progesterone receptor, PR) 位于细胞质和细胞核中, 是配体激活的核转录调节因子, 在介导与调节卵巢子宫和乳腺的功能及生殖活动中起着关键的作用孕激素受体蛋白质由四个结构域构成, 即配体结合区 DNA 结合区铰链区以及转录调节相关区域孕激素受体功能区对靶基因的转录具有重要的作用, 包括多个激活基因转录区和抑制基因转录区 [3] 孕激素受体主要分为 PRA PRB 和 PRC 三种亚型 [4], 结构的差异使他们具有不同的功能 :PRB 多分布于胞质和胞核内, 其转录活性较强 ; 而 PRA 主要位于核内, 且对 PRB 具有抑制作用, 并可通过非孕激素受体结合的磷酸化途径抑制雌激素受体雄激素受体糖 ( 盐 ) 皮质激素受体介导的转录作用 PRC 可与 PRA 或 PRB 形成二聚体, 在子宫内膜和乳腺组织的孕激素反应组织中广泛存在孕激素受体与雌激素受体一样, 可以配体或非配体方式增强或抑制其转录活性新合成的孕激素受体在胞浆中与 HSP90 或其他分子伴侣结合形成蛋白复合物, 此时的孕激素受体无转录激活作用 ; 当有激素等配体存在时, 孕激素受体解离出热休克蛋白, 与配体结合并形成二聚体使其构象发生变化, 随后磷酸化并转移到细胞核内, 与靶基因的孕激素反应原件结合, 同时募集各种协同转录因子与孕激素受体功能区结合, 通过调控靶基因的转录 [5], 参与调控靶器官的增殖与分化, 诱导肿瘤的发生除此以外, 孕激素受体还可激活胞质内激酶的级联反应, 如能够激活类固醇受体协同因子 (SRC) 酪氨酸激酶及下游的 MAPK 研究发现, 依赖于孕激素激活的 Src-MAPK 信号通路的发生同时也伴随着细胞周期蛋白 D1(cyclin D1) 表达量的增加, 说明孕激素受体可通过信号通路间接调控细胞周期 [6] 研究发现, 在几乎全部乳腺上皮高度增生和不典型增生病灶中, 均有孕激素受体的变异体在浸润性乳腺癌阶段, 孕激素受体阳性率达 50%~70%, 与 ERα 的表达量接近, 孕激素受体的合成必须由雌激素作为启动, 雌激素受体缺乏时孕激素受体也很少合成, 因此孕激素受体的表达被看作是一个完整的雌激素受体信号通路的标志而有学者提出生长因子信号途径可通过磷脂酰肌醇 -3- 激酶 (PI3K)/Akt/mTOR 途径直接下调孕激素受体的表达水平, 且不依赖于雌激素受体此外, 孕激素受体也可通过配体非依赖的途径被激活, 与 c-src 家族 MAPK 通路通过磷酸化途径与共调节分子相互作用, 从而促进转录, 诱发肿瘤的形成然而目前还没有针对孕激素受体的靶向治疗药物问世 3 基于 HER2 的靶向治疗 HER2 是定位于人 17 号染色体长臂 (17q21) 的原癌基因 HER2 蛋白又称表皮生长因子受体 2(ErbB-2), 是表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 家族成员之一, 其他 EGFR 家族成员包括 HER1/EGFR HER3/ErBb-3 HER4/ErBb-4

3 308 生命的化学 2014 年 34 卷 2 期综述 HER2 是家族成员中唯一一个无特异性配体的受体 [7,8], 其信号转导过程如下 :HER1 HER3 或 HER4 与相应配体结合后, 与 HER2 形成异二聚体, 磷酸化膜内酪氨酸激酶, 生长因子受体结合蛋白及其相关衔接蛋白通过 SH2 结构域连接到 HER2 的 C 端, 之后连接上 Ras 的激活蛋白 SOS, 促进 Ras 释放 GDP 并结合 GTP, 使 Ras 蛋白由非活性状态转变为活性状态,ras-GTP 复合物可以激活 Ras-1, 进而使 MEK 磷酸化, 最终激活 MAPK [9,10] 所有 HER2 参与的二聚化都能激活 MAPK 途径, 并且 HER2/ HER3 异二聚化还可以激活 PI3K 酯酶活性, 这是因为 HER3 含有多个可与 PI3K 调节亚基 p85 结合的位点, 调节亚基的 SH2 结构域与上游磷酸化的酪氨酸残基相互作用引起催化亚基 p110 的膜转位和活化, 增强其丝氨酸 / 苏氨酸激酶活性, 磷酸化 Akt, 并激活底物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mtor) E3 泛素蛋白连接酶 MDM2(MDM2 oncogene, E3 ubiquitin protein ligase) 等, 最终促进细胞增殖, 防止细胞凋亡 HER2 基因在 20%~30% 的乳腺癌患者中扩增, 其过度表达常导致细胞的恶性转化因此 HER2 阳性的乳腺癌浸润袭性强, 无病生存期较短, 预后差抑制 HER2 的表达后, 肿瘤细胞会发生一定程度的凋亡, 所以 HER2 是乳腺癌治疗重要的分子靶点 [11,12] 目前临床上针对 HER2 阳性患者的药物主要有赫赛汀 ( 又名曲妥珠单抗 ) 拉帕替尼和帕妥珠单抗等正确检测和评定乳腺癌 HER2 蛋白表达及基因扩增状态将是乳腺癌临床治疗以及预后判断的重要前提我国已制订了乳腺癌 HER2 检测指南 (2009 版 ) [13], 该指南使 HER2 的操作程序和对结果判读标准化, 以提高 HER2 检测的准确性, 更准确地评估乳腺癌患者预后, 作为化疗内分泌治疗和曲妥珠单抗等药物治疗的重要依据 4 基于 HER2 下游信号通路的靶向治疗 4.1 基于 PI3K-Akt 信号通路的靶向治疗 PI3K 家族参与细胞内信号的传导, 当细胞受到刺激时, 第二信使 3,4- 二磷酸磷脂酰肌醇 [PI(3,4)P2] 和磷脂酰肌醇 -3,4,5- 三磷酸 [PI(3,4,5)P3] 迅速产生, 激活细胞内的靶蛋白并与之结合形成复合物, 通过级联反应将信号传递至下游, 进而影响细胞的增殖分化和迁移等 PI3K 分为 IA 和 IB 两类, 近年来,IA 型的 PI3K 信号途径研究最为广泛, 该类型激酶与其下游分子丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 Akt( 或 PKB) 所组成的信号通路参与调节乳腺癌细胞的增殖和存活, 与乳腺癌的发生发展密切相关其中一个主要靶点是丝氨酸 / 苏氨酸激酶 mtor [14] 目前临床上针对该信号通路的靶向药物有依维莫司 (everolimus) [15] 4.2 基于 Ras/Raf/MEK/MAPK 途径的靶向治疗 Ras/Raf/MEK/MAPK 信号通路在细胞的分化增殖和死亡等生物学过程中具有重要的调节作用, 通过酪氨酸激酶受体被激活从而活化该信号通路 MAPK 信号途径能促进乳腺癌细胞的增殖和存活 [16], 并且活化的 MAPK 信号途径与 EGFR 靶向因子治疗及内分泌治疗的耐药性也具有一定的相关性 [17] 临床研究发现 HER2 能够通过多种途径调节和促进细胞增殖与存活 [18], 且已被证实可通过活化下游的 AKT 和 MAPK 通路, 从而导致内分泌耐药作用瑞士一家临床癌症研究中心正在进行一项 II 期临床试验, 使用抗雌激素受体抑制剂氟维司群联合或不联合 MAPK 抑制剂来治疗进展期乳腺癌患者, 我们期待该项研究能够为内分泌治疗耐药机制提供线索 [19] Ras 癌基因在细胞的生长过程中发挥着重要的作用,p21Ras 是一种信号传递蛋白, 能够调节细胞的分化增殖研究发现,30% 的人类肿瘤中能检测到 Ras 基因的突变, 而在乳腺的不典型增生阶段已有 p21ras 的过表达, 随着不典型增生程度加重, 其表达阳性率增加, 提示 p21ras 在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用目前, 以 Ras 蛋白为靶标的抗体药物的开发已成为热点, 使用特异性抗体中和相应抗原是一种很好的治疗策略, 细胞内抗体技术在对细胞内肿瘤相关蛋白的治疗方面已广泛应用 [20,21] 本实验室在前期研究中, 成功构建了 Ha-Ras K-Ras 和 N-Ras 基因 CDS 区全序列, 并在大肠杆菌中获得原核表达, 建立了稳定分泌广谱拮抗三种 p21ras 单克隆抗体的杂交瘤细胞株 [22] 目前正在寻求一种安全有效的载体, 通过载体将该抗体基因带到肿瘤部位, 期望通过该基因的特异性表达, 为 Ras 基因相关肿瘤的基因治疗奠定基

4 李静, 等. 乳腺癌靶向治疗的分子基础 309 础基于 Ras 基因及 Ras/Raf/MEK/MAPK 信号途径的靶向治疗方法还有许多, 如反应寡核苷酸技术 RNAi 技术以及基质金属蛋白酶抑制剂等, 这些方法都是通过抑制 Ras 蛋白的表达, 从而阻止 Ras/Raf/MEK/MAPK 信号途径的传导 5 基于 ER81 基因的靶向治疗 ER81( 又称 ETV1) 是一个广泛表达的转录因子分析人实体瘤或造血系统肿瘤细胞系显示, 大多数肿瘤不表达 ER81, 而在乳腺癌前列腺癌及胃癌等几种肿瘤中均能检测到异常表达的 ER81 基因 [23],ER81 基因不仅存在于正常的乳腺细胞系中, 而且在乳腺癌细胞系如 MDA-MB-435 MDA- MB-231 及 MDA-MB-330 中高表达, 并且 ER81 基因的表达与雌激素受体孕激素受体的表达存在负相关性 ER81 基因本身的过表达并不能导致乳腺癌肿瘤的形成,HER2/Neu-Ras-Raf-MAPK 信号通路可诱导 ER81 磷酸化, 而磷酸化的 ER81 暴露出其 DNA 结合结构域, 并与 htert 启动子区域结合, 上调 htert 转录, 并且活化的 ER81 还可增强 HRE2 基因的转录用 ER81-shRNA 稳定转染 MDA-MB-231 细胞系, 体外实验发现 ER81 mrna 及蛋白质的表达明显降低 ; 将该种乳腺癌细胞系接种于免疫缺陷小鼠体内, 发现实体瘤的形成时间及肿瘤的生长速率都被延迟 [24] 由此说明 ER81 基因在乳腺癌的发展过程中起着重要的作用, 未来可能作为乳腺癌治疗的一个重要的靶点 6 基于血管内皮生长因子的靶向治疗肿瘤血管为肿瘤组织进行新陈代谢提供营养, 并且为肿瘤细胞的远端转移提供有利的条件目前研究发现与肿瘤血管生成有关的因子有 30 多种, 其中血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 及其受体 (VEGFR) 在肿瘤血管新生过程中起着至关重要的作用, 它们参与机体所有的血管形成, 也是迄今研究最多最深入的靶向肿瘤新生血管的标记分子 [25-27] 临床前研究显示, 索拉非尼对细胞内和细胞表面的多种激酶都具有抑制的作用, 包括 Raf 激酶 VEGFR-2 VEGFR-3 血小板衍生生长因子受体 β(platelet-derived growth factor, PDGFβ) 和 fms- 相关酪氨酸激酶 (fms-related tyrosine kinase 3, FLT-3) 等研究发现, 在 MCF-7 人乳腺癌细胞系中脂质体运载蛋白 -2(lipocalin 2, LCN2) 的表达能增加 VEGF 的表达量, 启动肿瘤血管的发生 [28], 未来可能成为乳腺癌靶向治疗的一个重要靶点 2004 年, 第一个抗肿瘤血管生成药物阿瓦斯汀 ( 化学名为贝伐单抗 ) 通过美国 FDA 的批准, 用于结肠癌的治疗 ; 而由于乳腺癌患者在服用该药物后, 对晚期患者没有任何功效 [29], 因此临床上对于乳腺癌患者并不推荐使用阿瓦斯汀而贝伐单抗与卡陪他滨联合使用, 用于对内分泌治疗敏感的转移性乳腺癌的临床研究仍不断的进行着 [30] 随后索拉非尼 VEGF-trap 来那度胺等多种抗血管生成药物相继在美国及其他国家上市, 这些药物主要用于抑制肿瘤新生血管形成, 使肿瘤缺乏营养物质的供应, 从而达到抑制肿瘤组织生长的目的 7 展望乳腺癌的发生是一种长期多因素引发的过程除上述几种信号传导途径以外, 还有其他传 [31] 导途径, 如 Notch 和 Hedgehog 信号通路以及 NF-κB 信号通路等 [32] ; 这些途径的转导不仅将细胞外的信号传至细胞质或细胞核内诱导原癌基因和抑癌基因的突变, 还能引起与细胞增殖生长相关因子的活化, 诱发并激活一系列特定信号通路, 促使细胞无限增殖和新血管的生成, 最终导致乳腺癌的发生发展此外, 信号转导子和转录活化子 (signal transducer and activator transcription factor, STAT) 家族中的 STAT3 和 STAT5 通过刺激细胞的增生和抑制凋亡直接与乳腺癌的形成相关 [33] ; 而精子相关抗原 9(sperm-associated antigen 9, SPAG9) [34] 以及肝细胞生长因子受体 MET [35] 在多数乳腺癌细胞中均异常表达, 因此也是乳腺癌靶向治疗的潜在靶点虽然乳腺癌靶向治疗取得了长足的进展, 但仍然有一些问题没有解决一是靶向药物价格昂贵不能广泛应用 ; 二是靶向治疗均为化学治疗, 方法单一 ; 三是已发现的靶点或潜在靶点较多, 但开发的药物较少等等因此未来可以考虑引入细胞载体无害病毒载体等, 通过基因治疗与靶向治疗相结合, 将治疗基因带到肿瘤部位, 在肿瘤细胞中特异性表达此外, 细胞免疫疗法

5 310 生命的化学 2014 年 34 卷 2 期综述在肿瘤的治疗中发挥着重要的作用, 不仅能够最大限度的到达肿瘤部位杀伤肿瘤细胞, 还能解决高度弥散转移的恶性肿瘤无法手术的难题, 其中以细胞因子诱导的杀伤细胞 (cytokine-induced killer cells, CIK) 研究最多 [36] 未来随着人们对乳腺癌发病机制的不断认识, 必将有更多的靶向药物应用于临床, 期望同时联合放疗化疗及传统的手术治疗, 提高治疗效果, 真正达到最佳效果的个体化治疗参考文献 [1] 夏丹. 雌激素受体在乳腺癌中的表达及其临床意义. 山东医学高等专科学校学报, 2007, 29: [2] Miles DW, de Haas SL, Dirix LY, et al. Biomarker results from the AVADO phase 3 trial of first-line bevacizumab plus docetaxel for HER2-negative metastatic breast cancer. Br J Cancer, 2013, 108: [3] Hill KK, Roemer SC, Churchill ME, et al. Structural and functional analysis of domains of the progesterone receptor. Mol Cell Endocrinol, 2012, 348: [4] 张少娟, 薛晓鸥. 孕激素受体及亚型在妇科疾病中的研究进展. 辽宁医学院学报, 2007, 28: [5] 刘颖. 孕激素受体发挥作用的机制及其调控因素. 国际妇产科学杂志, 2012, 39: [6] Fralick M, Ray M, Fung C, et al. Bevacizumab for advanced breast cancer: hope, hype, and hundreds of headlines. Oncologist, 2013, 14: [7] Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery. J Control Release, 2010, 146: [8] Eroglu Z, Tagawa T, Somlo G. Human epidermal growth factor receptor family-targeted therapies in the treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Oncologist, 2014, 19: [9] 汤沁, 丁倩, 林莉, 等. 针对 HER2 靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗. 药学学报, 2012, 47: [10] Arteaga CL, Sliwkowski MX, Osborne CK, et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol, 2011, 9: [11] Larbouret C, Gaborit N, Chardes T, et al. In pancreatic carcinoma, dual EGFR/HER2 targeting with cetuximab/ trastuzumab is more effective than treatment with trastuzumab/erlotinib or lapatinib alone: implication of receptors' down-regulation and dimers' disruption. Neoplasia, 2012, 14: [12] Zhou H, Zha Z, Liu Y, et al. Structural insights into the down-regulation of overexpressed p185(her2/neu) protein of transformed cells by the antibody cha21. J Biol Chem, 2011, 286: [13] 乳腺癌 HER2 检测指南 (2009 版 ) 编写组. 乳腺癌 HER2 检测指南 (2009 版 ). 中华病理学杂志, 2009, 38: [14] Gnant M. The role of mammalian target of rapamycin (mtor) inhibition in the treatment of advanced breast cancer. Curr Oncol Rep, 2013, 15: [15] Lauring J, Park BH, Wolff AC. The phosphoinositide- 3-kinase-Akt-mTOR pathway as a therapeutic target in breast cancer. J Natl Compr Canc Netw, 2013, 11: [16] Hamilton E, Kimmick G, Hopkins J, et al. Nabpaclitaxel/bevacizumab/carboplatin chemotherapy in first-line triple negative metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer, 2013, 13: [17] 贾晓青, 柳光宇. 克服乳腺癌内分泌耐药的靶向治疗新进展. 肿瘤, 2013, 33: [18] Lohmann AE, Chia S. Patients with metastatic breast cancer using bevacizumab as a treatment: is there still a role for it? Curr Treat Options Oncol. 2012, 13: [19] Fulvestrant with or without anastrozole or exemestane alone in treating postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer. [ ] &version=HealthProfessional [20] Dao T, Yan S, Veomett N, et al. Targeting the intracellular WT1 oncogene product with a therapeutic human antibody. Sci Transl Med, 2013, 5: 176ra33 [21] Guo K, Li J, Tang JP, et al. Targeting int racellular oncoproteins with antibody therapy or vaccination. Sci Transl Med, 2011, 3: 99ra85 [22] 杨丽英, 甄时建, 王丽, 等. 抗 p21ras 单克隆抗体 KGH-R1 在乳腺癌组织中的免疫反应性. 临床与实验病理学杂志, 2011, 27: [23] Jane-Valbuena J, Widlund HR, Perner S, et al. An oncogenic role for ETV1 in melanoma. Cancer Res, 2010, 70: [24] Chen Y, Zou H, Yang LY, et al. ER81-shRNA inhibits growth of triple-negative human breast cancer cell line MDA-MB-231 in vivo and in vitro. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13: [25] Tang L, Ma X, Tian Q, et al. Inhibition of angiogenesis and invasion by DMBT is mediated by downregulation of VEGF and MMP-9 through Akt pathway in MDA- MB-231 breast cancer cells. Food Chem Toxicol, 2013, 56: [26] Hutchinson L. Breast cancer: BEATRICE bevacizumab trial-every cloud has a silver lining. Nat Rev Clin Oncol, 2013, 10: 548. doi: /nrclinonc [27] Trinh XB, van Dam PA, Vermeulen PB, et al. VEGF-A-

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二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的