新的抗CD20抗体在淋巴瘤治疗中的应用

Size: px

Start display at page:

Download "新的抗CD20抗体在淋巴瘤治疗中的应用"

浴戚
7 years ago
Views:

1 新 CD20 单抗治疗淋巴瘤的临床研究中山大学肿瘤防治中心内科李志铭

2 CD20 抗体

3 不同 CD20 抗体的生物学特性 Adapted from G. Cartron

7 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

8 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

9 GA101 治疗复发难治 NHL(BO20999 Ⅰ 期 ) 入选标准 : 复发难治的 CD20+ 惰性 NHL : 滤泡淋巴瘤 : n = 13, 小淋巴细胞淋巴瘤 : n = 1 淋巴浆细胞淋巴瘤 : n = 1 巨球蛋白血症 : n = 1 非随机, 剂量爬坡设计 GA101 单药 ( 共 9 次 ) 疗效评估疗效评估周 Salles GA et al. Proc ASH 2011;Abstract 268.

10 GA101 治疗复发难治 NHL(BO20999 Ⅰ 期 ) Cohort (n = 3/group) * Dose 1/dose 2/dose 3-9 GA101 剂量 (mg) Dose 1/doses / / / / /1, ,200/2, ,600/1,600/800* Salles GA et al. Proc ASH 2011;Abstract 268.

11 GA101 治疗复发难治 NHL(BO20999 Ⅰ 期 ) 总有效率 (ORR) 完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 最佳疗效 56% 31% 25% 治疗结束时 44% 25% 19% 所有剂量水平均有效剂量疗效无明确对应关系中位有效时间 : 32 个月 Salles GA et al. Proc ASH 2011;Abstract 268.

12 GAUGUIN II 期临床研究入组 (N = 40) GA101 (n = 18) 400 mg (all doses), x 9 复发难治性惰性 NHL R GA101 (n = 22) 1,600/800 mg, x 9 1,600 mg: cycle 1, d1, d8 800 mg: cycles 2-8, d1 所有患者 400/400 mg (n = 18) 1,600/800 mg (n = 22) ORR CR/CRu PR SD 33% 27% PD 50% 18% Rituximab 耐药患者 (n = 12) (n = 10) ORR CR/CRu PR SD 33% 30% 17% 17% 8% 8% 55% 9% 45% 50% 10% 40%

13 FL 患者 PFS Progression-free survival 1,600/800 mg: Median 11.8 mo (range mo) 400/400 mg: Median 6.0 mo (range mo) HR: 0.77 (95% CI ) Patients at risk, n Study (months) 400/400 mg ,600/800 mg 中位随访时间 : 23.1 月 ASH 2011

14 3/4 度不良反应不良反应 400/400 mg (n = 18) 1,600/800 mg (n = 22) 血小板减少 0% 5% 淋巴细胞减少 6% 9% 粒缺 / 发热性粒缺 0% 19% 感染 0% 5% 输液反应 0% 9% 哮喘 0% 5% 肝损害 0% 5% 根据以上数据和药代动力学结果, 推荐 1000 mg 作为后续研究剂量 ASH 2011

15 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

16 GAUDI Ib 期研究 GA 101 联合 FC 或 CHOP 治疗复发难治 FL 复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤 (n=56) G-CHOP (n=28) G-FC (n=28) 随机分组随机分组 GA101 1,600/800mg +CHOP x 6-8 (n=14) GA mg +CHOP x 6-8 (n=14) GA mg +FC x 4-6 (n=14) GA101 1,600/800mg +FC x 4-6 (n=14) CR/PR CR/PR GA101 q3m x 2 years GA101 q3m x 2 years GA101 q3m x 2 years GA101 q3m x 2 years G-CHOP n=28 G-FC n=28 ORR % % CR % % PR % % ASH 2011

17 GA101 治疗复发难治 FL(GAUDI Ib 期 ) 不良事件给药相关反应 (IRR)* 任何级别 3/4 级 G-CHOP (n = 28) 64% 7% G-FC (n = 28) 79% 7% 中性粒细胞减少 (3/4 级 ) 39% 50% 由于血液学毒性或感染引起的疗程推迟 6% 10% 由于毒性引起的化疗减量 29% 36% * IRRs 主要发生在第 1 次给药时. G = GA101 没有证据表明 1,600/800-mg 剂量组较 400/400 mg 剂量组毒性增加 G-CHOP 组 :28/28 例患者 ; G-FC 组 :22/28 例患者完成全部治疗 Radford J et al. Proc ASH 2011;Abstract 270.

18 GA101 治疗复发难治 FL(GAUDI Ib 期 ) 疗效 * G-CHOP (n = 28) G-FC (n = 28) ORR CR PR 96.4% 39.3% 57.1% 92.9% 50.0% 42.9% SD 3.6% 0% PD 0% 3.6% * 按照 IWG 标准, CRu 纳入 PR G-FC 组中 3.6% 的患者未评价. 经匹配性分析, G-CHOP 组有效率优于 EORTC 研究中 R-CHOP 治疗组 Radford J et al. Proc ASH 2011;Abstract 270.

19 GA101 治疗复发难治 FL(GAUDI Ib 期 ) 结论 GA101 联合化疗治疗 FL 安全性可, 同时有效率优于历史研究对照多数病人可耐受 G-CHOP 每 3 周给药方式 G-FC 方案的耐受性差于 G-CHOP 根据以上结果,GA101 可以与 CHOP 或其他化疗方案联合, 在进一步的随机 III 期临床试验中与标准方案 R-CHOP 进行比较 (NCT ) Radford J et al. Proc ASH 2011;Abstract 270.

20 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

21 GA101 治疗复发难治 inhl(gauss Ⅱ 期 ) 入组 (N = 175) 复发性惰性 NHL (FL 149 例, 非 FL 26 例 ) R GA101 (n = 87) 1,000 mg, q1wk x 4 Rituximab (n = 88) 375 mg/m 2, q1wk x 4 诱导治疗后无进展者每 2 月维持治疗 2 年不良反应 GA101(n = 88) Rituximab (n = 87) 输注反应 (IRR) 任何 3/4 度 72% 11% 49% 5% 疲乏 23% 17% 背痛 7% 2% 食欲下降 7% 2% 失眠 5% 0%

22 GA101 治疗复发难治 inhl(gauss Ⅱ 期 ) FL 患者 GA101 (n = 74) R (n = 75) 肿瘤缓解 INV IRF INV IRF ORR 43.2% 43.2% 38.7% 28% CR/CRu 10.8% NR 6.7% NR PD 20.3% 17.3% 全部患者 GA 101 (n = 88) R (n = 87) ORR 43.2% 42.0% 35.6% 24.1% ASH 2011

23 GA101 治疗复发难治 inhl(gauss Ⅱ 期 ) 不良事件给药相关反应 (IRR) 任何级别 3/4 级 GA101 (n = 88) 72% 11% Rituximab (R) (n = 87) 49% 5% 疲乏 ( 任何级别, 5%) 23% 17% 背痛 ( 任何级别, 5%) 7% 2% 食欲下降 ( 任何级别, 5%) 7% 2% 失眠 ( 任何级别, 5%) 5% 0% 严重不良事件 : GA101 组 (n = 5), 分别为 IRR (n = 2), 中性粒细胞减少性发热 (n = 1), 胸腔积液 (n = 1), 肾结石 (n = 1); R 组 (n = 9) 死亡 : GA101 (n = 1), 分别为肺曲霉病 R (n = 1) 导致心跳呼吸骤停停药 : GA101 (n = 4, 3 例由于 IRR, 1 例由于体位性低血压 ), R (n = 7) Sehn LH et al. Proc ASH 2011;Abstract 269.

24 PFS Assessed by Investigators in FL Pts Survival probability Hazard ratio [95% CI]: 1.1 [0.6; 1.8] Randomized treatment Rituximab GA Study month Patients at risk, n Rituximab GA Rituximab (n = 75) GA101 (n = 74) Patients with an event, n (%) 26 (34.7) 29 (39.2) Median time to event, mo % CI for median time to event [11.8; ] [13.0; ] Sehn et al. ASH 2011.

25 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

26 Obinutuzumab(GA101) 联合 CHOP 方案在一线治疗 DCBCL 的安全性以及疗效 II 期 GATHER 研究 (GAO4915g) 初治的 DCBCL N=80 Obinutuzumab iv 1000mg(q21d,8 疗程 ); 第 1 疗程 : d1,8 及 15; 第 2-8 疗程,d1 标准 CHOP 方案 (q21d 6 疗程 ) 1-6 疗程 :d1 完成治疗 6-8 周后进行 PET-CT 评估主要终点疗效 :ORR 及治疗完成时研究者及独立审查委员会评估的 CR 次要终点 : 根据细胞来源亚型在治疗完成时的 ORR(ABC 或者 GCB 型 ) ASH 2013

27 基线特征基线 N=80 中位年龄, 岁 ( 范围 ) 61(24-80) 69 岁,n(%) 41(51.3) 男,n(%) 47(58.8) 种族,n(%) 亚洲 3(3.8) 黑人 9(11.3) 白人 64(80.0) 其他 4(5.0) B 症状,m(%) 43(53.8)

28 基线特征基线 N=80 Ann Arbor 临床分期,n(%) II( 巨块 ) 11(13.8) III 28(35.0) IV 41(51.3) IPI 评分,n(%) 低危 9(11.3) 低中危 34(42.5) 中高危 21(26.3) 高危 16(20.0) ECOG PS,n(%) 0 28(35.0) 1 46(57.5) 2 6(7.5)

29 总安全性所有患者均遇到至少 1 级 AE(1251 事件 ) 根据研究者评估 62 例患者 (77.5%) 出现与 obinutuzumab 相关毒性 ½ 级注射反应是 obinutuzumab 最常见的 AE 严重的 AES 出现在 26 例患者 (32.5%),7 (8.8%) 与 obinutuzumab 相关治疗过程中死亡 : AE 相关 :2 例疾病进展 :3 例

30 3 级 AE 事件 AE,n(%) 患者 (n=80) 3 级 25(43.8) 粒细胞减少 6(7.5) 分叶粒细胞减少 5(6.3) 贫血 4(5.0) 低钾 3(3.8) 低磷 3(3.8) 晕厥 3(3.8) 腹泻 3(3.8) 肺炎 3(3.8) 4 级 28(35.0) 粒细胞减少 17(21.3) 分叶粒减少 6(7.5) 血小板减少 4(5.0) 脓毒症 2(2.5) 5 级 2(2.5) 心血管问题 1(1.3) 颅内感染 1(1.3)

31 注射持续时间缩短在头 20 例患者使用常规注射时间注射 GA101 证实其安全性后, 缩短注射持续时间 (SDI) 为 120 分钟及 90 分钟如果在注射 obinutuzumab 注射前出现外周淋巴细胞数 <5,000/ul 及在第一周期并未出现严重和 / 或 3 级注射相关 AEs, 患者在第二周期是可以 SDI 总共 288 次 SDIs (24 例 120min 及 264 例 90min) 给 53 例患者 SDIs 仅发生 3 例注射相关性 AEs, 没有大于 2 级的相关事件 1 例患者出现 2 级乏力,1 例出现 1 级呕吐,1 例出现 1 级注射相关反应及恶心

32 疗效缓解率,n(%) (95%CI) 研究者评估有效缓解 (CR+PR) 66(82.5) ( ) 独立审查复核 63(78.8) ( ) CR 44(55.0) ( ) PR 22(27.5) ( ) 48(60.0) ( ) 15(18.8) ( ) SD - 2(2.5) ( ) PD 9(11.3) ( ) 未能评估 1(1.3) ( ) 数据丢失 4(5.0) ( ) 9(11.3) ( ) - 6(7.5) ( )

33 原始资料中的细胞类型 61 例能获得原始资料中的细胞类型 ( 无丢失数据个案 ) 活化 B 细胞样 (ABC):19 例患者 (31.1%) 生长中心 B 细胞有效率,n(%)(95% CI) ABC N=19 GBC N=33 有效率 (CR+PR) 17(78.9) ( ) CR 9(47.4) ( ) PR 6(31.6) ( ) PD 3(15.8) ( ) 数据丢失 1(5.3) ( ) 28(84.8) ( ) 21(63.6) ( ) 7(21.2) ( ) 3(9.1) ( ) 2(6.1) ( )

34 结论 G-CHOP 在初治 DLBCL 中是安全的, 同时在治疗过程中 CHOP 方案为剂量强化方案注射相关的 AES 在第一次注射时经常出现但是一般为轻中度, 在症状改善后患者可以继续注射 SDI 在符合的患者中是安全的最重要的 AE 是粒细胞减少及分叶粒细胞减少, 但是这些可以使用 GCSF 预防初步的疗效实在预测范围内, 进一步次要终点评估正在进行这些数据为正在进行的 G-CHOP vs R-CHOP 在 DLBCL 的 III 期研究 (NCT ) 提供进一步合理参考

35 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

36 GALLIUM (BO21223) Phase III: Study design Previously untreated advanced indolent NHL (n=1400) GA mg + chemotherapy* (n=700) Rituximab 375 mg/m 2 + chemotherapy* (n=700) CR/PR Maintenance GA101 q2m 2 years Maintenance rituximab q2m 2 years *FL: Each site to choose 1 of 3 chemotherapy regimens (CHOP, CVP, or bendamustine) which will; then be administered to all patients Non-FL: CHOP, CVP, or bendamustine selected on a patient-by-patient basis Experimental arm Control arm Primary endpoint Extended treatment GA mg d1, d8, d15 cycle 1; d1 cycles 2-8 q21d + CHOP, CVP or cycles 2 6 q28d + bendamustine Rituximab 375 mg/m 2 on d1 cycles 1-8 q21d + CHOP, CVP or cycles 1-6 q28d + bendamustine Investigator-assessed PFS Patients achieving CR, PR or SD, may continue induction therapy every 2 months for up to 2 years NCT

37 Obinutuzumab (GA101) GA101 单药治疗 RR-iNHL 的 I/II 期 GAUGUIN(BO20999) 研究 GA101+CHOP 或 FC 治疗 RR-FL 的 Ib 期 GAUDI 研究 GA101 vs Rituximab 治疗 CD20+ inhl 的 II 期 GAUSS 研究 GA101+CHOP 方案一线治疗 DCBCL 的 II 期 GATHER(GAO4915g) 研究 GA101+ 化疗 vs R+ 化疗用于初治晚期 inhl 的 III 期 GALLIUM (BO21223) 研究 GA101+Chl vs R-Chl 用于初治 CLL 的 III 期 CLL11 研究 ADCC CDC ADCC 细胞死亡 / 细胞死亡 / 增殖增殖 CDC 利妥昔单抗 GA101

38 CLL11 Trial: Obinutuzumab + Chl v Rituximab + Chl Randomized 1:2:2 28-day cycle Chlorambucil 0.5 mg/kg PO on Days 1, 15 x 6 cycles (n = 118) Previously untreated CLL patients with comorbidities (CIRS score > 6 and/or CrCl < 70 ml/min) (N = 780) Obinutuzumab 1000 mg IV cycle 1 on Days 1, 8, 15; cycles 2-6 on Day 1 + Chlorambucil 0.5 mg/kg PO on Days 1, 15 x 6 cycles (n = 333) Rituximab 375 mg/m 2 IV cycle 1 on Day 1; 500 mg/m 2 cycles 2-6 on Day 1 + Chlorambucil 0.5 mg/kg PO on Days 1, 15 x 6 cycles (n = 330) Goede V, et al. ASH Abstract 6.; Goede V, et al. NEJM 2014 [Epub ahead of print]

39 CLL11 Trial: Obinutuzumab + Chl v Rituximab + Chl Goede V, et al. ASH Abstract 6.; Goede V, et al. NEJM 2014 [Epub ahead of print]

40 CLL11 Trial: Obinutuzumab + Chl vs Chl

41 CLL11 Trial: Obinutuzumab + Chl vs Rituximab + Chl Grade 3, % Obinutuzumab + Chlorambucil, n = 336* Rituximab + Chlorambucil, n = 321* Any Infusion-related reaction 20 4 Neutropenia Anemia 4 4 Thrombocytopenia 10 3 Infection Pneumonia 4 5 *Includes 5 patients randomized to who mistakenly received obinutuzumab-chlorambucil. Goede V, et al. ASH Abstract 6.; NEJM 2014 [Epub ahead of print]

42 CLL11 Trial: Obinutuzumab + Chl vs Rituximab + Chl Goede V, et al. ASH Abstract 6.; NEJM 2014 [Epub ahead of print]

43 CLL11 Trial (G-Chl v. R-Chl) PFS Goede V, et al. ASH Abstract 6.; NEJM 2014 [E-pub ahead of print]

44 CLL11 Trial (G-Chl v. R-Chl) OS Goede V, et al. ASH Abstract 6.; NEJM 2014 [E-pub ahead of print]

45 Obinutuzumab JHO 2012

46 Ofatumumab Ofatumumab binding site Rituximab binding site Human CD20 monoclonal antibody that binds to membrane-proximal epitope encompassing both the small loop and large loop of CD20 1,2 Approved in refractory CLL Phase I/II study in relapsed or refractory FL 3 ORR: 42% Median duration of response: 30 months ORR in prior rituximab-treated patients: 64% 1. Teeling et al. J Immunol.2006;177: Teeling JL et al. Blood. 2004;104: Hagenbeek A et al. Blood. 2008;111(12): CLL = chronic lymphocytic leukemia.

47 Ofatumumab

48 Ofatumumab

49 Ofatumumab

50 Ofatumumab

52 Ofatumumab in Relapsed/Refractory FL Response Rates 100 Number of patients (%) % Ofatumumab 500 mg (N=30) 10% 11% Ofatumumab 1000 mg (N=86) ORR All patients (N=116) 95% CI 87% and 91% of patients in the 500-mg and 1000-mg groups, respectively, completed all 8 infusions of ofatumumab No difference in primary endpoint (ORR) between the 500-mg and 1000-mg groups; thus, 2 groups were combined for secondary endpoint analyses Hagenbeek et al, ASH 2009.

53 Ofatumumab JHO 2012

54 我中心相关的国际多中心 III 期研究比较 GA101(RO ) 联合 CHOP (G-CHOP) 与利妥昔单抗联合 CHOP (R-CHOP) 在初治的 CD20 阳性的 DLBCL 患者中疗效的 III 期多中心开放的随机临床试验在以往未治疗的晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者中评价在 GA101(RO )+ 化疗相对利妥昔单抗 + 化疗后再接受 GA101 或利妥昔单抗维持疗法获益的一项多中心开放性随机的 Ⅲ 期临床研究 OMB 随机开放性 Ⅲ 期研究 : 含利妥昔单抗方案治疗后复发的滤泡性淋巴瘤患者接受 Ofatumumab 单药治疗与利妥昔单抗单药治疗的对比 OMB 复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤用 Ofatumumab 或利妥昔单抗进行挽救性化学免疫治疗后再进行 ASCT 的疗效对比

55 G-CHOP vs R-CHOP in untreated DLBCL N=10,6 例已评价疗效,CR 2 例, 正在治疗的患者 2 或 4 程后 CR 2 例,PR2 例预处理 : 提前半小时苯海拉明 40mg im, 加合百服宁 565mg po, 地塞米松 20mg iv drip 输液反应 3 例 (CTCAE 1-2 度 ), 出现输液反应后给予暂停输注, 可给与吸氧非那根或再次给予地米, 患者症状缓解后按暂停前滴注速率的一半重新开始滴注, 无因滴注反应中断治疗或转入 ICU 的病例第一疗程后 4 例出现 3-4 度发热性粒缺, 第一疗程后给予预防性 G-CSF 治疗的患者 5 例中仅 1 例再次出现 3-4 度发热性粒缺, 调整剂量化疗后未再发现上述情况

56 谢谢

Microsoft Word - Gazyva_CDS 5.0_USPI 1602_0716-GAZ-01_Clean

Microsoft Word - Gazyva_CDS 5.0_USPI 1602_0716-GAZ-01_Clean 0716-GAZ-01 GAZYVA Solution for Infusion obinutuzumab 000973 B (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy; PML) B (HBV) CD20 (CD20-directed cytolytic antibodies)( GAZYVA) GAZYVA HBV GAZYVA HBV HBV GAZYVA