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1 与结核抗争 复旦大学上海医学院 邵红霞 飞沫与尘埃, 将病菌携带 从机体的通道穿透进入, 似与身体的组织器官早结深仇! 这一场入侵的抗争虽不容易, 但必须要阻挡这 巨大的白色瘟疫! 郭飞

2 什么是结核? 结核 (TB) 是由结核分枝杆菌复合群 (Mycobacterium tuberculosis complex ) 引起的慢性感染性疾病, 可累及全身多器官系统, 最常见的患病部位是肺脏, 占各器官结核病总数的 80~90% 也可以累及肝 肾 脑 骨 肠 淋巴结 生殖器等器官 感染 HIV 的患者合并结 核时, 多数是肺外结核

3 结核菌的生物学特性 1. 多形性 : 细长稍弯曲两端圆形, 痰标本中 可呈 T V Y 形及丝状 球状 棒状 2. 菌体结构复杂 : 脂质 : 细胞壁所含脂质占干重 50~60%, 脂质含量与毒力有关, 含量越高, 毒力越强 蛋白质 : 结核菌素是其主要成分, 与蜡质 D 结合, 诱发皮肤变态反应 多糖类 : 与局部病灶的细胞浸润有关无荚膜 鞭毛和芽孢, 不产生内外毒素

4 3. 抗酸性 : 抗酸染色呈红色, 可抵抗盐酸酒精脱色 4. 生长缓慢 : 传代时间为 8~24 小时, 培养时间 1~6 周 5. 变异性强 : 可发生形态 (L 型 ) 菌落 毒力 免疫原性 耐药性等变异 6. 抵抗力强 : 对干燥 冷 酸 碱抵抗力强 结核患者衣物 书籍等消毒 干燥痰内可存活 6~8 个月 ; 3 可存活 6~12 个月 ; 6%H 2 SO 4 或 4%NaOH30 分钟仍有活性 ; 62~65 15min, 或 80 以上 5 分钟可杀死 ; 对紫外线较敏感, 太阳直射下 2~7 小时 ; 10W 紫外线灯距照射物 0.5~1cm30 分钟

5 传播途径 飞沫传播, 即通过咳嗽 喷嚏 大笑 唱歌 大声谈话产生微滴 (1~5μm, 里面有 1~3 个细菌 ) 排到空气中传播 排菌量越多, 接触时间越长, 危害越大 传染源 开放性肺结核病人 ( 痰中带菌者 ) 其他可能途径 : 痰液中的结核菌经吸入 接触病 人的污染物 经消化道 经胎盘 经伤口等

6 暴露于含结核杆菌的感染性微滴 被吸入支气管粘膜 巨噬细胞吞噬 病原菌在巨噬细胞内继续复制并被转运 极少数人病灶播散 少数人病灶活动 多数人病灶被局限, 病原菌隐匿 感染 3-8 周后,95% 免疫机制正常的感染者的原发综合征自然消退, 成为潜伏感染人群 ( 占全球 1/3 人口 ), 其中约 5% 的潜伏感染会发展至活动性结核, 合并 HIV 感染者, 潜伏感染复燃的概率提高至 10% 感染后 1~2 年内发病率最高 潜伏感染的人群无传染性 新发结核病人中多数由潜伏结核发病而来 (85~90%) 年龄越小, 感染结核后未来发病的风险越大

7 结核的临床类型 原发感染 ( 初次感染 ) 多见于儿童 多数人可以没有症状或症状轻微, 误以为是感冒而忽略 随着免疫作用增强而自愈或有轻微病灶, 体检时偶被发现 典型病人起病缓慢, 有午后低热 ( 最典型 ) 盗汗 倦怠 食欲不振 咳嗽 咯血 体重下降等症, 育龄女性可有月经不调 少数患者呈急性感染 ( 几天至几周 ), 结核杆菌可经淋巴管扩散到肺门淋巴结, 并经淋巴 血流扩散至全身, 导致全身粟粒性结核或结核性脑膜炎 ( 往往是幼儿或免疫抑制人群 )

8 原发后感染 ( 继发感染 ) 多见于成年人 大多为内源性感染, 极少由外源性感染所致 由于机体已形成对结核分枝杆菌的特异性细胞免疫, 对再次侵入的结核分枝杆菌有较强的局限能力, 故继发感染的特点是病灶局限, 一般不累及邻近的淋巴结, 主要表现为慢性肉芽肿性炎症, 形成结核结节, 发生纤维化或干酪样坏死

9 肺外感染 : 部分肺结核患者体内的结核分枝杆菌可经血液 淋巴液扩散侵入肺外组织器官, 引起相应的脏器结核, 如脑 肾 骨 关节 生殖器官等结核 艾滋病等免疫力极度低下者, 严重时可造成全身播散性结核 痰菌被咽入消化道可引起肠结核 结核性腹膜炎等 通过破损皮肤感染结核分枝杆菌可导致 皮肤结核 结核性脑膜炎 : 病人痛苦大 治疗难 后遗症多 淋巴结结核 : 病程长 易复发 较常见 骨结核 : 多发生在儿童及青壮年, 以脊柱 膝 髋关节部位最为常见 病程长 常需手术治疗 易致残

10 病原体因素 排出菌量多少 空间微滴密度 通风 ( 通风换气减少空间微滴的密度是减少肺结核传播的有效措施 ) 接触的密切程度和时间长短 环境因素 与生活贫困 居住拥挤 营养不良 工作环境有关 使用 TNF-α 的拮抗剂 ( 治疗自身免疫性疾病的药物 ) 结核病的影响因素 宿主因素 遗传因素 : 机制不明 年龄 : 婴幼儿 青春期和老年期对结核病表现出低抵抗性和高易感性 首次感染年龄越小越容易发展为活动性结核, 婴幼儿是急性粟粒性肺结核的显著易感群体 性别 :30 岁之前, 女性比男性有更高的结核病死率 ( 女性月经和怀孕 ) 某些疾病, 如糖尿病 胃大部分切除后 麻疹 百日咳 HIV 感染者 免疫抑制剂使用者 山区及农村居民移居城市易感

11 1. 临床症状 体征和病史 症状 : 病人的主观感受 结核病的诊断 全身症状 : 低热 ( 午后为著 ) 盗汗 倦怠乏力 纳差 消瘦 女性月经失调等 呼吸道症状 : 咳嗽 咳痰 咯血 胸痛 不同程度胸闷或呼吸困难 严重病例 : 高热体征 : 医生的客观检查 听诊可有细湿啰音, 叩诊浊音等病史 : 接触结核病人的病史或诊断治疗史

12 2. 痰结核菌检查 痰涂片查找结核菌 确诊依据 多次查痰可提高检查率, 初诊患 者送 3 份标本, 即清晨痰 夜间痰 和即时痰 抗酸染色的痰涂片 简单 快速 易行和可靠, 但欠敏感 一次涂片敏感性在 22%~80% 之间

13 痰培养找结核分枝杆菌 诊断的金标准 罗氏 (Lowenstein-Jensen) 固体培养基,6w 液体培养基 : 缩短培养时间,2-3w 有助于种属诊断和药物敏感性检测

14 检测技术的升级 BACTEC MGIT 960 全自动分枝杆菌检测系统 最新一代分枝杆菌全自动连续检测系统 集分枝杆菌快速生长培养 检测及药敏技术为一体缩短检测周期提高标本检出率操作简便标本范围广易于标准化和临床推广使用

15 3. 影像学检查 非特异性需鉴别诊断 CT 片 急性血行播散型肺结核 ( 粟粒性肺结核 ) X- 片

16 4. 结核菌素试验 ( OT / PPD test ) 原理 : 通过观察皮试对结核菌素的反应, 了解受试者是否感染过结核杆菌 方法 : 皮试, 即 OT / PPD( 结核杆菌纯蛋白衍化物 )0.1ml 注射于前臂皮内 48~72 小时观察及判断结果 <5mm 为阴性, 说明未感染过结核菌, 为易感人群, 高危人群可考虑接种 BCG; 5~9mm 为一般阳性反应 ;10~19mm 为中度阳性反应 ; 20 mm 或不足 20mm 但有水疱或坏死为强阳性反应 特异性较低, 易出现假阳性, 如其他分枝杆菌感染或接种疫苗 ; 免疫抑制人群易出现假阴性, 如晚期 HIV 感染者或重症结核等 ; 对 HIV/TB 感染诊断的意义有限

17 5. 免疫学诊断方法 : γ- 干扰素释放试验 (interferon gamma release assay,igra) 有助于 HIV/TB 合并感染的诊断有助于 HIV 感染者中潜伏感染的诊断有助于区分其他分枝杆菌感染及 BCG 疫苗接种有助于耐药结核菌感染的快速检测 检测结核感染后特异性 T 细胞 :T SPOT TB 技术 选用在 BCG 和大多数非结核杆菌中普遍缺失的 RD1 编码的 ESAT-6 和 CFP-10 作为 特异性刺激剂, 通过 ELISPOT 或 ELISA 方法体外监测活化的免疫细胞数或免疫 分子量的变化来诊断是否存在结核感染

18 临床诊断的复杂性 1. 临床症状和体征 : 不明显, 不特异 2. 结核杆菌病原体 : 不易找到 3. 影像学检查 : 不特异 4. 结核菌素试验 : 假阳性和假阴性 5. γ- 干扰素释放试验 (T-SPOT 检查 ): 阳性需排除潜伏感染 6. 分子技术 : 假阳性 检查费用高

19 结核病的疫苗预防 1920 年 BCG( 卡介苗 ) 研制成功 ( 牛型结核杆菌的减毒株 ) 牛型结核杆菌 ( 有毒株 ) 历经 13 年,230 次传代, 从胆汁 - 甘油 - 马铃薯培养基中筛选获得的减毒株 基因型变异 :BCG ( 基因型变异导致毒力下降 ) 卡介苗 75%~86% 有效地预防婴幼儿的进行性原发性感染 (progressive primary tuberculosis) 如结核性脑膜炎和血行播散性结核 ( 如栗粒性肺结核 ) 等严重并发症

20 BCG 并不能防止结核的原发感染 HIV 共感染以及耐药性结核的出现以及潜伏期 TB 的复燃 WHO 对于 BCG 接种的立场归纳如下 : 在 TB 高发国家, 应尽快对刚出生的新生儿接种单剂 BCG; 在 HIV 流行地区, 所有新生儿应接种 BCG, 疑似感染 HIV 的较大龄的婴儿或儿童, 如出现疾病症状或有其他免疫抑制的证据, 则不应接种 BCG; TB 疾病负担较低的国家可选择有限度的 BCG 接种方案, 即仅在 TB 高危人群或结核菌素皮试阴性的大龄儿童中接种 BCG; 对暴露于多重耐药结核 既往未接种 BCG 结核菌素皮试阴性的非 TB 流行区的青少年和成人接种 BCG;

21 结核病的治疗治疗基本原则 : 早期 药物易渗透, 治疗效果佳, 推迟治疗还增加疾病传播风险 联合 提高治疗效果, 降低耐药发生 适量 确保疗效, 减轻副反应 规律 保证药物在体内的有效血浓度 女性病人在患病 期间不宜怀孕 全程 治疗成功的关键

22 建议在药敏实验基础上用药 常用药物 异烟肼 (isoniazid,inh,h) 初治 :6~8 个月 (2 个月强化,4~6 个月巩固 ) 一线药物 利福平 (rifampicin,rfp,r) 复治 : 延长疗程, 增加药物吡嗪酰胺 (pyrazinamide,pza,z) 数 ( 强化期 5 药, 巩固期 3 药 ) 链霉素 (streptomycin,sm,s) 二线药物 乙胺丁醇 (ethambutol,emb,e) 卡那霉素 (kanamycin,km) 耐药 : 进一步延长疗程和增 加药物

23 WHO 于 1993 年第 46 届世界卫生大会通过 我国结核病防治徽标 全球结核病紧急状态宣言 世界防治结核病日 1995 年, WHO 决定把每年 3 月 24 日定为 世界防治结核病日

24 世界防治结核病日 1995 年, WHO 决定把每年 3 月 24 日 定为 世界防治结核病日 WHO 为解决不规则治疗的问题, 提出了 DOTS 方案 ( 全程督导短程化学治疗,directly observed treatment short course, DOTS) 送药到手 服药到口 吞了再走 免费检查和治疗

25 结核病防治中面临的挑战和机遇 耐药结核增多 结核合并 HIV 感染 结核潜伏感染活动 人口流动频繁

26 耐药结核 Multidrug-resistant (MDR) 多耐药结核 诊断治疗不足, 死亡率高 至少对异烟肼和利福平等一线药物耐药 新发病人 3.7%, 老病人 20% 耐药怎么产生的? 耐药引发什么问题? Extensively drug-resistant (XDR) 泛耐药结核 还对二线药如氟喹诺酮类药物 卡那霉素等耐药 多耐药结核中的 9.6%, 可表现为泛耐药结核

27 耐药结核的治疗效果

28 结核合并 HIV 感染 DOTS HIV Epidemic TB Epidemic TB 合并 HIV 感染 :110 万且 75% 发生在非洲

29 结核合并 HIV 感染者的治疗成功率低, 死亡率高

30 结核潜伏感染 ( latent tuberculosis infection, LTBI) LTBI 是宿主感染结核杆菌后尚未发病的一种特殊状态, 以皮肤结核菌素试验阳 性而无活动性结核的临床表现和影像学改变为特征 据估计, LTBI 者如不进行相应治疗, 有 5% ~10% 的风险发展成为活动性结核, 若同时伴有 HIV 感染, 这种概率则高达 10%, 远高于 HIV 阴性者 流行病学调查显示, 有 85% ~90% 新诊断的活动性肺结核由结核菌素试验阳性的 LTBI 演变而来 我国结核杆菌的感染率约为 44. 5%

31 确定 LTBI 筛选和预防性治疗的人群 1. 有结核杆菌高感染风险的人群 : 近期与活动性肺结核患者的密切接触者 有 可能与结核病患者接触的医务人员和来自结核病流行高发区域者等 ; 2. 发生感染后有结核病高发病风险的人群 : 免疫力低下者, 包括生理性 ( 如 5 岁以 下儿童 ) 病理性 ( 如 HIV 感染者 肾衰竭者 糖尿病患者 ) 和医源性 ( 接受免疫 抑制剂治疗者 ) 等因素造成的免疫低下人群

32 如何诊断 LTBI 1. 结核菌素试验硬结直径 5 mm 硬结直径 10 mm 硬结直径 15 mm 根据发病危险性的高低而有不同的判断标准同时排除活动性结核 HIV 感染者 与活动性肺结核患者密切接触者 X 线胸片提示存在陈旧性结核病灶和正在接受免疫抑制治疗的患者 其他易发生结核病的因素 : 来自结核病高发区域者, 低收入人群特别是无家可归者, 吸毒者在结核传播高危环境中工作或生活的人群伴有某些结核高危疾病者如硅沉着病 胃大部切除术等年龄 < 4 岁的儿童 没有上述危险因素的人群

33 2. 全血 IFN-γ 释放量测定 在免疫抑制特别是 HIV 感染的人群中, 敏感性要高于结核菌素试验 在 BCG 接种人群中不会引起交叉抗原反应, 具有较高的特异性 在结核杆菌特异性抗原 ESAT-6 ( early secreted antigenic target 6) 和 CFP-10 ( culture filtrate protein 10) 刺激下, 测定外周血单个核细胞中能够释放 IFN-γ 的 T 细胞数量及细胞因子的变化量

34 如何治疗 LTBI 9 或 6 个月的异烟肼治疗 ( 9H/6H) 是目前 LTBI 的首选治疗方案, 特别是伴有 HIV 感染者 4 个月的利福平治疗 ( 4R) 越来越多地作为 9H 的替代治疗方案不宜用于正接受 HIV 感染治疗的患者 治疗 LTBI 的意义 减少已感染结核杆菌者的发病机会 通过减少发病人数来减少结核杆菌在人群中的传播

35 每年流动人口达两亿多人次 : 主要从 农村到城市, 以青 壮年为主 每年出国旅游达几百万 ; 国内旅游有六亿多人次 经常有短期内大量人口聚集活动, 例如 2010 上海 Expo, 来上海参加人数达七千三百万之多 结核病传播扩散机会增多 属地化免费治疗带来监管 困难 治疗不彻底 每年从海外入境人数两千万

36 全球结核防治形势依然严峻

37 2012 年全球结核估计发病率 东南亚 : 病例总数 58% 非洲 : 人均发病率最高 ( 发病率高达 255/ 十万, 是全球平均 122/ 十万的两倍多 ) 22 个结核高负担国家 : 占病例总数 80% MDR-TB: 45 万合并 HIV 感染 :110 万且 75% 发生在非洲

38 2012 年全球结核估计死亡率 ( 不包括合并 HIV 感染 ) 130 万死亡 ( 其中,41 万妇女, 7.4 万儿童,32 万合并 HIV 感染者, 17 万 MDR-TB) 如果不积极治疗, 结核的死亡率高 ( 痰涂片阳性,HIV 阴性的肺结核患者,10 年内 70% 死亡, 痰涂片阴性, 痰培养阳性的肺结核患者, 10 年内 20% 死亡 )

39 中国仍然是世界上结核病负担第二的国家 90~110 万患者

40 结核病例通报

41 终止结核策略 Stop TB Strategy 到 2015 年 : 在 1990 年基线上降低 50% 的结核病患病率和死亡率 到 2050 年 : 消除作为公共卫生问题的结核病 ( 每 100 万人口中 1 个病人 )

42 终止结核策略成效

43 绿线 : 结核病例通报黑线 : 结核病例估计

44 我国结核的估计发病率与死亡率 Rate per population per year 红线表示合并 HIV 感染

45 政府部门 : 加大投入 加强管理 个人 : 加强防护意识 研究机构 : 期待突破 慈善组织和机构 : 增加投入, 加强宣教 医疗卫生机构 : 提高诊治水平和加强管理

46 让我们一起与结核抗争 全球范围内的公共卫生问题 评价一个国家社会状况的指标 终止结核策略任重而道远 Once tuberculosis, always tuberculosis.

47 教育部视频公开课 - 病原生物与人类 病原生物与人类 与结核抗争 卢洪洲 邵红霞, 卢洪洲, 程训佳, 龙健儿, 毛佐华复旦大学当前位置 : 首页 >> 视频专区 >> 农林医药 >> 病原生物与人类 >> 课程简介视频专区课程简介艾滋病离我们有多远? 白色瘟疫 的阴影为何挥之不去? 如何远离来势汹汹的流感威胁? 青蒿素的发现缘何能获国际大奖? 取消入学就业体检乙肝检查因何上升到维护公民权利的高度? 震惊世界的马王堆西汉女尸埋藏着怎样的秘密? 全球十多亿人口缘何仍然深受有药可治的古老疾病折磨? 是什么导致新现传染病以惊人的速度不断出现? 病原生物与人类 课程将为大家打开一扇窗, 本着科学的态度, 从历史 人文等多角度 多层面探讨这些问题, 试图寻找答案及答案背后的故事 曾几何时, 病原生物的身影已然跳出了医学教科书的范畴, 漫溢到各式新闻报道里, 甚至成了寻常百姓的日常谈资 作为当代大学生, 您充满对新鲜事物的好奇和热情, 也不乏社会责任感和使命感, 病原生物与人类 课程一定会带给您更多的知识享受和人文共鸣

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