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1 抗病毒治疗和异烟肼预防性治疗在结核病预防中的作用 : 最新的进展 Richard E. Chaisson, MD 约翰霍普金斯大学结核病研究中心有效应对艾滋病 - 结核病流行联合会 (CREATE)

2 6-12 个月异烟肼预防性治疗的效果 : HIV 临床试验的 meta 分析 相对危险度, 95% CI 安慰剂组总体 TST 阳性 TST 阴性 TST: 结核菌素皮肤试验 Akolo 2010, Cochrane review

3 WHO 关于 HIV 感染者结核病预防性治疗的指南 (2010 年 ) 在结核病高负担地区, 对于所有 HIV 阳性患者, 一旦排除了活动性结核, 均应给予异烟肼预防性治疗 (IPT) 包括孕妇 儿童和接受抗病毒治疗的患者 结核菌素皮肤试验 (PPD) 可以用来鉴别最适于进行 IPT 的患者 治疗时间 : 至少 6 个月,36 个月可能更有效 ( 美国 9 个月 )

4 改善结核病预防性治疗的可选方法 加强国家指南, 倡导异烟肼预防性治疗 新的药物和 / 或新的方案 更短的治疗时间 毒副反应的风险降低 预防耐药的产生 潜伏 MDR/XDR 感染的治疗 新的提供治疗服务的策略

5

6 项目点 南非索韦托 Chris Hani Baragwanath 医院围产期艾滋病研究室

7 HIV 阳性 结核菌素皮肤试验阳性成人结核病预防性治疗的新方案 短程 (12 周 ) 利福喷丁 900mg + 异烟肼 900mg, 每周 1 次, 共服药 12 次 在诊所直接面视下服药 利福平 600 mg + 异烟肼 600mg, 每周 2 次, 共服药 24 次 在诊所直接面视下服药 长程 ( 临床试验全程, 至 6 年 ) 异烟肼 300mg 每日 1 次, 持续服药 可能对预防再感染有效比较组 异烟肼 300mg 每日 1 次, 服药 6 个月 标准的关怀

8 初步结果 : 不同治疗组群的事件发生率 结果 RPT/INH-3 (N=329) RIF/INH-3 (N=329) INH-cont (N=164) INH-6 (N=328) 随访时间中位数 ( 年 ) 结核或死亡 率比 95%CI (ref)

9

10 实际治疗 分析 结核病或死亡的风险 变量 风险比 95% CI P INH-6 Events: 40 1(ref) RPT/INH Events: , RIF/INH Events: , INH-Cont Events: ,

11 分离株耐药性试验 治疗组群 耐药性试验 (N) 耐多药结核 (N) 异烟肼 (N) 耐药的药物 利福平 链霉素 (N) (N) 乙胺丁醇 (N) RPT/INH-3 20/ RIF/INH-3 16/ INH-6 14/ INH/Cont 7/ 合计 57/73 (78%) 没有证据显示预防性治疗对耐药菌的选择

12 结论 短程利福喷丁 / 异烟肼或利福平 / 异烟肼治疗不具有优越性, 但与异烟肼 6 个月治疗同样有效 终生异烟肼治疗更有效, 但其有效性受到依从性差的限制 所有的方案都具有较好的耐受性 没有证据显示预防性治疗选择耐药的产生

13 预防结核病的研究 结核病临床试验联合研究 26 3 个月每周一次利福喷丁 + 异烟肼治疗 vs. 9 个月每日异烟肼治疗结核潜伏感染 : 多中心随机临床试验的结果 TR Sterling, ME Villarino, AS Borisov, N Shang, E Bliven-Sizemore, F Gordin, A Kerrigan, M Conde, D Menzies, N Scott, J Hackman, CD Hamilton, CR Horsburgh, RE Chaisson and the TB Trials Consortium 由美国疾病预防控制中心资助

14 临床和人口信息特征 修正的意向性治疗人群 (MITT) 特征 9H 3HP N=3,745 N=3,986 结核潜伏感染的指征密切接触 2,609 (70) 2,857 (72) 近来结核菌素试验转阳 972 (26) 953 (24) HIV 感染 74 (2) 87 (2) 胸部 X 线纤维化 90 (2) 89 (2) 合并肝病丙肝 97 (3) 99 (3) 乙肝 60 (2) 42 (1) Sterling et al., ATS 2011

15 结论 3RPT/INH 预防性治疗的效果不逊于 9INH 差异的 97.5% CI = 0.01%; 界限 = 0.75% 结果提示 3RPT/INH 方案的结核发病率 (0.19%) 低于 9INH 方案 (0.43%) 3RPT/INH 方案的完成治疗率 (81.9%) 显著高于 9INH 方案 (69.5%)

16 博茨瓦纳异烟肼预防性治疗试验 随机 双盲双盲 安慰剂对照试验 纳入约 2,000 例病例 包括了结核菌素试验阳性和阴性的病例 国家规划根据需要提供了抗病毒治疗 CD4 <200 /µl 健康的 HIV 感染者 异烟肼 6 个月 + 安慰剂 30 个月 6 IPT 异烟肼 36 IPT Samandari et al., Lancet, April 11, 2011

17 36 个月 vs 6 个月 IPT 降低结核病发病率的效果 组别 36 IPT 结核发病率 6 IPT 结核发病率 风险比 (95% CI) 修正的意向性治疗人群 (N=1,995) 全部 ( )* 结素 ( )* 结素 ( ) 结核发病率 : 每 100 人每年 ; * P<0.05 在 IPT 的保护效力以外, 抗病毒治疗对两个治疗组群结核病风险均降低了 50% % Samandari et al., Lancet, April 11, 2011

18 在结核菌素试验阳性的 HIV 感染者中, 连续 36 个月 IPT 方案预防结核的效力优于 6 个月方案 TST+ 6 IPT 200 days after 6-month IPT TST- 6 IPT TST- 36 IPT TST+ 36 IPT Samandari et al., Lancet, April 11, 2011

19

20 儿童异烟肼一级预防的治疗研究 南非 HIV 阳性和阴性的儿童 天 出生时接种过卡介苗 HIV 阳性者给予高效的艾滋病抗病毒治疗 (HAART) 服用异烟肼 mg/kg, 或服用安慰剂 如果家庭成员有结核病暴露, 采取开放的异烟肼治疗 随访 周

21 随访期间发生的结核病和死亡 HIV 阳性 异烟肼组 19.0% 安慰剂组 19.3% 总体结核病发病率 = 12.1 / 100 人年 HIV 阴性 异烟肼组 10% 安慰剂组 11% 总体结核病发病率 = 4.1/ 100 人年 Madhi et al., N Engl J Med 2011;365:21-31

22 里约的一项 TB/HIV 研究 : HIV 阳性病例中异烟肼预防性治疗的随机临床试验 Clinic Control Intervention Month Betina Durovni, Jonathan Golub, Lawrence Moulton, Valeria Saraceni, Richard Chaisson

23 干 预 每隔一个月对 2 家诊所进行培训 对所有 HIV 感染者进行结核病筛查以及结核菌素试验 对诊所中所有符合下列条件的患者进行结核菌素试验 无既往结核病史 既往未接受异烟肼预防性治疗 结核菌素试验从未阳性 对所有结核菌素试验阳性且无活动性结核的患者 以及所有活动性结核病的接触者进行 6 个月的异烟肼预防性治疗 23

24 THRio 研究的时间表阶梯设计 干预和随访阶段 ( 所有诊所 ) Sep 05 Jan 08 Dec 09 24

25 THRio 研究干预前后进行结核菌素试验以及 IPT 的时间 结核菌素试验以及 IPT 的时间在干预后均显著改善 Time to PPD Time to IPT Proportion with no PPD Pre-intervention Post-intervention Proportion with no IPT Pre-intervention Post-intervention Weeks Weeks Durovni et al., AIDS 2010, 24 (suppl 5):S49 S56

26 意向性治疗修正的意向性治疗 (Stayers) THRio 研究 : 未调整的 Cox 模型 结果 病例 HR (95% CI) 结核 ( ) 结核或死亡 ( ) 结核 ( ) 结核或死亡 ( ) p- 值 <0.001 <0.001 <0.001 意向性治疗 所有符合条件的研究对象 Stayers 修正的意向性治疗 仍处在临床接触的人群 26

27 抗病毒治疗对于 HIV 感染者结核病风险的影响 Lawn et al., Int J Tbc Lung Dis 2011

28 早期抗病毒治疗对于初始 CD4 细胞为 的成人 HIV 感染者结核病发病率的影响 HPTN 052 Trial 研究的治疗组群 结核病时间发生率 早期抗病毒治疗肺结核肺外结核所有结核延迟的抗病毒治疗肺结核肺外结核所有结核 /886 (1.9%) /877 (3.7%)* *P= 0.03 Cohen et al., N Engl J Med 2011;on line supplement

29 总结和结论 结核病预防性治疗对于具有高风险的成人有效, 是结核病控制所必须的 以利福喷丁为基础的短程方案是有效的, 且具有较好的耐受性 长期的异烟肼治疗更加有效, 但是在非洲的 HIV 成人感染者中, 其效果并不优于短程方案 基于人群的策略是有前途的, 同事也有挑战 抗病毒治疗和异烟肼预防性治疗对于降低结核病风险具有相加效应

30 谢谢!

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