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1 2014 WHO 指南中儿童结病的诊断方法及新展的解孙琳肖婧申阿首都科大学附属京儿童院儿童结病的诊断人相比, 由于自身长发育和发病特点, 存在一定的特殊性儿童结病患者的菌载量, 获得病原学证据比人困难儿童结病类型中, 肺外结出的频率比人高约儿童结病的 30-40% 婴幼儿特别是 2 岁以发重症或播散型结病的风险最大, 发病率和死亡率较高本文参考 2014 WHO 制定的家结病规划指南儿童结病管理第 2, 对儿童结病诊断的荐方法和诊断方法的新展行阐述 1 儿童结核病诊断推荐方法指南中荐的儿童结病诊断方法要于的病史临床症状和体辅检查等行综合诊断详细的病史和临床症状 : 若存在结病密接触史,5 岁以儿童无论是否临床症状, 以及 5 岁以的儿童存在临床症状时, 均应考虑是否存在结病结病密接触史的 HIV 感染儿童, 也应考虑结病存在可能结病患儿最常见的症状包括咳嗽发热纳差体重减轻或营养良乏力活减少同类型的肺外结病据同的发病部而表出相应症状临床症状用于结病诊断的准确性决于对症状定义的精确程度然而, 目前尚无一种理想的临床症状临界值可以用于诊断如症状持续时间等在重症结病和预后较差的高危人群中包括婴幼儿或小于 3 岁儿童 HIV 感染儿童重症营养良儿童,

2 由于缺乏临床症状特异性, 以特定症状标准行诊断的敏感度和特异度均较临床检查 : 尚无特异临床指可以准确提示肺结及肺外结病的存在临床发驼背尤是期发的驼背, 对脊柱结的辅诊断一定值无痛性的颈部肿大淋巴结伴或伴瘘管, 应高度怀疑淋巴结当临床应用抗素治疗脑膜炎胸腔积液心包积液腹腔积液无效, 以及存在伴瘘管的无痛性肿大淋巴结无痛性肿大关节时, 提示需要一检查以排除肺外结病另外, 如患儿接营养治疗或补充营养后体重未增加, 甚继续降, 应警惕是否存在结病结核菌素皮肤试验 PPD :PPD 性仅提示结杆菌 MTB 感染, 能是过去感染是在感染 PPD 它诊断方法相结合, 可用于儿童活性结病的辅诊断 PPD 性标准免疫抑制儿童包括 HIV 性和重营养良, 即临床存在消瘦或恶性营养良病的硬结直径大于 5mm 在 BCG 接种或未种儿童的硬结直径大于 10mm PPD 的缺点在于性结并是确诊活性结病的依据, 而性结也能除外 MTB 感染和结病的可能病原学证据 : 病原学检查是结病诊断的金标准由于儿童结病的菌载量, 抗酸染色法和 MTB 养的性率均较菌养可 MTB 和非结杆菌 NTM, 并可行药物敏感性检测病原学诊断在疑似耐药结病患儿 HIV 感染患儿复杂或重症结病患儿无明确诊断患儿和抗结治疗史患儿中重要意义辅助检查 : 几种常见的儿童肺外结病诊断方法见表 1 胸检查在儿童结病诊断中一定的值肺结最常见的影像学特是持续性肺部影以及肺门或隆突淋巴结肿大 HIV 性儿童中出肺部粟粒性影高度提示结病存在青少结病最常见影像学的改大量胸腔积液和肺尖段的空洞形表 1 儿童肺外结核病的常见诊断方法

3 部位诊断方法周围淋巴结尤是颈部淋巴结粟粒性结播散性结病结性脑膜炎胸腔积液长儿和青少淋巴结活检或针吸胸或腰椎穿刺检测脑膜炎腰椎穿刺影像学胸胸水检查注意蛋白和葡萄糖浓度胞数和结杆菌养腹部结腹膜结骨关节结心包结腹部超声和腹水穿刺骨 / 关节 X, 关节腔穿刺或滑膜活检心脏超声和心包穿刺注如可能, 所体液标本脑脊液胸腔积液腹水关节积液心包积液均应行检查蛋白和葡萄糖浓度检测胞数抗酸染色和结杆菌养 HIV 检测 : 在疑似或确诊结病患儿中, 均应常规行 HIV 检测其它 : 指南建议将胸部 CT 和支气管镜作儿童结病的常规检查家采用评系统用于儿童结病的诊断, 但由于所报道的评系统极少采用病原学诊断的金标准行对比析和评估, 临床诊断值较, 结论一 2 儿童结核病实验室诊断方法新进展来随着物学和免疫学技术的断发展, 一系列新方法新技术应而, 并逐渐用于结病的快速诊断, 要包括 Xpert MTB/RIF 试验和 γ 扰素释放试验 IGRAs Xpert MTB/RIF 试验 : 试验采用全自的实时定量 PCR 方法, 靶标菌 rpob

4 因, 在 2 小时内同时检测 MTB 和利福耐药 Xpert MTB/RIF 方法在儿童痰液标本中的敏感度和准确性高于抗酸染色 2010 WHO 荐使用 Xpert MTB/RIF 方法用于结病诊断, 并发布了快速实施 Xpert MTB/RIF 诊断方法的指导性文 2014 指南中更加强调 Xpert MTB/RIF 方法在结病诊断中重要性, 并提出以建议 1 疑似 MDR-TB 患儿结病患儿合併 HIV 感染的结病患儿中优采用 Xpert MTB/RIF 方法, 荐使用抗酸染色法或菌养法 2 对疑似肺外结病儿童的非吸道标本淋巴结和他组行检测时,Xpert MTB/RIF 方法可以替代统的抗酸染色菌养和或组病理学等常规诊断方法 3 对疑似结性脑膜炎儿童, 优采用 Xpert MTB/RIF 方法行脑脊液检测 4 胸膜组活检是结性胸膜炎首选标本 Xpert MTB/RIF 方法检测胸腔积液标本的敏感度很, 当胸腔积液检测出性结时, 要考虑结性胸膜炎的诊断并给予相应治疗临床疑似肺结患儿, 单次 Xpert MTB/RIF 结性, 应行它方法一确诊临床高度怀疑肺结患儿, 即使 Xpert MTB/RIF 试验性或者无法行 Xpert MTB/RIF 检测时, 也应行抗结治疗适用于 Xpert MTB/RIF 检测的临床标本包括处理过或未处理的痰标本洗胃后或抽的胃液标本脑脊液非吸道标本淋巴结和他组由于尚无在粪便尿液或者血液标本中诊断的数据, 因建议采用述标本用于 Xpert MTB/RIF 的检测 γ 干扰素释放试验 : 试验的原理通过体外试验检测机体对结杆菌特异性抗原的免疫应答由于试验介苗接种的影响, 因结菌素皮肤试验相比, 特异度更高 γ 扰素释放试验应作活性结病的诊断方法 γ 扰素释放试验性结仅能提示结感染的存在, 而无法明确诊断活性结病同,γ 扰素释放试验的性结也能除外活性结病的存在另外, 在资源匮乏的地, 试验

5 本较高操作复杂以及在幼儿童中的确定率较高 2014 指南提出以建议 1 在中收入家, 对儿童潜伏结感染诊断时或对疑似结病儿童行诊断性检查时, 建议用 γ 扰素释放试验替代结菌素皮肤试验商品的血清学诊断方法也能用于结病的诊断 2 无论是否感染 HIV 病毒, 商品的血清学诊断方法都适用于疑似肺结或肺外结病患儿的诊断 3 儿童耐药结核病的诊断据对抗结药物耐药的种类和数量, 耐药结病可单耐药结病对一种抗结药物耐药多耐药结病对种或种以的抗结药物耐药, 但并同时对异烟和利福耐药和耐多药结病 MDR, 少对异烟和利福同时耐药当出以情况时应考虑耐药结病 1 明确的耐药结病人接触史 2 疑似耐药结病人接触史, 如染源治疗失败或复治的结病人, 或期死于结病 3 规范治疗但采用一线药物治疗效欠佳 4 既治疗史的复发病例一怀疑耐药结病, 需行菌养和药敏试验, 建议采用检测方法如线性探针方法和 Xpert MTB/RIF 来检测异烟和利福的耐药性, 利于提高治愈率以及减少治疗失败和复发的可能性儿童耐药结病的诊断流程见图 1

6 图 1 儿童耐药结核病的诊断流程图 2014 WHO 指南中儿童结病治疗的解焦肖婧申阿首都科大学附属京儿童院抗结治疗的要目标包括治愈结病止结病人死亡及迟发性良反应制结病复发止耐药结病的发和播降结病人他性最大程度减少药物毒性本文据 2014 WHO 制定的家结病规划指南儿童结病管理第 2 以及耐药结病规划管理指南 2008 紧急修, 对儿童结病的治疗行阐述和解, 对于规范儿童结病的治疗重要的指导意义 1 儿童新发 / 敏感结核病的治疗

7 指南荐的治疗方案见表 1 中一线抗结药物的荐剂量 1 异烟 H 10 mg/kg 范围 7 15 mg/kg, 最大剂量 300 mg/ 2 利福 R 15 mg/kg 范围 mg/kg, 最大剂量 600 mg/ 3 吡嗪酰胺 Z 35 mg/kg 范围 mg/kg 4 乙胺丁醇 E 20 mg/kg 范围 mg/kg 对于小龄患儿建议采用荐剂量的限证据显示, 异烟给药剂量 7mg/kg 时, 同龄段包括小于 2 岁和 / 或异烟快代谢型的儿童均能达到效的血药浓度, 因指南建议将异烟的剂量 10-15mg/kg 2010 WHO 建议修改 7-15mg/kg, 即以 10mg/kg 中间剂量表 1 儿童新发 / 敏感结核病的推荐治疗方案结核病诊断类别抗结核药物治疗方案强化治疗期巩固治疗期 HIV 发 HIV 性儿童和异烟耐药地涂肺结胸内淋巴结结 2HRZ 4HR 外周淋巴结结广泛肺部病涂肺结 2HRZE 4HR 重症肺外结除外结性脑膜炎和骨关节结 HIV 高发和 / 或异烟高耐药地涂肺结涂肺结伴或伴广泛实质病 2HRZE 4HR 除结性脑膜炎和骨关节结外的各类型肺外结

8 所地结性脑膜炎和骨关节结 2HRZE 10HR 耐多药结病个体治疗方案, 见后 2 儿童耐药结核病的治疗据抗结药物耐药的种类和数量, 耐药结病可单耐药结病对一种抗结药物耐药多耐药结病对种或更多的一线抗结药药物耐药, 但并同时对异烟和利福耐药和耐多药结病少对异烟和利福同时耐药需据儿童结病患者同的耐药情况, 确定治疗方案儿童单 / 多耐药结核病的推荐治疗方案如怀疑对异烟单耐药, 或患者所在地异烟耐药率很高, 建议强治疗阶段在异烟利福和吡嗪酰胺治疗的础添加乙胺丁醇如病范围广泛, 建议加用一种氟喹酮类药物, 同时延长治疗时间 9 个以对利福单耐药者建议给予异烟乙胺丁醇和一种氟喹酮类药物治疗少个, 少在治疗起始的个加用吡嗪酰胺对于多耐药者, 则选用敏感的一线抗结药物加一种氟喹酮类药物, 病范围广泛者应延长患者的治疗时间或使用较长时间 6 个的注射剂见表 2 表 2 儿童单 / 多耐药结核病的推荐治疗方案耐药类型推荐方案最短疗程月备注 H(±S) R,Z 和 E 6-9 氟喹酮类药物可增强病广泛患者的疗效 H+Z R,E 和氟喹酮 9-12 对病广泛的患者应延长治疗

9 类药物时间 H+E R,Z 和氟喹酮 9-12 对病广泛的患者应延长治疗类药物时间 R H,E, 氟喹酮注射剂可增强病广泛患者的类药物加用少 2 疗效个的 Z R+ E(±S) H,Z, 氟喹酮 18 较长时间使用注射剂 6 个类药物, 少在治可增强病广泛患者的疗效疗开始的 2-3 个加用注射剂 R+ Z(±S) H,E, 氟喹酮 18 较长时间使用注射剂 6 个类药物, 少在治可增强病广泛患者的疗效疗开始的 2-3 个加用注射剂 H,E,Z(±S) R, 氟喹酮类药 18 较长时间使用注射剂 6 个物, 少在治疗开可增强病广泛患者的疗效始的 2-3 个加用注射剂 H= 异烟 R= 利福 E= 乙胺丁醇 Z= 吡嗪酰胺 S= 链霉素儿童耐多药 MDR-TB 结核病的推荐治疗方案 : 通常将抗结药物一线和二线类,WHO 在统类的础将抗结药物 5 组, 利于设 MDR-TB 治疗方案和选择药物, 组情况及儿童荐剂量见表 3

10 表 3 儿童 MDR-TB 的治疗药物药物分组药物名称成人每日剂量 mg/kg 成人最大每日剂量 mg 儿童每日剂量 mg/kg 最大剂量 mg a 第一组一线口服药物乙胺丁醇吡嗪酰胺第二组注射剂糖苷类阿米星那霉素多类卷曲霉素第组氟喹酮类氟沙星 bid 左氟沙星莫西沙星第四组二线口服药物乙硫异烟胺或 bid 丙硫异烟胺酸或特 qd 或立齐酮 bid 第五组疗效确定的 b 对水杨酸高剂量异烟 d bid 或 tid 线药物 WHO 荐作利奈唑胺 e 10-12, bid 300, qd 或 bid 耐多药结病人的常阿莫西林 / 克拉阿莫西林 15, tid

11 规用药 c 维酸克拉霉素 , bid 500, bid f 硫脲胺南 / 西司他丁氯法齐明仅用于静脉注射 a 除乙胺丁醇外, 建议它药物在儿童中的使用剂量接荐剂量的限由于儿童视神经炎的监测非常困难, 因乙胺丁醇荐用量 15 mg/kg b 对水杨酸在酸性介质如酸奶或橙汁中可促吸收 c 本组中每种药物仅作半种药物使用, 因, 种药物可作一种药物添加 d 人中高剂量 INH 指的是每天 mg/kg e 利奈唑胺用于治疗结病的剂量尚确定, 但较剂量人 300mg, bid 或 300mg, qd 的良反应较少, 一定疗效 f 硫脲能用于 HIV 病人的治疗, 它可能引起危及的重良反应儿童 MDR-TB 设治疗方案遵循的原则人相同, 方案应包括少 4 种效或本效的药物如某种药物的效性证据足, 在方案中可以包含药物, 但能作心药物如患儿存在广泛肺内疾病或播散性肺外疾病, 则治疗方案中少包含 4-6 种药物治疗方案设本原则 1 使用任何可能效或本效的第一组一线口服药物, 并在整个治疗期间持续使用 2 加用一种第二组注射剂, 注射剂少使用 6 个, 在养转后继续使用 4 个优使用糖苷类药物如阿米星, 尽量避免使用链霉素除非第二组的它药物均可用, 原因是耐药菌株对药的耐药率较高, 易导耳毒性 3 加用一种第组氟喹酮类药物左氟沙星和莫西沙星优于氟沙星, 荐使用丙沙星 4 若尚未选出少四种效药物来组治疗方案, 则可选择一种或多种第四组二线口服药物 5 如述四组的药物中

12 未能选出四种效药物来制定治疗方案, 则建议在求家的意见后, 考虑加入少种第五组的线药物需要注意的是, 目前第四组和第五组药物的药敏试验尚未行标准, 能据药物的药敏试验结制定个体治疗方案 3 儿童 HIV 和 TB 双重感染的治疗在 HIV 感染高发地, 儿童结病的治疗方案强期 2HRZE, 巩固期 4HR, 治疗剂量同敏感结病治疗的荐剂量若患儿同时合并 HIV 感染, 则在完述治疗方案后, 再行 6 个的异烟治疗复方新明可预 HIV 感染儿童和人的继发性菌和寄虫感染, 外, 复方新明预治疗可效延长 HIV 感染儿童的存时间降副作用, 以及降 HIV 暴露婴儿并发肺孢虫性肺炎的风险因, 建议将复方新明预治疗用于 HIV 和 TB 共感染儿童 HIV 感染儿童在抗结治疗开始后的 8 周内应尽快开始抗逆转录病毒治疗对于 CD4 胞数小于 50 个胞 /mm 3 的患儿, 应在抗结治疗开始后的 2 周内尽快行抗逆转录病毒治疗如 HIV 感染者并发耐药结病并需要服用二线抗结药物时, 无论 CD4 胞数如何, 均应在抗结治疗开始后尽早 8 周内行抗逆转录病毒治疗

第二节血行播散性肺结核

第二节血行播散性肺结核第二节血行播散性肺结核概述血行播散性肺结核是结核分枝杆菌侵入血流后, 广泛散布到肺或各器官而引起的结核病结核分枝杆菌侵入肺静脉经体循环引起全身播散性结核病 ; 经肺动脉支气管动脉及体静脉系统入侵者主要引起肺部