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3 1920 年该菌株被命名为卡介苗 (Bacil lus Calmette Guerin,BCG) 1921 年 7 月 1 日首次应用于人类 经几年的实践观察, 证明 BCG 预防结核病安全有效 于 1924 年在全球推广应用

4 以后各国实验室在维持实验室 BCG 培养条件方面有所改变导致次代菌株基因型和表型变异, 因而产生了不同成活力残余毒性 免疫原性和反应原性的 BCG 次代株 过去我国制造 BCG 的菌株不统一, 有丹麦 1 丹麦 2 日本 巴西等菌株,1993 年以后统一采用丹麦 2

5 液体 BCG, 出厂活菌数 400 万 /mg 以上, 有效期 15 天, 不便保存和运输, 现已不采用 冻干 BCG, 出厂活菌数为 200 万 /mg 左右, 在 4-8 冷藏条件下, 活菌下降甚少, 有效期一年 如在室温条件下随时间延长活菌数越少, 出厂后有效期不超过 1 个月

6 1 卡介苗是一种活的 减毒牛结核分枝杆菌制成的疫苗 2 卡介苗接种是用人工方法, 使未受结核菌感染的人体产生一次轻微的, 没有临床危险的原发感染, 从而产生一定特异性免疫力

7 3 卡介苗菌对健康儿童是没有危害性的, 不会致病, 但其免疫原性可产生一定水平的特异性抵抗力, 可减少自然感染, 当感染自然结核菌时, 可限制细菌的生长繁殖, 减少体内结核菌数量而起到预防作用 由于其保护作用不是很强, 因此接种卡介苗后不能完全防止结核病的发生, 但可通过减少人体内结核菌的数量来减少儿童原发结核病 血行播散结核病和结核性脑膜炎的发生

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11 年 19 个对照研究结果保护作用 0-80% 2 在 7 个有生存报告中, 免于死亡保护效果为 7-88% 3 预防结脑和血播结核作用为 % 4 预防感染作用为 27% 5 对成年人效果不确切

12 疫苗的差别 ( 菌株 毒力的不同 ) 外源性再感染机会的差异 BCG 接种者的遗传性 营养状况 环境分枝杆菌流行情况的差异

13 1 卡介苗接种是我国结核病预防和免疫规划工作内容之一 2 接种对象 : 新生儿, 主要目的是预防和减少儿童结核病, 特别是结脑和血播 3 因新生儿健康等因素, 未及时接种的婴幼儿无禁忌症可予补种, 补种年龄不超过三岁, 三个月内可直接接种, 三个月以上结素反应阴性者接种 4 初种成功后不再复种

14 1 BCG 接种的正常反应 接种 1 个月左右, 局部可出现红肿, 形成脓疱溃疡, 大小一般不超过 1cm 2 个月左右结痂脱落形成小瘢痕 ( 卡痕 ) 个别婴儿可出现同侧腋下淋巴肿大, 大小一般在 1cm 以下, 热敷可消退

15 2 BCG 接种的异常反应 WHO 公布的卡介苗异常反应发生率, 近年我国数据分析, 发生率在 WHO 的范围内 : 淋巴炎 /100 万骨髓炎 /100 万播散症 /100 万

16 (1) 局部强反应 表现 : 接种局部脓肿或溃疡, 直径 >1cm, 愈合时间 >6 个月. 一般表现为肿块增大, 皮肤呈暗红色, 中心软化或形成脓疱, 破溃, 如深部注射, 可在深部形成脓肿而皮肤不易表现

17 处理原则 表面形成脓肿或溃疡时, 可用注射器抽吸脓液, 外敷 20%PAS 软膏 ;INH 或 RFP 粉 无菌包扎,2-3 天换药一次 如反应较重, 可同时服用 INH 或 INH RFP 抗结核治疗 如为深部 ( 肌层 ) 脓肿, 常需手术清除, 同时抗结核治疗 换药 抗结核治疗者待局部愈合可停药

18 (2) 淋巴结反应 常表现为同侧腋下淋巴结肿大超过 1cm,1 个或几个, 大小不等, 可发生液化和破溃 发生在锁骨上下及颈部很少 处理原则 : 早期淋巴结不是很大时可以热敷, 每日 3 次 如液化应抽出脓液, 当有破溃趋向时可切开引流 破溃时用 PAS 软膏 INH 或 RFP 粉外敷, 引流 淋巴结较大时同时应用 INH 或 INH RFP, 疗程根据病变情况而定, 必要时外科手术清除

19 (3) 瘢痕疙瘩表现 : 接种局部结缔组织增生, 纤维过度增长, 病变高出皮肤, 呈蘑菇状较多, 表面光滑, 有弹性, 多发生于接种 BCG 后 1-15 年或更长, 生长缓慢, 青春期可增快, 无明显不适

20 (4) 骨髓炎表现 : 多发生在接种后 6-24 个月, 一般呈慢性过程, 症状较轻, 可有低热, 单发或多发, 病变部位肿胀, 轻痛 有病侧形成局部脓肿, 可伴有区域淋巴结脓肿 常见在股骨 胫骨 骨垢和骰骨颈, 但全身各骨均可发生

21 + - (5) 全身性 BCG 播散病变 多发生在接种后半个月之后一年以内, 表现为发热 虚弱 食差 体重下降 淋巴结 肝 脾肿大, 胸部 X 线可显示粟粒状影, 其他脏器也可发生结核病变 常伴继发感染, 确诊需菌种鉴定 多见先天免疫缺陷及免疫缺陷疾病, 如重度联合免疫缺陷病 慢性肉芽肿病 高 IgE 综合症 艾滋病等 处理原则 : 免疫及抗结核治疗, 病死率很高

22 (6) 寻常狼疮 表现 : 为 BCG 菌所致的皮肤病变, 病理显示为结核增殖性改变 常表现在接种局部愈合后皮肤增厚, 呈暗红色斑块, 表面粗糙, 病损周围可有暗红色的结节逐渐融合, 使斑块增大蔓延, 或在卡痕部位出现丘疹, 融合 破溃 渗出, 向周围蔓延

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25 BCG 接种后 PPD 反应类型 硬结明显, 境界清楚 硬结明显, 境界不太清楚 硬结反应较弱, 境界不清楚 硬结反应弱, 薄而软, 需仔细触摸

26 自然感染与 BCG 接种后结素反应比较 颜色质地边缘反应大小色素沉着 自然感染深红 硬厚 大多 >15mm 一周后 清楚 者多见 仍可见 BCG 浅红 薄软不太 >15mm 一周后 清楚 者少见, 多 一般无 为 10mm 以下

27 卡疤特点 : 边缘清晰, 稍向下凹, 低于周围正常皮肤 正常疤痕在 4-5mm 左右 4-5mm 少数疤痕在 1-2mm, 呈针尖形 个别疤痕为稍凸出表面, 较正常稍大称为增殖形疤痕

28 接种 BCG 后一般会在接种部位留下疤痕, 平均大小在 4-5mm 左右, 是 BCG 接种质量监测指标之一 找到卡疤可以说明已接种 BCG, 没有找到卡疤也不够完全否定 BCG 的接种, 大量数据分析显示, 接种 BCG12 周后 PPD 阳性转者中有 5-10% 左右找不到卡疤或难以辨认

29 因此卡疤不能完全视为接种率, 也不能完全替代接种后的 PPD 试验 在进行 BCG 接种质量评价时 PPD 的阳转率, 反应平均直径 卡疤率和卡疤平均大小要综合考虑 如 PPD 阳转率 <85%, 反应平均直径小于 8mm, 卡疤率 <80%, 平均大小在 4mm 以下时, 应寻找原因

30 菌苗 : 包括菌种 制备技术 活菌数 菌苗的运输和保存 : 保持在 2-8 暗处 热度 结冰 阳光照射可明显减少活菌数和使菌苗活性下降或被污染 效期 菌苗活菌数与保存时间呈反比, 冻干菌苗一年内能保持较高活菌数的水平 接种技术

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33 1 结核菌素试验要求 u 采用标准的结核菌素 ( 纯蛋白衍生物,(PPD), 旧结核菌素 (OT) 成分复杂, 不易标准化和易发生非特异性反应 PPD 比 OT 纯的多, 非特异反应少,1951 年世界卫生组织推荐 LotNo, 结核菌素纯蛋白衍生物 (PPD) 为国际标准, 称 PPD-S 目前我国和全球均采用 PPD

34 u 采用标准剂量 (5IU) 在确定结核感染 PPD 反应标准时, 确定最佳剂量十分重要, 多项研究提示, 在敏感性和特异性之间达到最好平衡的剂量是 5 个结核菌素单位 (5Tu) 因为我国 PPD 剂量单位是以国际单位表示, 因此采用的是 5 个国际单位 (5IU)

35 u 采用标准试验方法 ( 皮内注射法 ) 结核菌素试验有多种方法如皮上乳剂法 纸片法, 皮上划刺法 皮内注射法 多孔刺皮法等, 只有皮内注射法能准确控制剂量, 在前臂掌侧中心皮内注射 0.1mlPPD(5IU), 小时测量硬结最大横径和竖径大小, 并记录有无水泡

36 u 影响 PPD 反应特异性因素 u 卡介苗接种, 卡介苗是活的减毒牛结核分枝杆菌, 接种卡介苗导致 PPD 不同程度交叉反应, 卡介苗所致 PPD 反应的大小, 大多在 10mm 或以下, 根据北京市统计 15mm 者不到 1.4%, 而随着接种后时间的推移,PPD 反应强度逐渐变弱

37 u 非结核分枝杆菌感染, 不同地区非结核分枝杆菌感染率不同, 非结核分枝杆菌感染和结核分枝杆菌感染对 PPD 反应也存在一定程度的交叉反应, 一般情况下, 结核感染的 PPD 反应较强, 而非结核分枝杆菌感染的 PPD 反应相对较弱, 大多在 10mm 以下

38 u 影响 PPD 反应敏感性因素 u u u 病毒支原体感染性疾患, 尤其是 HIV/AIDS 患者随着 CD4 细胞的减少, 使 PPD 反应减弱和成为阴性 麻疹 腮腺炎 水痘 流感 传染性单核细胞增多症 病毒性肝炎等均可使 PPD 反应减弱 严重疾病 ( 包括严重结核病 ) 晚期肺癌 营养不良 老年人及部分结节病患者等, 也可使 PPD 反应减弱或阴性 长期使用免疫抑制剂或患有缺陷疾患者, 可使 PPD 反应减弱或阴性

39 2 γ 干扰素释放试验当人体感染结核分枝杆菌后刺激免疫细胞可产生各种免疫因子, 其中最重要的是 γ 干扰素 (IFNγ), 干扰素释放试验采用的是早期分泌靶抗原 (ESAT6) 和培养滤过蛋白 10(CFP-10) 特异性抗原, 通过结核分枝杆菌比较基因学发现, 在卡介苗和大部分非结核分枝杆菌中此两种抗原都不存在 因此可以区分结核分枝杆菌自然感染与卡介苗和大部分非结核分枝杆菌感染使其特异性明显提高于 PPD 试验 但也存在一定的假阳性和假阴性, 同时由于 IGRAs 检测费用比 TST 高技术复杂, 尚难广泛使用

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41 2 新发现涂阳肺结核患者家庭内 5 岁以下儿童近 3 个月内与传染源有密切接触而 PPD 反应阴性 (<5mm) 的儿童, 也应是预防性化疗的重点对象, 并于未次接触后 12 周再进行 PPD 试验, 如果反应为 5mm 应继续治疗至满疗程, 如果反应仍为阴性, 离开接触环境可以停药

42 3 婴儿母亲在分娩或其后短期内发现肺结核时婴儿有感染和发生结核病的高危险性 首先应于预防化疗,3 个月后进行 PPD 试验, 如果为阴性可停止化疗, 予接种卡介苗, 如果反应阳性, 继续化疗至满疗程

43 4 HIV/TB 双重感染者 (PPD 5mm 或 IGRAs 阳性 ), 已有研究报告 HIV 阳性的结核感染者发生结核病机会是 HIV 阴性感染者的 30 倍 5 使用免疫抑制剂 >1 个月的结核感染者 (PPD 反应 5mm 或 IGRAs 阳性 ), 免疫抑制剂一方面使 PPD 反应敏感性降低, 同时增加结核病的危险性而且还容易使结核播散

44 6 与肺结核有密切接触史 ( 包括家庭 学校 工作单位环境等 ) 的青少年 PPD 反应 15mm 或有水泡者或 IGRAs 阳性 7 对新进入高感染环境者 ( 如医生 卫生保健人员 特别是结核病机构的人员 ) 应进行 PPD 试验及随访, 如发现反应 15mm 或有水泡者或 IGRAs 阳性应予预防化疗 8 近 2 年内 PPD 反应增加 10mm 的新感染者 研究证明感染后头 2 年内发生结核病危险性最大, 发病者占一半以上

45 9 患有增加结核病发病危险性疾病患者, 如糖尿病 尘肺病 慢性营养不良和胃肠手术后等的感染者可于预防性化疗, 不是所有结核感染者或 PPD 反应 15mm 时均需要进行预防性化疗, 在无上述危险因素的成年人即使 PPD 反应 15mm 也不一定要进行预防性化疗

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47 u 异烟肼预防治疗的疗程 : IUAT 对完成治疗者的统计,12 个月 6 个月 3 个月的保护率分别为 93% 68% 和 32% 但包括未完成疗程者统计 6 个月和 12 个月无显著性差别 疗程为 6-12 个月

48 u 停止治疗后的有效保护期一般在 4-5 年, 但与当地疫情有关 Ferebee 1969 年报导 : 治疗组 (INH1 年 ) 对照组 观察人数 结核发病率 % 第 1 年 第 2-5 年 第 6-10 年

49 u u 不良反应 : 最重要的是肝损害, 无症状的转氨酶升高发生率为 10-20%, 与 INH 相关的肝炎 ( 有症状及转氨酶达正常上限的 5 倍 ) 发生率为 1% 35 岁以下很少有发生, 2% 的人可能发生末稍神经炎 采用异烟肼进行预防性治疗主要适用于异烟肼原发耐药率低的地区 (<10%), 依从性良好者和不适合使用利福平或 ( 利福喷汀 ) 者

50 u 异烟肼预防性治疗可能发生的问题 : u u u 应用已数十年感染耐 INH 菌机会增多疗程较长, 坚持服药和管理上存在困难如果存在未被发现的活动性病灶, 单用 INH 易造成耐药

51 2 单用利福平方案 随着利福平在结核病短程化疗中的广泛应用, 对利福平用于预防性治疗进行了研究观察, 显示了 3-4 个月单用利福平与 6 个月异烟肼取得相同的效果, 不良反应少 目前推荐单用利福平预防性治疗的疗程是 4 个月, 剂量是成人 450mg-600mg/ 日, 空腹顿服 儿童为 10mgkg.d 主要问题是对可能存在少数未被发现的活动性病灶者, 单用利福平担有产生耐药性的风险 主要使用于不宜用异烟肼和长期用药依从性差者

52 3 异烟肼和利福平联合方案 通过缩短疗程的短程预防性化疗方案的研究证实异烟肼加利福平 3 个月与 4 个月利福平和 6 个月异烟肼有同等效果, 可提高依从性 本方案适用于各个年龄组的高危对象 可用于存在或可能存在耐异烟肼或利福平肺结核病人密切接触者的预防性治疗

53 4 异烟肼 利福喷汀联合间歇方案 u 由于利福喷汀具有长效作用和间歇用药的特点, 短程间歇方案更方便服药及治疗管理, 有利于提高依从性 北京市 1996 年开始采用 3 个月异烟肼 利福喷汀联合周二次全间歇方案全疗程共服药 25 次, 结果服药完成率 90%, 保护率 75%, 不良反应停药者 1% 美国有使用每周一次间歇方案, 异烟肼 利福喷汀各 900mg / 次 u 本方案主要使用成人及体重 >40kg 青少年高危对象, 由于利福喷汀无儿童剂量规定, 在儿童中使用无经验

54 5 利福平 吡嗪酰胺联合方案 2 个月利福平 吡嗪酰胺联合每日方案在动物试验和临床观察均显示效果较好, 疗程短, 依从性好, 但不良反应相对较多, 美国报道该方案发生严重的甚至致命的肝损害病例多起 2003 年美国胸科学会和疾病预防控制中心认为该方案不适合用于预防性治疗, 此后该方案使用不多 我国目前也不推荐 6 在可能同时感染了耐异烟肼和利福平结核菌的高危对象中, 采用何种的预防性治疗方案, 对其有效性和问题均无评价, 目前尚无有科学依据的建议

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56 2 严格排除活动性结核病 通过问诊了解结核病史和抗结核药使用史 ; 了解有无活动性结核病的相关症状, 如怀疑可能存在浅表淋巴结结核病 消化系统 泌尿生殖系统或骨 关节结核等应进行必要的相应检查 ; 通过胸部 X 线检查排除肺结核病

57 3 掌握不适合使用预防性化疗对象 病毒性肝炎等肝病患者和高酶血症者 ; 精神疾病 癫痫 血液系统患者及药物过敏者 ; 不能配合, 难以坚持规律服药者 ; 已使用过抗结核药物, 包括预防性化疗者 ; 不自愿, 未签预防性化疗同意书者

58 4 服药的监管措施 每次服药可以由班级学生红十字会员或校医 家庭成员等监督, 用药后应有记录, 主管医生每周了解预防性化疗开展情况 ; 区 ( 县 ) 结防机构每 2-4 周发药并督导 1 次, 发现问题及时处理 ; 如发现有漏服药情况应及时补上并加强监管和宣传工作

59 5 不良反应的观察和处理 服药前应检查肝肾功能和血常规, 正常者实施预防性化疗 ; 服药期间了解服药者各种症状, 出现可疑不良反应症状时, 及时进行相关检查, 确认为药物不良反应时应停药 ; 如不良反应较明显, 应予对症处理, 并观察至不良反应症状完全消失

60 6 登记管理 服药情况的登记, 包括是否按时取药, 规律服药 ; 不良反应记录, 包括有无不良反应, 不良反应名称 时间 严重度 处理方法和结局等 ; 完成治疗情况和结核病发生情况的记录

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62 患者排菌情况与家庭接触者的感染率 (%) 作者 年别 接触者年 龄 ( 岁 ) S+ S-C+ S-C- Shan London Zwanenber g Grzybowsk

63 病人咳嗽症状与传播具有明显关联病人咳嗽频 度与儿童接触者 ( 同睡一室 ) 感染率

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65 2 患者发现工作目标是连续 早期发现隐藏在人群中的肺结核患者, 特别是涂阳患者, 并给予彻底治疗才能有效缩短传染期, 因此, 首先要做好对可可疑症状者的检查, 加强日常的病例发现 3 做好疫情报告及追踪到位, 使每个可疑肺结核病例能够得到及时正确的诊断, 特别要注意提高病原学诊断的比例

66 4 肺结核患者特别是涂阳患者密切接触者的检查 有研究显示, 涂片阳性肺结核的接触者中受感染比例为 35%, 而偶然接触者中受感染为 10%, 涂片阴性肺结核的密切接触者中受感染为 10%, 而偶然接触者中受感染为 2.2% 说明密切接触者的检查能获得较高的检出率

67 5 结核病高危人群的检查 结核病发病的高危人群包括未经正规治疗的陈旧性结核病患者, 糖尿病患者,HIV 感染者, 长期使用免疫抑制剂患者及老年等发病较高人群 对他们进行有针对性检查, 以及对结核病高发单位或地区的人群进行检查也是主动发现患者的重要措施之一

68 正确实施化疗方法 1 采用规范的化疗方案 遵循 早期 联合 全程 规律 适量 的原则, 制定合理的治疗方案, 可达到快速杀灭细菌, 促使病灶痊愈, 减少复发的目的 2 加强治疗管理 管理的目的是保证患者能规律用药, 完成规定疗程 宜采用全程督导的管理形式, 能使患者达到 90% 以上的治愈率, 减少耐药的发生 3 正确的化疗能使患者传染性迅速减少和消失 见表 2-3

69 表 2-3 化疗患者结素阴性接触者转阳情况 (3-6 个月 ) 治疗病例 接触者数 结素反应增加 8mm 及以上 结素反应增加 10mm 及以上 S+ 58 8(13.8%) 8(13.8%) S- 39 6(15.0%) 4(10.0%) 说明化疗开始后患者对接触者的传染性是低的, 而且涂阳与涂阴患者对其接触者的传染性变为 无明显差别

70 化疗使患者传染性下降的机理 (1) 化疗一旦开始, 患者排菌量迅速下降, 治疗 2 周后可减少约 95% (2) 细菌活力迅速降低, 化疗后患者表现涂片阳性而培养阴性病例增多 (3) 患者咳嗽症状好转, 据调查治疗 2 周后患者咳嗽减少 65%, 减少了细菌的传播 (4) 化疗中患者咳嗽时喷出的飞沫核随着水份蒸发其中药物浓度增加, 可高达 100 倍, 可杀死其中残存的细菌而失去传染性

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73 1 中华人民共和国卫生部, 预防接种工作规范, 屠德华 万利亚 王黎霞主编, 现代结核病控制理论与实践 ( 第二版 ), 北京, 军事医学科学出版社,2013; , 中华医学会结核病学分会,Y 干扰素释放试验在中国应用的建议, 中华结核和呼吸杂志,2014,37;

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Ó Ñ Ñ Ñ 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 年更新版 中华实验和临床感染病杂志

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