一 治疗对象

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1 首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所 中国 CDC 结核病防治临床中心唐神结

2 一 治疗对象

3 确诊为活动性结核病的患者均是化疗的对象 其中, 痰涂片阳性的肺结核患者是化疗的主要对象 ( 一 ) 主要化疗对象 1 初治涂阳肺结核: 指未曾用过抗结核药物或不规律治疗未满一个月的痰涂片抗酸杆菌阳性的肺结核病患者 此类患者最具传染性, 是结核病的主要传染源 2 复治涂阳肺结核: 指初治涂阳化疗失败 ( 经规律治疗疗程结束时持续排菌的患者 ) 治疗疗程结束后痰涂片复阳和不规律治疗超过 1 个月涂阳肺结核者 ( 二 ) 次要化疗对象 1 痰涂片阴性培养阳性 2 痰菌阴性的肺结核( 涂片和培养均阴性 ): 其中重症菌阴应该按菌阳肺结核对待 ( 三 ) 耐药结核病

4 二 治疗方式

5 1 以不住院治疗为主 2 对危急重症结核病患者 伴有严重合并症或并发症患者以及出现严重药物不良反应患者可以住院治疗 3 出院后继续在结核病防治或医疗机构继续实施严格的治疗管理, 直至疗程结束

6 三 化疗药物

7 1 抗结核药物分类 (1) 按作用效果与副作用大小分类传统上, 按作用效果与副作用大小将抗结核药物分为二类 : 即一线和二线抗结核药物, 异烟肼 利福平 利福喷汀 利福布汀 吡嗪酰胺 乙胺丁醇和链霉素等因其疗效好 副作用小归为一线抗结核药物, 其余则归为二线抗结核药物

8 (2) 按杀菌作用与抑菌作用分类 Mitchison 等根据抗结核药物作用分为杀菌药和抑菌药, 异烟肼和利福平为全杀菌药物, 而吡嗪酰胺和链霉素则为半杀菌药物, 其余抗结核药物为抑菌药

9 (3) 按作用和功能分类有根据抗结核药物的作用和功能分为三类 : 即早期杀菌作用的药物如异烟肼, 灭菌作用的药物如利福平, 防止耐药性产生的药物如异烟肼和利福平等

10 组别药物 ( 缩写 ) 第 1 组 : 一线口服抗结核药品 异烟肼 (H); 利福平 (R); 乙胺丁醇 (E); 吡嗪 酰胺 (Z); 利福喷汀 (Rft); 利福布汀 (Rfb) 第 2 组 : 注射用抗结核药品第 3 组 : 氟喹诺酮类药品第 4 组 : 口服抑菌二线抗结核药品第 5 组 : 疗效和安全性证据不充分的抗结核药品 卡那霉素 (Km); 阿米卡星 (Am); 卷曲霉素 (Cm); 链霉素 (S) 莫西沙星 (Mfx); 加替沙星 ; 左氧氟沙星 (Lfx); 氧氟沙星 (Ofx) 乙硫异烟胺 (Eto); 丙硫异烟胺 (Pto); 环丝氨酸 (Cs); 特立齐酮 (Trd), 对氨基水杨酸 (Pas); 对氨基水杨酸钠 (Pas-Na) 贝达喹啉 (Bdq); 德拉马尼 (Dlm); 氯法齐明 (Cfz); 利奈唑胺 (Lzd); 阿莫西林 / 克拉维酸 (Amx/Clv); 氨硫脲 (Thz); 亚胺培南 / 西司他丁 (Ipm/Cln); 美罗培南 (Mpm); 大剂量异烟肼 (highdose H); 克拉霉素 (Clr)

11 2 抗结核药物组成及介绍 (1) 一线抗结核药物异烟肼 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 利福平 利福喷丁 利福布汀和链霉素 (2) 二线抗结核药物卡那霉素 阿米卡星 卷曲霉素 氧氟沙星和左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 环丝氨酸和特立齐酮 对氨基水杨酸和对氨基水杨酸钠 氯法齐明 利奈唑胺 阿莫西林 / 克拉维酸 氨硫脲 克拉霉素 伊米培能 ( 亚胺培南 )/ 西司他丁 美罗培南 贝达喹啉 德拉马尼等

12 (1) 异烟肼 1) 作用机制 : 本品作用机制尚未阐明, 可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂 2) 特点 : 异烟肼是目前使用的重要抗结核药, 对结核分枝杆菌有高度选择性抗菌活性 异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌作用, 对静止期结核分枝杆菌仅有抑菌作用 异烟肼易渗入吞噬细胞, 对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用, 故称 全效杀菌药 3) 不良反应 :1 神经炎 2 肝损害 3 异烟肼的其他不良反应, 包括过敏反应 ; 内分泌障碍, 如性欲减退 痛经 男子乳房发育 甲状腺功能障碍等 ; 血液系统可有粒细胞减少 嗜酸性细胞增多 高铁血红蛋白血症 ; 老年患者可偶见排尿困难 便秘

13 (2) 吡嗪酰胺 1) 作用机制 : 作用机制可能与吡嗪酸有关, 吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核分枝杆菌菌体内, 菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基, 转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用 2) 特点 : 本品在体外抗结核活性很弱且受 ph 影响很大, 酸性环境 (ph 5.6) 增强其抗菌作用 本品主要是在细胞内抗菌 3) 不良反应 :1 吡嗪酰胺可引起转氨酶升高, 肝肿大 2 高尿酸血症, 导致痛风发作, 引起关节疼痛 3 胃肠道反应 4 过敏反应

14 (3) 乙胺丁醇 1) 作用机制 : 本品可渗入分枝杆菌体内干扰 RNA 的合成从而抑制细菌的繁殖, 但是作用机制尚未完全阐明 2) 特点 : 本品对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的堪萨斯和鸟等分枝杆菌有抑菌作用, 在 ph 中性环境中作用最强 3) 不良反应 :1 主要不良反应是视神经毒性 2 过敏 瘙痒 皮疹 头痛 眩晕 关节痛 胃肠反应 全身不适 精神反应 肝功异常 粒细胞减少等

15 (4) 利福平 1) 作用机制 : 本品与依赖于 DNA 的 RNA 多聚酶的 β 亚单位牢固结合, 抑制细菌 RNA 的合成, 防止该酶与 DNA 连接, 从而阻断 RNA 转录过程 2) 特点 : 利福平为脂溶性, 故易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌, 因此对革兰氏阳性 阴性菌和结核分枝杆菌等均有抗菌活性 3) 不良反应 : 1 患者可出现转氨酶升高 黄疸和肝肿大等 利福平与异烟肼并用可增加肝毒性 2 消化道不良反应 3 精神系统障碍可出现头痛 嗜睡 眩晕 疲乏 肢体麻木 视力障碍 共济失调等症状 4 过敏反应, 如药热 皮疹 荨麻疹 嗜酸性白细胞增多 白细胞及血小板减少 凝血酶原减少 溶血 紫癜 急性肾功能衰竭等

16 (5) 利福喷丁 1) 特点 : 本品体内外抗菌活性与利福平相仿, 但由于其半衰期及抗生素后效应 (PAE) 较长, 更适合间歇化疗 2) 不良反应 : 同利福平, 但较轻微, 且与利福平之间无明显交叉过敏反应

17 (6) 利福布汀 1) 特点 : 利福布汀是由 S 利福霉素衍生而来的半合成的抗生素, 具有高亲脂性, 因此分布广泛, 在组织细胞内易吸收 2) 不良反应 : 同利福平 应注意肝功能损害和白细胞减少的发生

18 (7) 链霉素 1) 作用机制 : 本品主要作用于结核分枝杆菌的核糖体, 诱导遗传密码的错读, 抑制信使 RNA 转译, 干扰转译过程中的校对, 从而抑制蛋白质合成 2) 特点 : 链霉素属氨基糖苷类抗生素, 为半效杀菌药, 对多种革兰氏阴性杆菌及葡萄球菌的某些菌株有效, 对结核分枝杆菌的作用最为突出, 呈强抑菌作用, 高浓度有杀菌作用 碱性环境可增强其抗菌作用 3) 不良反应 :1 常见的不良反应有口唇麻木, 肌肉抽搐 2 对第八对颅神经的损害 3 肾毒性 4 可出现皮疹 发热 关节痛等过敏反应, 过敏性休克

19 (8) 阿米卡星 1) 作用机制 : 本品通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长 2) 特点 : 本品为氨基糖苷类广谱抗生素, 具有较强的抗结核分枝杆菌作用, 治疗各类型结核病, 主要用于链霉素耐药者 3) 不良反应 : 同链霉素 但听力减退会很突然

20 (9) 卷曲霉素 1) 作用机制 : 为环多肽类药物, 其化学结构不同于氨基糖苷类, 但抗菌机制类似, 多肽的作用是抑制肽基 trna 的转移和蛋白合成, 为杀菌药 2) 特点 : 适用于复治 耐药结核病治疗 对耐链霉素 卡那霉素或阿米卡星的结核分枝杆菌仍然敏感或部分敏感, 是治疗耐药结核病的重要药物之一 3) 不良反应 :1 发生率相对较少者 : 血尿 尿量或排尿次数显著增加或减少, 食欲减退或极度口渴 2 发生率较少者 : 过敏反应 耳毒性 肾毒性 电解质紊乱 神经肌肉阻滞等

21 (10) 氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮类抗结核药品包括氧氟沙星 左氧氟沙星 加替沙星和莫西沙星 1) 作用机制 : 氟喹诺酮类药品对结核分枝杆菌具有不同程度的杀菌活性, 主要通过作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸 (DNA) 旋转酶 ( 拓扑异构酶 Ⅱ), 阻止 DNA 的复制 转录而杀菌 2) 特点 : 本类药物适用于各类型复治 耐药结核病的治疗 3) 不良反应 :1 胃肠道反应 : 恶心 呕吐 不适 疼痛等 ; 2 中枢反应 : 头痛 头晕 睡眠不良等, 并可致精神症状 ;3 其他 : 光敏反应 关节损害 结晶尿 肝损害 心脏毒性 干扰糖代谢等

22 值得注意的是, 氟喹诺酮类药物治疗耐药结核病的疗效与其剂量有较大关系 WHO 建议, 左氧氟沙星治疗结核病的剂量为 10~15 mg/kg/d, 但在治疗耐药结核病时建议剂量为 : 750 mg( 体质量 45 kg)~1000 mg( 体质量 >46 kg)/d 对于儿童耐药结核病, 氟喹诺酮类药物的使用广大临床医生存在争议或疑虑 WHO 在指南中指出, 尽管在动物实验中发现该类药物可以使软骨发育延迟, 但在人类并没有得到证实, 因此, 使用氟喹诺酮类药物治疗儿童耐药结核病收益大于风险, 因此, 推荐应用 当然, 对于小于 5 岁或体质量低于 10 kg 的儿童, 应谨慎使用或不用

23 (11) 丙硫异烟胺 1) 作用机制 : 本品主要通过阻碍结核分枝杆菌细胞壁的合成而抑菌 2) 特点 : 丙硫异烟胺是异烟酸的衍生物, 对结核分枝杆菌有杀菌作用, 对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度 (MIC)0.6 μg/ml, 能抑制异烟肼在肝内的乙酰化, 增加异烟肼的抗结核作用 3) 不良反应 :1 发生率较高者有 : 精神忧郁 ( 中枢神经系统毒性 ) 2 发生率较少者有 : 步态不稳或麻木 针刺感 烧灼感 手足疼痛 ( 周围神经炎 ) 精神错乱或其他精神改变 ( 中枢神经系统毒性 ) 眼或皮肤黄染( 黄疸 肝炎 )

24 若结核分枝杆菌存在 inha 基因突变时表现为对低水平异烟肼耐药与高水平乙硫异烟胺耐药, 因此, 一旦出现 inha 基因突变, 乙硫异烟胺 ( 或丙硫异烟胺 ) 仍可选入耐多药结核病治疗方案中, 但不能作为可能有效的二线抗结核药 由于乙硫异烟胺 ( 或丙硫异烟胺 ) 联合对氨基水杨酸常发生胃肠道不良反应和甲状腺功能减退, 只有当方案中需要 3 种第 4 组药物时才可同时选择乙硫异烟胺 ( 或丙硫异烟胺 ) 和对氨基水杨酸

25 (12) 对氨基水杨酸 (PAS) 和对氨基水杨酸钠 1) 作用机制 : 本品的结构类似对氨基苯甲酸, 通过对结核杆菌叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖 2) 特点 : 对氨基水杨酸钠对结核分枝杆菌有抑菌作用, 与异烟肼 链霉素联合应用可加强后两者的抗结核作用; 必须与其他抗结核药品配伍应用, 与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用, 适用于复治 耐药结核病 3) 不良反应 : 1 胃肠道症状 2 肝脏损害转氨酶升高 胆汁淤滞, 出现黄疸等 3 过敏反应, 应立即停药 4 肾脏刺激症状如结晶尿 蛋白尿 管型尿 血尿等

26 (13) 氯法齐明 1) 作用机制 : 本品抗菌作用可能通过干扰麻风杆菌的核酸代谢, 与其 DNA 结合, 抑制依赖 DNA 的 RNA 聚合酶, 阻止 RNA 的合成, 从而抑制细菌蛋白的合成, 发挥其抗菌作用 主要用于麻风病的治疗 2) 特点 : 本品不仅对麻风杆菌有缓慢杀菌作用, 与其他抗分枝杆菌药合用对结核分枝杆菌 溃疡分枝杆菌亦有效 优点是可进入巨噬细胞, 但往往因皮肤红染而不易被患者所接受 3) 不良反应 :1 皮肤粘膜着色 2 皮肤有鱼鳞病样改变 3 本品可致食欲减退 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等胃肠道反应 4) 用法 : 在复治或多次复治的耐多药结核病以及广泛耐药结核病患者组成化疗方案时建议应包括氯法齐明, 氯法齐明剂量为 100~200 mg/d,who 建议, 开始 2 个月时采用 200 mg/d, 以后 100 mg/d 直至疗程结束

27 (14) 利奈唑胺 利奈唑胺为杀菌药, 目前很少产生耐药性 骨髓抑制尤其是贫血出现在用药 2~8 周, 外周神经炎多出现在 2~4 个月, 而视神经炎出现较晚约在 5~6 个月 利奈唑胺的治疗剂量和疗程, 目前没有一致意见, 可以采用降阶梯形式用药, 如开始 2~4 周利奈唑胺剂量 1200 mg/d, 此后逐渐减量, 采用 300~600 mg/d 维持, 疗程 1~2 年 也有作者认为可以采用低剂量如 300~600 mg/d, 但目前还无法了解低剂量是否有效或是否会导致耐药产生

28 (15) 贝达喹啉

29 贝达喹啉的适应证 (1) 耐多药肺结核 (MDR-PTB) 不能组成有效的化疗方案时, 如对第 2 组 第 3 组和第 4 组二线药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良反应 耐受性差或禁忌证 (2) 广泛耐药肺结核前期 (Pre-XDR-PTB) WHO 认为, 由于这两类药物是治疗 MDR-TB 最有效的两类二线药物, 在这种情况下, 贝达喹啉对加强方案可能具有至关重要的作用, 它使可能有效的药物的数量达到 4 种或 4 种以上, 从而避免了患者耐药程度进一步加重, 不至于发展成为 XDR-TB WHO 也指出, 虽然在临床试验中未包括肺外结核病患者, 但在实际应用中贝达喹啉也可考虑用于治疗肺外结核病

30 贝达喹啉的禁忌证及相对禁忌证 (1) 对本品过敏者 (2) 有高风险的心脏并发症, 例如 : 患者的 QT 间期 > 500 ms, 或有尖端扭转型室性心动过速 室性心律不整, 或严重的冠状动脉疾病等 (3) 严重肝脏 肾脏 呼吸等功能不全者 本品在孕妇 哺乳期妇女 儿童 65 岁以上老年人, 以及合并 HIV 感染者的安全性和有效性尚未确定, 列为相对禁忌, 不推荐使用

31 贝达喹啉的用法及方案制定 (1) 剂量与用法 : 第 1~2 周, 每次 400 mg, 每天 1 次, 与食物同服 第 3~24 周, 每次 200 mg, 每周 3 次, 与食物同服 ; 两次用药之间至少间隔 48 h, 每周的总剂量为 600 mg (2) 含贝达喹啉化疗方案的制定 : 在具有可靠药敏试验结果的情况下, 贝达喹啉应与至少 3 种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案 在缺乏可靠药敏试验结果时, 贝达喹啉至少与 4 种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案 WHO 强调, 贝达喹啉不可单独添加至一种已经失败的化学治疗方案中

32 贝达喹啉的不良反应 常见的不良反应是恶心 头痛 关节痛 食欲减退 恶心和呕吐, 其次为 : 皮疹 头晕 转氨酶升高 血淀粉酶升高 肌肉疼痛 腹泻和 QT 间期延长等 WHO 多次提醒, 在本品临床试验中发现, 贝达喹啉治疗组的死亡风险高于安慰剂组, 但具体原因仍不清楚

33 (16) 德拉马尼

34 德拉马尼的适应证 (1) 耐多药肺结核 (MDR-PTB) 不能组成有效的化疗方案时, 如对第 2 组 第 3 组和第 4 组二线药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良反应 耐受性差或禁忌证 (2) 对氟喹诺酮类和 / 或二线注射药物 ( 卡那霉素 阿米卡星 卷曲霉素) 耐药的 MDR-PTB(Pre- XDR) 或 XDR-TB

35 德拉马尼的禁忌证及相对禁忌证 (1) 对本品过敏者 (2) 有高风险的心脏并发症, 例如 : 患者的 QT 间期 >500 ms, 或有尖端扭转型室性心动过速 室性心律不整, 或严重的冠状动脉疾病等 (3) 严重肝脏 肾脏 呼吸等功能不全者 (4) 合并重症肺外结核病 本品在孕妇 哺乳期妇女 儿童 65 岁以上老年人, 列为相对禁忌, 不推荐使用

36 德拉马尼的用法及方案制定 (1) 剂量与用法 : 每次 100 mg, 每天 2 次, 疗程 6 个月 (2) 含德拉马尼化疗方案的制定 : 在具有可靠药敏试验结果的情况下, 德拉马尼应与至少 3 种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案 在缺乏可靠药敏试验结果时, 德拉马尼至少与 4 种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案 WHO 强调, 德拉马尼不可单独添加至一种已经失败的化学治疗方案中

37 德拉马尼的不良反应 不良反应有头痛 失眠 关节痛 食欲减退 上腹部疼痛 恶心和呕吐 皮疹 头晕 转氨酶升高 贫血 腹泻和 QT 间期延长等

38 (17) 阿莫西林 - 克拉维酸 β- 内酰胺类抗生素通常对结核分枝杆菌无效, 但加入 β- 内酰胺酶抑制剂后使这些药物在体外证实对结核分枝杆菌可能具有一定的早期杀菌活性, 体内是否有效的证据有限 WHO 认为, 阿莫西林 - 克拉维酸或许是一个相对较弱的抗结核药物, 它之所以被用于治疗结核病, 是因为市场供应充足, 价格便宜, 不良反应少 需要注意的是, 青霉素过敏者禁用, 头孢菌素过敏者慎用

39 (18) 亚胺培南 - 西司他丁和美罗培南 亚胺培南 - 西司他丁和美罗培南属于 β- 内酰胺 - 碳青霉素类 药物, 体外和动物实验抗结核分枝杆菌作用不太清楚, 有少数报道其治疗结核病和耐药结核病有一定的效果 因只能静脉用药, 且价格昂贵, 在资源有限地区不推荐使用 亚胺培南 - 西司他丁在治疗儿童结核性脑膜炎时可引起惊厥, 由于美罗培南很少致惊厥, 因此, 在治疗结核性脑膜炎时常选用美罗培南 由于亚胺培南很快会被远端肾小管的二肽酶所降解, 故常与二肽酶抑制剂西司他丁混合使用 相反, 美罗培南对肾二肽酶稳定而无需与西司他丁合用

40 (19) 大剂量异烟肼 WHO 推荐, 大剂量异烟肼 (16~20 mg/kg/d) 可用于对异烟肼低浓度耐药 高浓度敏感 ( 即 >1% 的结核分枝杆菌对 0.2 μg /ml 的异烟肼耐药而对 1 μg /ml 的异烟肼敏感 ) 的结核病患者的治疗, 但不推荐用于治疗对高浓度异烟肼耐药 (>1% 的结核分枝杆菌对 1 μg /ml 的异烟肼耐药 ) 的患者 然而, 当结核分枝杆菌过氧化氢酶编码基因 (KatG 基因 ) 有突变时, 也不推荐使用大剂量异烟肼

41 (20) 氨硫脲 氨硫脲对结核分枝杆菌具有较弱的抑菌活性, 与乙硫异烟胺和异烟肼具有交叉耐药 因其可导致 Stevens-Johnson 综合征和死亡等严重不良反应 WHO 认为, 在没有获得此药治疗耐多药结核病更多证据之前, 不建议氨硫脲用于治疗耐药结核病, 尤其 HIV 感染与否状态未知的情况下

42 (21) 克拉霉素 目前研究显示, 克拉霉素对结核分枝杆菌的作用无法肯定 有些研究认为克拉霉素与一线口服抗结核药物具有协同作用, 但与二线药物是否有协同作用不得而知 大多数专家认为克拉霉素是一个很弱的抗结核药物, 对耐多药结核病无效

43 四 化疗方案

44 ( 一 ) 初治涂阳和涂阴肺结核化疗方案

45 1.2HRZE/4HR 2.2H 3 R 3 Z 3 E 3 /4H 3 R 3

46 ( 二 ) 复治肺结核化疗方案

47 1.2HRZES/6HRE 2.2H 3 R 3 Z 3 E 3 S 3 /6H 3 R 3 E 3

48 ( 三 ) 耐多药结核病化疗方案

49 1 耐药结核病定义

50 (1) 单耐药结核病 (monoresistance-tuberculosis, MR-TB): 是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外 DST 证实对 1 种一线抗结核药物耐药的结核病 (2) 多耐药结核病 (polydrug resistancetuberculosis, PDR-TB): 是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外 DST 证实对 1 种以上一线抗结核药物耐药 ( 但不包括同时对异烟肼和利福平耐药 ) 的结核病

51 (3) 耐多药结核病 (multidrug resistance-tuberculosis, MDR-TB): 是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外 DST 证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病 (4) 广泛耐药结核病 (extensive drug resistancetuberculosis, XDR-TB): 是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外 DST 证实除至少同时对异烟肼和利福平耐药外, 还对任何氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药, 以及 3 种二线注射类药物 ( 卷曲霉素 卡那霉素和阿米卡星 ) 中的至少 1 种耐药的结核病

52 (5) 利福平耐药结核病 (rifampicin resistancetuberculosis, RR-TB): 是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外 DST 证实对利福平耐药的结核病, 包括任何耐利福平的结核病, 即利福平单耐药结核病 (Rifampicin mono-resistant tuberculosis, RMR-TB ) 利福平多耐药结核病(Rifampicin polydrugresistant tuberculosis, RPR-TB) MDR-TB 和 XDR-TB 等

53 2 耐多药结核病治疗转归的定义

54 (1) 治愈 : 患者完成疗程且无治疗失败的证据, 且在强化期结束后连续 3 次或以上痰培养阴性, 每次间隔至少 30 天 (2) 完成治疗 : 患者完成疗程且无治疗失败的证据, 且在强化期结束后没有证据显示连续 3 次或以上痰培养阴性, 每次间隔至少 30 天 (3) 失败 : 患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案 ( 更换 2 种以上药物 ), 包括强化期 (8 个月 ) 结束时痰菌不能阴转 痰菌阴转后在继续期痰菌又复阳 发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据以及出现药物不良反应

55 (4) 死亡 : 患者在治疗过程中由于任何原因所致的死亡 (5) 丢失 : 患者未治疗或由于任何原因治疗中断连续 2 个月或以上 (6) 不能评价 : 包括患者转诊到其他结防机构或不知其治疗转归 (7) 治疗成功 : 包括治愈和完成治疗

56 3 化疗方案的制定依据 首要须参考药敏试验 (DST) 结果 药敏试验结果的可靠性和可重复性是关键 表型诊断方法 : 包括绝对浓度法 比例法 抗性比率法 BACTEC 和 BacT/ALERT 3D 法等, 基因型诊断方法 : 包括线性探针测定法 Xpert MTB/RIF 测定法 基因芯片方法等

57 (1) 哪些 DST 方法最可靠 1) 比例法 BACTEC 法 Xpert MTB/RIF 线性探针等最可靠 2) 其次, 绝对浓度 比率 MODS NRA CRI 等 3) 基因芯片 4) 自行配制的最差

58 (2) 应优先做哪些药物的 DST 1 做 H R 药敏 2 做注射类 氟喹诺酮类药敏 3 做第 4 组和第 5 组药物药敏

59 (3) 哪些药物 DST 结果可信度高 1)H R 可靠性最好 2) 注射类和 FQs 的 DST 相对可信 ( 但探针法待定 ) 3)S E 的结果尚可 4) 二线药物 Z 的 DST 结果大多不可靠

60 (4) 交叉耐药性情况怎样? 1 所有利福霉素类药物之间有完全的交叉耐药性 2 如果存在 InhA 基因突变时 INH 和 Pto 之间有高度的交叉耐药性 3 阿米卡星和卡那霉素之间有高度的交叉耐药性 4 氨基糖苷类和卷曲霉素之间交叉耐药性不完全 5 氟喹诺酮类药物之间交叉耐药性不完全 6 Pto 和 Eto 之间有完全的交叉耐药性

61 4 化疗方案的制定原则 (1) 强化期应包括至少 4 种有效的二线抗结核药物和吡嗪酰胺, 继续期至少含有 3 种有效的二线抗结核药物, 推荐吡嗪酰胺全疗程使用 (2) 首选二线注射类和氟喹诺酮类药物 二线注射类药物首推卷曲霉素 ; 阿米卡星和卡那霉素同时敏感时, 基于二者的药效和不良反应, 推荐直接使用阿米卡星 氟喹诺酮类药物推荐使用高代产品, 有条件者可直接选用最高代氟喹诺酮类药物, 如莫西沙星 (3) 口服二线抗结核药物的选用顺序, 推荐丙硫异烟胺 环丝氨酸和对氨基水杨酸 由于乙硫异烟胺 / 丙硫异烟胺和对氨基水杨酸的组合通常会导致较高发生率的胃肠道不良反应和甲状腺功能减退症, 联合应用时需加以关注和及时处理 (4) 如果未能在第 1~4 组药物中选择到有效的 4 种二线抗结核药物, 可从第 5 组药物中选择至少 2 种其他种类药物

62 5 选药顺序

63 6 化疗疗程 MDR-TB 的化疗包括强化期和巩固期 WHO 指南 2011 更新版及 2014 新指南 :8 个月强化期和 12 个月巩固期, 共 20 个月 我国耐药结核病化疗指南 :6 个月强化期和 18 个月巩固期, 共 24 个月 初 复治患者方案及疗程一样

64 7 耐多药结核病化疗的几个问题

65 (1) 耐多药结核病方案何时更改?

66

67 (2) 妊娠耐多药结核病方案?

68

69 (3) 儿童耐多药结核病方案?

70

71 (4) 耐多药结核性脑膜炎方案?

72

73 五 不良反应及处理

74 ( 一 ) 主要抗结核药物不良反应

75 ( 二 ) 抗结核药物不良反应处理原则

76 ( 三 ) 抗结核药物肝损伤的治疗

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78 1 抗结核药物性肝损伤的定义 抗结核药物性肝损伤 (anti-tuberculosis drug-induced liver injury, TB DILI) 是指在抗结核药物使用过程中, 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的变态反应所致的疾病 可以表现为无症状短暂性丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高的肝脏适应性反应, 也可出现明显消化道症状的急性肝细胞损伤, 甚至发生暴发性肝细胞坏死 实验室检查显示 : 血清 ALT> 2ULN ( 正常值上限, ) 或结合胆红素 (CB)> 2ULN; 或血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 碱性磷酸酶(ALP) 和总胆红素 (TB) 同时升高, 且至少 1 项 > 2ULN

79 2 抗结核药物性肝损伤的诊断 确诊病例 : (1) 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期 ; (2) 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程 (3) 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤 (4) 再次用药反应阳性 符合以上诊断标准的 (1)+(2)+(3), 或前 3 项中有 2 项符合, 加上第 (4) 项, 均可确诊

80 3 抗结核药物性肝损伤的处理

81 (1) 处理原则 1) 治疗前应对患者结核病的病情 肝损伤程度 相关危险因素以及全身状况等进行综合评估 2) 单纯 ALT 异常 <3 ULN, 无明显症状, 无黄疸, 可在密切观察下保肝治疗, 如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物 3)ALT 3ULN, 或 TBIL 2ULN, 应停止有关抗结核药物, 保肝治疗密切观察 4)ALT 5ULN, 或 ALT 3ULN 伴有黄疸 恶性 呕吐 乏力等症状, 或 TBIL 3ULN, 应立即停用抗结核药物, 积极保肝治疗, 严重肝损伤应住院采取综合治疗措施, 有肝衰竭表现应积极采取抢救措施

82 (2) 抗结核药物性肝损伤的预防 1) 抗结核治疗前应详细询问既往用药史, 有无酗酒史 ; 有无肝病史等 同时, 应进行较为全面的检查 2) 有高危因素的病人抗结核药物的选用需谨慎, 尽量少用或慎用肝损伤大的抗结核药物 3) 在抗结核治疗中应严密监测肝功能的变化 4) 合并乙肝的病人, 达到抗病毒治疗指征需抗乙肝病毒治疗, 同时进行抗结核治疗 合并丙肝的病人, 建议先抗结核治疗, 再进行抗丙肝治疗 5) 预防性治疗 : 对于有高危因素的患者建议可给予预防性保肝治疗 而对于无高危因素的患者是否应该常规预防性保肝治疗目前证据较少, 且存在争议

83 (3) 抗结核药物性肝损伤的治疗 1) 一般处理 : 包括休息 营养支持 维持水 电解质及热量平衡等 2) 保肝治疗 : 还原型谷胱甘肽 (GSH) 双环醇 硫普罗宁 甘草酸单胺 甘草酸二铵 水飞蓟素等 3) 退黄处理 : 腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸 茴三硫等 4) 降酶治疗 : 双环醇 联苯双酯 5) 促肝细胞生长和肝功能替代疗法 6) 皮质类固醇的应用 : 抗结核药物发生过敏反应出现发热 药物性皮疹 剥脱性皮炎 流感样症候群 过敏性休克等症状的同时并发肝损伤, 此时患者的过敏状态极为严重, 除立即停用所有抗结核药物外, 可给予皮质类固醇治疗

84 (4) 肝功能恢复中 ( 后 ) 的抗结核药物应用 1) 对于仅表现为单纯 ALT 升高的肝损伤患者, 待 ALT 降低至 <3 ULN 时, 可加用链霉素或阿米卡星 异烟肼 乙胺丁醇, 若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷汀, 待肝功能正常后视结核病的严重程度及基础肝脏情况加用吡嗪酰胺 2) 对于 ALT 升高伴 TB 升高或伴黄疸等症状患者, 待 ALT 降低至 <3 ULN 以及 TB<2 ULN 时, 加用链霉素或阿米卡星 乙胺丁醇 氟喹诺酮类药物, 再加用异烟肼, 待肝功能正常后视结核病的严重程度及基础肝脏情况考虑加用利福喷汀或吡嗪酰胺 3) 对于肝损伤合并过敏反应患者, 待机体的过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物

85 附 : 参考读物 临床诊疗指南 : 结核病学分册,2005 版,2015 修订电子版 中国结核病防治规划实施工作指南 (2008 年版 ) WHO 耐药结核病规划管理指南 2011 版 WHO 耐药结核病规划管理指南伙伴手册 2014 版 耐药结核病化学治疗指南 2015 版 耐药结核病学 2014 版 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议. 中华结核和呼吸杂志,2013,36(10):

86 谢谢!

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