教学目的及要求 了解结核病发病和发病和流行的生物学 机制, 为理解和掌握结核病控制的 策略和方法打下基础

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1 结核病的发病机制和流行 ( 结核病临床技能竞赛培训 2016 ) 端木宏谨首都医科大学附属北京胸科医院 2016 年 6 月

2 教学目的及要求 了解结核病发病和发病和流行的生物学 机制, 为理解和掌握结核病控制的 策略和方法打下基础

3 第一节结核病发病发病的生物学的生物学机制 第二节结核病流行的自然趋势 第三节化疗时代的结核病流行

4 第一节结核病发病发病的生物学的生物学机制 1 传染源 2 传播途径 3 易感者

5 1 传染源 传染源是排菌的肺结核病人, 当病人 咳嗽 喷嚏或大声说话时, 肺部病灶中 的结核杆菌随呼吸道分泌物排出到空气 中, 健康人吸入后发生结核感染, 形成 原发病灶发生结核病

6 1) 结核病的病原 1882 年 Koch 发现结核杆菌 (Bacillus tuberculosis) 为结核病的病原菌 1896 年 Lehman 和 Neuman 将 其命名为结核分枝杆菌 (Mycobacteriumt( tuberculosis)

7 2) 影响结核杆菌传播的主要因素 结核病主要是人群之间的传染病, 发生结核杆菌传播取决于传染源的排菌 情况

8 (1) 排菌量 : 肺结核病变进展, 形成空洞的患者痰中含 有大量结核杆菌, 这些患者是结核病的主要传 染源, 痰中结核杆菌越多, 传播的危险性越大 这些病人出现痰涂片阳性, 若 1ml 痰液中含菌 量为 1 000~10 000,, 其痰涂片阳性率为 40%~ 50%, 痰液中含菌量低时, 痰涂片阳性率亦低

9 痰涂片与痰标本中结核杆菌数 发现 1 个杆菌 需查视野数 涂片上的 杆菌数 每 ml 标本中 杆菌数

10 痰涂片阳性病人的排菌量大, 其密切接触 者的结核感染率明显高于痰涂片阴性病人的密 切接触者, 英国报告涂阴培阴病人的家庭儿童 密切接触者, 结核感染率为 17.6%; 涂阴培 阳病人的接触者结核感染率为 26.8%; 涂阳 培阳病人的接触者结核感染率高达 65.0% %

11 (2) 排出飞沫的大小 : 传染源排出的飞沫, 受压力和粘稠度的 影响而大小不一, 微滴核飞沫直径为 1~10μm 者在空气中漂浮时间长, 可进入 人体末梢支气管内, 而飞沫直径较大者则 受地心引力的影响而坠落

12 (3) 患者病变与症状 : 病变广泛, 干酪溶解形成空洞患者的痰中含有 大量结核杆菌, 是主要的传染源 患者咳嗽 喷嚏或 大声说话时都能产生飞沫, 有报告, 当人体咳嗽时, 每次排出飞沫数约为 3500 个, 一次喷嚏则可排出飞沫 达 100 万个, 平常说话 5 分钟所排出的飞沫数相当于一 次咳嗽, 咳嗽是肺结核病人产生飞沫的主要方式

13 每晚记录病人咳嗽次数, 观察其 0~14 岁家庭接触者的结核感染率, 每晚咳嗽 48 次以上患者的家庭接触者感染率为 43.9 %, 而咳嗽 12 次以下患者的接触者感 染率为 27.5 %

14 病人咳嗽次数与接触者结素反应 咳嗽次数 接触者人数 < 结素反应阳性人数 (%) (27.5) 22 7 (31.8) (43.9) 结素反应阴性人数 (%) 37 (72.5) 15 (68.2) 32 (56.1)

15 (4) 不同接触程度 年龄组 ( 岁 ) 0~4 5~9 接触程度 传染源 涂片阳性 传染源 培养阳性 密切 偶尔 密切 病人痰 偶尔 ~14 14 密切 偶尔 培养阴性

16 (5)) 环境因素 空气不流通的室内的密切接触者受结核感染的 可能性增大, 曾报告潜艇内官兵大批感染和发病, 也 有民航客机上结核病传染源使同机乘客受感染的报告 1965 年美国 Byrd 号军舰发生一起结核病爆发流行, 该舰各舱为密闭再循环空气装置, 舰上有一名空洞排菌病人,308, 名乘员中 139 人 (45( 45%) 受感染, 病人所在的第一舱 66 人中 47 人 (71( 71%) 结核菌素反应阳性, 第二舱 81 人中 43 人 (53( 53%) 结素反应阳转

17 2 传播途径 1) ) 飞沫传染 2) 再生气溶胶 ( 尘埃 ) 传染 3) 消化道传染

18 1) 飞沫传染 人在咳嗽 喷嚏 ( 喷嚏时一次可喷出 1~ 4 万个飞沫 ) 或说话时向空气中排出大量飞 沫, 直径大于 100μm 的飞沫随即落地, 大量 较小的飞沫在空气中悬浮, 水分蒸发成为悬 浮于空气中的微滴核 ( 飞沫核 ), 直径 1μm ~10μm 的飞沫核在空气中可较长时间 ( 数 小时 ) 悬浮, 并可扩散至数米外 18

19 结核分枝杆菌传染途径 空气 咳嗽 喷嚏 交谈 包含有结核分枝杆菌的微小粒 子可飘浮於空气中长达数小时 唱歌

20 1934 年 Well 提出, 肺结核病人咳嗽排 出的微滴含有结核杆菌, 微滴核进入健 康人体的呼吸道即可引起结核感染 此 时离传染源越远飞沫越少, 其数量与距 离的平方成反比, 因此距传染源越远者 吸入含有结核杆菌飞沫的机会越少

21 微滴核中结核杆菌的存活受微滴核中 蛋白质含量的影响, 阳光中的紫外线可 杀灭微滴核中的结核杆菌 1969 年 Loudon 报告悬浮于空气中微 滴核的结核杆菌经 6 小时后有 46.7%~ 55.8% % 仍可存活

22 2) 再生气溶胶 ( 尘埃 ) 传染 历史上曾认为结核病的呼吸道传染主要是尘埃带 菌传染 ( 菌尘气溶胶传染 ), 在微滴核传染理论被确 认后, 认为只有微滴核才能传播结核杆菌, 尘埃中的 菌块随空气飘落 干燥形成单个细菌, 在日光直接或 间接照射下生活力降低, 以至死亡 ; 尘埃中的单个细 菌生活力低下, 难以使人体受感染, 或即使感染人体, 其形成的病变也较轻, 易于自愈或治愈

23 1990 年王忠仁等研究证明结核杆菌不 仅通过微滴核传播, 而且可以通过再生 气溶胶 ( 尘埃 ) 传染, 结核杆菌可随尘 埃飞扬在空气中, 被人们吸入后也可以 发生感染和发病

24 曾有报告, 城市街道地面上每 100 口痰标本 中, 有一份能找到结核菌, 某市街道和电影院 地面痰中结核菌为 4~6% % 结核杆菌在干燥的 痰中可存活 6~8 个月, 随尘土飞扬空气中的结 核杆菌可保持传染性 8~10 天 我国部分大城 市调查发现传染性肺结核病人在户外随地吐痰 者占 46.4% % 因此, 对尘埃传染的危害性不应 淡化

25 3) 消化道传染 结核病的消化道传染多由饮用未经 消毒的患结核病牛牛乳引起, 人消化道 对结核杆菌有较强抵抗力, 结核杆菌进 入胃内后, 易被胃酸杀灭, 但若大量结 核杆菌进入, 则有可能受感染

26 结核病是人畜共患病, 哺乳类动物 如牛 鹿 猴 猪 猫 狗等都可以患 结核病, 人们和这些动物经常接触, 既 可将肺结核病人排出的结核杆菌传播给 密切接触的动物, 也可被患结核病的动 物所传染

27 牛结核病曾给人类带来威胁, 在上世纪初, 英国的奶牛有 40% % 受结核感染,1960, 年英国 宣布无结核病牛 1897 年日本的牛结核菌素阳 性反应率为 4.6%, %,1950 年下降至 0.56% % 美国结核病人中曾有 10% % 为牛型结核杆菌病, 1917 年起杀掉所有结核菌素阳性反应的牛, 1937 年美国的牛结核病得到控制

28 3 易感者 1) ) 人体的防御反应 2) ) 人体的易感性 3) ) 免疫与变态反应 4) ) 初感染与再感染 5) ) 原发性与继发性肺结核

29 1) 人体的防御反应 人体的防御反应有物理 化学和生物学反 应 进入呼吸道的结核杆菌微滴核可被鼻 咽 喉 气管和支气管的黏液吸着 被酶杀灭并 随纤毛运动经咳嗽 喷嚏和咳痰等动作排出体 外, 或被吞噬细胞吞噬杀灭 当防御功能低下 时, 结核杆菌进入下呼吸道, 引起机体反应

30 2) 人体的易感性 未受结核感染的人是结核病的易感人群, 一 旦受到结核杆菌传播, 具有普遍的易感性, 进 入人体的结核杆菌可在人体内繁殖, 结核杆菌 的繁殖周期约为 14~24h 24h,, 一条结核杆菌在体 内繁殖一周可达 128 条菌, 繁殖 20 天将超过一 百万条菌, 体内的大量结核杆菌将使人体患病 , 引起机体的免疫与变态反应

31 一条结核杆菌在体内的繁殖情况 天数 结核杆菌数 天数 结核杆菌数 天数 结核杆菌数

32 3) 免疫与变态反应 人体对结核杆菌的自然免疫力 (naturally( immunity,, 先天免疫力 ) 是非特异性的 接种卡介苗 (Bacille( Calmette-Guérin,BCG rin,bcg) 或受结核杆菌感染后所获得的免疫力 ( acquired immunity,, 后天性免疫力 ) 则具有特异性, 能将入侵的结核杆菌杀死或严密包围, 制止其扩散, 使病灶愈合 结核病的免疫主要是细胞免疫, 表现为淋巴细胞的致敏与吞噬细胞功能的增强

33 免疫与变态反应常同时存在, 如接种卡介 苗 (Bacille( Calmette-Guérin,BCG rin,bcg) ) 后可产生 免疫力, 同时结核菌素反应 ( 变态反应 ) 亦转 为阳性, 但引起两者的抗原成分不同 ; 两者的 出现亦可能与机体不同 T 淋巴细胞亚群所产生 的淋巴因子有关 免疫对人体起保护作用, 而 变态反应则通常伴有组织破坏

34 4) 初感染与再感染 肺部首次 ( 常为小儿 ) 感染结核杆菌后 ( 初感染 ), 细菌被吞噬细胞携至肺门淋巴结 ( 淋巴结肿大 ), 并可全身播散 ( 隐性菌血症 ), 此时若机体免疫力低下, 可能发展为全身性结核病 但在成人机体已有一定的免疫力, 再感染结核杆菌后, 多不引起局部淋巴结肿大, 亦不易发生全身播散, 而在再感染的局部发生剧烈组织反应, 病灶多为渗出性, 甚至干酪样坏死 液化而形成空洞

35 5) 原发性与继发性肺结核 原发性肺结核 ( primary complex,, 原发综合征 ),, 是指结核杆菌初次感染而在肺内形成原发性结节, 并沿淋巴管扩散到附近的淋巴结 继发性肺结核通常发生在曾受过结核杆菌感染的成年人, 此时人体对结核杆菌具有一定的免疫与变态反应, 潜伏在肺内的结核杆菌重新活跃, 病灶部位多在肺尖附近, 一般不波及淋巴结, 亦很少引起血行播散, 但肺内局部病灶炎症反应剧烈, 容易发生干酪样坏死及空洞, 与原发性肺结核有所不同

36 结核病在人群中的分布示意图 传染源 活动性病人 感染人群 未感染人群

37 第二节结核病流行的自然趋势 1 历史上历史上结核病的流行 2 结核病自然下降的影响因素

38 1 历史上的结核病 新石器时代 ( 公元前 ~ ~ 前 年 ) 人的颈椎骨 化石 (1904 年在德国出土 ),, 被发现有结核病变 金字塔时期埃及 24 王朝的木乃伊中, 发现脊柱结核 病 公元前 300 年 Aristotle 提出结核病具有传染性 17 世纪结核病曾随着工业革命的兴起, 在欧洲猖 獗蔓延, 欧洲的结核病死亡占所有死亡的四分之一 5 ; 瑞典结核病死亡率 277/ 万 5, 斯德歌尔摩达 900/ 万 英国结核病死亡率 357/ 万 5, 丹麦结核病死亡率 300/ 万 5

39 我国上古对痨病的记载, 最早出于商 周 据荀子 (xún n zǐ) z 非相篇所记 : : 傅说之状, 身如 植鳍,, 又说 : : 周公之状, 身如断菑 (zì) 指 以上两位古人都是驼背 大多数驼背为脊柱结 核病所致的后遗症, 因此, 两位古人都可能有 结核病史 据史籍记载, 傅说是商代殷武丁时 的宰相, 距今约三千二百年左右 周公为周文 王之子, 武王之弟, 也已三千余年

40 马王堆汉墓墓主辛追夫人 ( 公元前 186 年 ), 右上肺有结核病灶

41 自宋代起, 众多医家始以痨瘵 ( 由劳瘵而 来 ) 作为结核病病名的统称 瘵字为疾, 痨瘵 即痨病 清代道光以后, 西方医学传入中国 晚 清年间, 外国教会医师在沪组织 博医会, 翻译各种医学书籍, 当时将西文医学书籍中 之肺结核病, 译作 瘰症,, 将结核病菌译为 瘰杆, 以后更名为结核菌

42 二十世纪上叶我国结核病疫情概况 1929~ 年, 北平卢永春对清华大学 500 名学生进行胸部 X 线检查, 肺结核患病率为 3% 30 年代后期, 北平第一卫生事务所结核病门诊处, 对 4367 名大学生, 作胸部 X 线集检, 活动性肺结核患病率 5.1%

43 化疗时代前结核病的治疗 19 世纪疗养法 1882 年人工气胸 1911 年胸廓成形术 1933 年人工气腹法 1937 年萎陷疗法 1940 年肺切除术

44 化疗前病人转归 化学疗法前涂片阳性肺结核病人在发病后 2~4 年有 1/2 的病人死亡, 近 1/4 成为慢性传染源, 只有 1/4 的病人治愈 ( 自愈 ) 即使病人自愈, 复发率也很高 1941 年 Stephens 报告 5 年复发率 36.5% % 1950 年 Philips 报告 15 年复发率 41% % 1939 年 Mitchell 报告 20 年复发率 28% % 每例传染源平均每年可传染 10 人左右, 每例结核病死亡者可传染 30~50 人

45 2 结核病流行的自然下降 17~18 18 世纪结核病在欧洲蔓延流行达到 高峰后, 结核病的流行缓慢下降, 这种下 降趋势在结核杆菌还未被发现之前就已经 出现, 是在没有采取针对性措施的情况下 的 自然下降

46 Redeker 研究认为近代欧洲结核病流行是随 着工业化 人口集中和交通频繁而出现的, 在 流行达到高峰后, 结核病的流行缓慢下降, 促 使这种下降的因素是 : ⒈ 随着工业化发展, 居民的生活水平 一般 卫生状况和劳动条件得到改善 ; ⒉ 结核病的广泛流行, 人群 集团免疫 提 高, 易感水平下降

47 靠 自然下降 的结核病流行的改善是十分缓慢的, 其年递降率仅为 1%~2% 瑞典 1830~ 年结核病死亡率年递降率 0.8%, 斯德歌尔摩年递降率 2%, 英国 1851~ 1900 年结核病死亡率年递降率 1.6% % 19 世纪 末采用空气 休息和营养为主的疗法, 并对传染源进行隔离, 加快了结核病死亡率的下降, 结核病死亡率年递降率达到 4%~5% %

48 控制 TB 控制传染源 切断传播途径 保护易感者 早发现 早治疗 通过飞沫传播的传染病, 无有效切断方法 预防免疫

49 第三节化疗时代的结核病流行 1 化疗的流行病学效果 2 化疗在防治措施中的作用 3 我国肺结核病患病趋势

50 1 化疗的流行病学效果 传染性肺结核病人接受抗结核药物化学治疗后, 肺部病灶中的结核分枝杆菌被杀灭, 传染性减小 以至消失, 传染源的流行病学作用随之消逝 实验 报告敏感菌在未治疗时相对传染性 100%, 在治疗中 只有 25%, 耐药病人未治疗时相对传染性为 100%, 在治疗时则只有 27.3% %

51 化疗前后结核杆菌的定量分析 1976 年 Yeager 报告对痰菌阳性病人在化疗前后做 结核杆菌培养的定量分析 化疗前每 ml 细菌数 10 6 ~10 7 化疗 2 周后减少至 5% 化疗 4 周减少至 0.25%, 化疗后结核杆菌 呈对数减少以至消失, 降低了传染性

52 2 化疗在防治措施中的作用 化疗时代前结核病的治疗主要是休养 和外科疗法, 二十世纪抗结核药物的发现开创了结核病治疗的新纪元 化学治疗是结核病的基本疗法 正确选择用药, 制定合理的化疗方案, 遵循化疗原则以及科学的管理是治愈病人, 消除传染和控制结核病流行的最有效措施

53 化疗时代前结核病死亡率年递降率为 5% % 左 右, 采用化学治疗后结核病死亡率年递降率提高至 11%~13 13% % 化疗时代前结核病的治愈率只有 25%, 世界卫生组织推荐的短程督导化疗可达到 85% % 以上的治愈率, 使结核病控制措施 取得良好的效果 短程化疗方案更使结核病人的疗程缩短至 6~8 个月, 治疗 2 个月的痰菌阴转率即达到 80% % 以上, 因此, 大大地缩短了肺 结核病人的传染期, 在结核病控制上起到了重要作用

54 3 我国肺结核病患病趋势 中国是全球全球结核病高负担国家之一 中国人口占全球人口 22%,, 结核病死 亡占全球结核病死亡总数 2.5%

55 上世纪 2O 年代末全国有肺结核病 人约 1000 余万, 每年死于结核病的人 数为 120 余万 1949 年结核病患病率高达 1 750/ 10 万, 结核病死亡率 200/10 万, 结核 病是我国成人传染病的主要杀手

56 影响结核病人数的因素 卫生机构的不健全, 结核病控制经费的减少 ; 社会服务的减少, 贫困和无家可归人数的增加 ; 饥荒 战争 自然灾害 城市中的贫困人口 ; 医生的不当处治 ; 病人的依从性差 ; HIV 流行 ; 人口动力学改变例如人口增加等

57 结核病人的减少 结核病患者发现率 治疗覆盖率 完成治疗率 治愈率 病死率

58 病人减少百分比 = 发现率 治疗覆盖率 完成治疗率 治愈率 = = = = =

59 不采取干预方案 沿用 90 年代干预方案 P 为 0.30 干预方案 P 为 0.35 干预方案 P 为 0.40 干预方案

60 对 1979 年 1990 年和 2000 年的患病率进行 了标化 1979 年至 2000 年标化三次流调的活动 性肺结核患病率下降幅度达 62%,, 年均递降率 达 4.8% 标化后三次流调的涂阳患病率分别 为 218/10 万 134/10 万和 97/10 万 1979~2000 年涂阳患病率下降幅度为 56%, 肺结核患病率下降缓慢 年均递降率为 3.9%, 肺结核患病率下降缓慢

61 2000 年肺结核患病率及估算 全国病人数 病人分类 患病率 (1/10 万 ) 变异系异系数 (%) 95% 可信限 (1/10 万 ) 估算病人数 活动性肺 结核 涂阳肺结 核 菌阳肺结 核 ~ ~ ~ ~ 万 133~ 万 175~ 万

62 年间各类标化患病率及期间年递降率 病人 分类 活动 性 标化患病率 (1/100,000) 1990 年均递降率 (%) 涂阳 菌阳

63 城市 城镇 农村的结核病患病率 (1/10( 万 ) 人口类 活动性 涂阳肺 菌阳肺 型 肺结核 结核 结核 城市 城镇 农村

64 不同地区的患病率 (1/( 10 万 ) 地 区 活动性肺 结核患病率 涂阳患病 率 菌阳患病 率 东部地区 中部地区 西部地区

65 实施结核病控制项目地区患病率下降明显 不同地区标化涂阳患病率 (1/10( 万 ) 项目 地区 非项目 地区 1990 年 2000 年 下降幅降幅度 (%) 年递降率 (%) 全国

66 肺结核疫情变化趋势 1/ 资料来源 : 王黎霞

67 重点 通过对结核病流行的生物学 机制及化学治疗对结核病流行的 作用和影响, 理解现代结核病控 制策略的意义及其对结核病流行 的作用

68

69 建议参考读物 1 陈伯成. 结核病流行病学及其管理. 中国卫生产业.2015 年 09 期 页 2 米亚柯等, 年包头市九原区肺结核流行病学特征分析. 包头医学院学报.2016 年 02 期 页 3 黄惠良等 年昆山市肺结核控制现况分析. 职业与健康 年 12 期 页 4 刘庆荣等. 2005~2013 年北京地区肺结核病时间流行特征及预测. 中国医刊 年 05 期 页 5 成君等. 既往结核病患者中肺结核患病状况及发现策略研究. 中国防痨杂志 年 37 卷 10 期 页 6 李亮等. 结核病诊疗进展年度回眸 (2015 年 ). 中华结核和呼吸杂志 年 01 期 5-7 页 7 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组 年全国肺结核患病率现况调查. 中华结核和呼吸杂志 年 09 期 页 8 王陇德主编. 结核病防治. 中国协和医科大学出版社.2004 年

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