398 临床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2010Aug;26(4) TCT) DNA 定量分析 HPVDNA 检测及子宫颈活检多种方法联合, 拟得出该地区子宫颈癌的患病率, 并通过本次普查使该地区子宫颈病变妇女得到及时治疗, 同时探讨在新疆地区进行子宫颈癌普查的合理方法 1 材料

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绵江
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1 临床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2010Aug;26(4) 397 普查方法的联合应用与新疆喀什地区维族妇女子宫颈癌的调查分析陶林 1, 贾薇 1, 杨安强 1, 胡文浩 1, 梁伟华 1, 齐翠花 1, 孙琦 1, 井明霞 2, 李锋 1 1, 潘晓琳摘要 : 目的通过对新疆喀什地区伽师县夏普陶勒乡维吾尔族妇女子宫颈病变进行现况调查, 了解该地区子宫颈病变情况及子宫颈癌患病率, 达到对子宫颈癌高发地区的预防和早诊早治的目的方法实际普查 2573 人, 对全部人群进行问卷调查, 妇科检查, 对所有样本采用液基细胞学检查 (TCT) DNA 定量分析和 HPVDNA 联合检测对 TBS 分级 ASC H 以上 DNA 定量分析可见或可见大量 DNA 倍体异常细胞以及 ASC US 合并 HPV 阳性者, 进一步做子宫颈活检结果子宫颈癌患病率 622/10 万,TCT DNA 定量分析和 HPVDNA 联合检测对子宫颈癌的检出率达到 100%;TCT 结合 HPVDNA 检测对 CIN2 以上病变检出的敏感性为 88.88%,TCT 结合 DNA 定量分析敏感性为 96 25%, 差异无统计学意义, 且前者特异性更高结论新疆喀什地区维族妇女子宫颈癌的患病率较高, 且呈上升趋势 ; 应高度重视新疆地区维族妇女子宫颈患病状况, 采取长期有效的措施, 降低子宫颈癌的患病率 ; 普查方法的联合应用能够提高子宫颈癌及癌前病变的检出率, 使有病变的妇女得到早诊早治, 同时 TCT 结合 HPV 检测可做为新疆子宫颈癌普查的有效方法之一关键词 : 子宫颈肿瘤 ; 普查 ; 患病率 ; 液基细胞学检查 ;DNA 定量分析 ; 维族妇女 ; 中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (2010) CombinedapplicationofcervicalcancerscreeningmethodsinUigurwomeninKashgar TAOLin 1,JIAWei 1,YANGAn qiang 1,HUWen hao 1,LIANGWei hua 1,QICui hua 1,SUNQi 1,JINGMing xia 2,LIFeng 1,PAN Xiao lin 1 ( 1 DepartmentofPathology,ShiheziMedicalColege,Shihezi ,China; 2 ShiheziMedicalColegeShihezi ,China) Abstract:Purpose TostudythecervicallesionscreeninginXiaputaoleCounty(Kashgar,XinjiangProvince),andtofindoutthe latestincidenceofcervicalcarcinomaintheseareas.methods Amasscreeningwasperformedon2573Uigurwomen,alwomen acceptedaquestionnaireandgynecologicalexamination,andalsamplesweretakenfortct,dnaimagingcytometry,andhpvtest. WomenwhowerediagnosedasASC Horevenworse,andASC USwithpositiveHPVtestorabnormalDNAimagingcytometryunder wentcervicalbiopsydirectly.results Theincidenceofcervicalcancerwas622/ Thedetectedrateofcervicalcancerbyu singhpvtest,tct,dnaimagingcytometrywas100%,thesensitivityofusinghpvtestandtcttofindoutlesionsabovecinⅡ was88%,and96 25% inusingtctanddnaimagingcytometry.therewasnostatisticalysignificantdiferencebetweenlasttwo combinations.conclusion TheprevalenceofcervicalcancerinXinjiangishigh,andshowsanascenttendencyeveryyear.We shouldpaymoreatentiontothecancerousstatusofuigurwomen.thecombinationofcensusmethodswilincreasethedetectedrateof bothprecancerouslesionandcarcinomaincervix,andhelptoimprovetheearlydiagnosisandtreatment.tctalongwithhpvdetec tioncanbeanefectivemethodincervicalcancerscreeninginxinjiang. Keywards:cervixneoplasm;screening;incidence;thinprepcytologytest;DNAimagingcytomtry;Uigurwomen 子宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤, 全球每年大约有 50 万新发子宫颈癌病例, 约 20 万人死于子收稿日期 : 项目基金 : 国家科技支撑计划项目 (2009BAI82B02) 作者单位 : 新疆石河子大学医学院病理学教研室 / 新疆地方与民族高发病省部共建重点实验室, 石河子作者简介 : 陶林, 男, 硕士, 讲师 E mail:taolinwqr@sina.com 李锋, 男, 教授, 博士生导师, 通讯作者 E mail: lifeng7855@yahoo.com.cn 潘晓琳, 女, 教授, 硕士生导师, 通讯作者 E 宫颈癌 [1], 其中 80% 发生于相对贫穷的国家, 其主要原因是缺乏有效的筛查手段和治疗方案 [2] 我国每年新发病例 3 万人, 约占世界子宫颈癌新发病例的 28 8%, 为我国妇女恶性肿瘤第一位 [3,4] 2004 年新疆维族妇女子宫颈癌患病率 527/10 万 [5], 远高于新疆汉族子宫颈癌患病率 /10 万 [6] 且患病率呈逐年上升趋势 (1985 年为 99 08/10 万 [7],1992 年为 /10 万 [8],1996 年为 459/10 万 [9] ) 本研究通过对新疆喀什地区伽师县夏普陶勒乡维族妇女进行普查, 经过问卷调查妇科检查, 并采用液基细胞学 (thinprepcytologytest,

2 398 临床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2010Aug;26(4) TCT) DNA 定量分析 HPVDNA 检测及子宫颈活检多种方法联合, 拟得出该地区子宫颈癌的患病率, 并通过本次普查使该地区子宫颈病变妇女得到及时治疗, 同时探讨在新疆地区进行子宫颈癌普查的合理方法 1 材料与方法 1.1 对象选择 2007 年南疆喀什地区伽师县夏普桃勒乡 30~69 岁已婚维吾尔族妇女 2573 名, 平均年龄 40 0±7 2 岁, 排除流动人口, 无子宫切除史无身孕无盆腔放射史,2 年内未进行过妇科检查的妇女 1.2 方法调查问卷采用封闭式问卷, 问卷内容包括基本信息月经婚育史性行为和卫生习惯避孕史既往疾病史和肿瘤家族史等方面, 调查人员均经过统一培训, 考核合格标本采集妇科医师用子宫颈刷在子宫颈黏膜面旋转 3~5 圈, 取出子宫颈刷拔脱刷头, 将刷尖浸泡在样本收集管固定液内 ( 样本收集管及固定液由武汉兰丁肿瘤早期诊断检测中心提供 ), 旋紧管盖后震荡摇晃, 编号贴标签后备用液基薄层制片及染色固定液内细胞样本经 0 1% DTT 消化乙醇清洗和离心后放入细胞涂片离心机甩片 5min, 每例制成 2 张薄层细胞学涂片分别进行巴氏染色和 Feulgen 染色, 用于常规细胞学诊断和 DNA 定量测定 TBS 细胞学分级所有巴氏染色片经 2 位有经验的细胞病理医师读片根据 Bethesda 诊断标准分为 5 组 :1 未见上皮内病变或癌变 (NILM);2 非典型鳞状细胞 (ASC): 包括意义不明确的非典型性鳞状细胞 (ASC US) 和非典型性鳞状细胞, 不除外高级别鳞状上皮内病变 (ASC H);3 低级别鳞状上皮内病变 (LSIL);4 高级别鳞状上皮内病变 (HSIL);5 鳞状上皮癌 (SCC) 细胞 DNA 定量分析用 AcCel 全自动细胞图像分析系统对所有 Feulgen 染色片进行扫描处理和 DNA 倍体分析 ( 由武汉兰丁肿瘤早期诊断检测中心完成 ) 经扫描后每个细胞核均有 123 个特征值, 其中包括形态特征吸光特征具体结构特征等采用 AcCel 系统诊断软件进行细胞 DNA 倍体分析, 将细胞核 DNA 指数大于 2 5 的细胞定义为 DNA 异倍体细胞, 分析结果有 4 种 :1 未见,2 可见少量 ( 扫描结果有 3 个以下的异倍体细胞 ),3 可见 ( 扫描结果有 3~15 个异倍体细胞 ),4 可见大量 ( 扫描结果有 15 个以上异倍体细胞 ) HPVDNA 检测采用酚氯仿法抽提子宫颈脱落细胞全基因组 DNA PCR 扩增检测 HPV16/18 DNA, 并进行抽样测序以验证 PCR 检测结果病理学活检凡 TCT 为 ASCH 以上 DNA 倍体分析为可见或可见大量 DNA 倍体异常细胞以及 ASCUS 合并 HPV16/18 感染病例, 进行子宫颈病变组织 4 点活检每例活检样本均由 2 位高年资病理医师做出病理诊断诊断结果分别为子宫颈炎 CIN1 CIN2 CIN3 及浸润性子宫颈鳞癌 (ISCC) 分析方法以组织学诊断结果为标准, 采用 χ 2 计算 TCT DNA 定量分析和 HPV 联合检测方法的敏感性与特异性以及对子宫颈癌的阳性检出率质量控制全部调查资料由统计学专业人员负责处理, 调查表内容有固定人员进行核对 2 结果例子宫颈脱落细胞样本 ( 其中 1 例活检为鳞癌, 但未取脱落细胞样本 ) 用 3 种方法检测的结果如下 :TBS 细胞学检查结果为 NILM 2508 例 (97 51%), 异常 64 例 (2 49%): 包括 ASC39 例 (1 52%),LSIL 8 例 (0 31%),HSIL 14 例 (0 54%),SCC3 例 (0 12%);DNA 定量分析结果显示, 未见或可见少量 DNA 倍体异常细胞 2529 例 (98 33%), 可见或可见大量 DNA 倍体异常细胞 43 例 (1 67%);HPV DNA 检测结果显示,HPV 阴性 2419 例 (94 05%), 阳性 153 例 (5 95%) 2.2 对 253 例进行病理学活检, 发现正常或炎症 191 例 (75 5%),CIN131 例 (12 2%),CIN2~325 例 (8 6%),ISCC6 例 (2 3%, 表 1) 根据组织活检结果,TCT DNA 定量分析 HPV 检测的一致性较好, 随着组织学病变的增高,TCT 级别随之增高, DNA 倍体异常细胞增多,HPV 阳性率增高本组 1 例显示 TCT 为 HSIL,DNA 定量分析为可见大量 DNA 倍体异常细胞,HPV 阳性, 其活检结果为鳞癌 ( 图 1) 2.3 在 15 例子宫颈癌的检测中,TCT 为 ASCH 以上的有 11 例,ASCH 以下 4 例中可见 DNA 倍体异常细胞的有 2 例, 另 2 例为 ASCUS 合并 HPV 阳性,3 种方法联合应用对子宫颈癌的检出率达到 100% 如 1 例 TCT 显示为 ASCUS,DNA 定量分析为未见 DNA 倍体异常细胞,HPV 阳性, 其活检结果为原位癌 ( 图 2)

3 临床与实验病理学杂志ＪＣｌｉｎｅｘｐｐａｔｈｏｌＡｕｇ ①ａ ①ｂ ①ｃ图ＴＣＴ结果为ＨＳＩＬａＤＮＡ定量分析可见大量ＤＮＡ倍体异常细胞ｂ活检结果为鳞癌ｃ ②ａ ②ｂ ②ｃ图ＴＣＴ结果为ＡＳＣＵＳａＤＮＡ定量分析未见ＤＮＡ倍体异常细胞ｂ活检结果显示为原位癌ｃ表ＴＣＴＤＮＡ定量分析ＨＰＶ检测及活检结果分组ｎ炎症ＮＮＮＩＳＣＣＤＮＡ定量分析ＴＣＴＡＳＣＵＳＡＳＣＨＬＳＩＬＨＳＩＬＳＣＣ未见或少量可见ＨＰＶ检测大量阴性阳性注未见或可见少量指的是未见或可见少量ＤＮＡ倍体异常细胞可见或以上指的是可见或可见大量ＤＮＡ倍体异常细胞表ＴＣＴ结合ＤＮＡ定量分析或ＨＰＶＤＮＡ检测与组织学结果比较ＴＣＴ结合ＤＮＡ定量分析分组ｎ未见或少量炎症ＮＮＮＩＳＣＣＧＴＣＴ结合ＨＰＶＤＮＡ检测ＡＳＣＵＳ及以上可见或以上未见或见少量可见或以上ＡＳＣＵＳ及以上ＨＰＶＨＰＶＨＰＶＨＰＶ注ＴＣＴ结合ＤＮＡ定量分析与ＴＣＴ结合ＨＰＶＤＮＡ检测的敏感性比较 χ ＰＴＣＴ结合ＤＮＡ定量分析与ＴＣＴ结合ＨＰＶＤＮＡ检测的特异性比较 χ Ｐ在例子宫颈组织活检中Ｎ以上病变两者差异有统计学意义表中ＡＳＣＵＳ以上且可见或可见大量ＤＮＡ倍体异常子宫颈癌普查显示子宫颈病变患病率结果见ＡＳＣＵＳ以上且ＨＰＶ细胞例敏感性为表阳性例敏感性为两者差异无统计学讨论意义对Ｎ及以下病变的诊断中且未见或可见少量ＤＮＡ倍体异常细胞例特异性为通过合理有效的普查是检测某一地区某种疾且ＨＰＶ阴性例特异性为病患病率的有效措施本次普查以新疆喀什地区伽

4 400 临床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2010Aug;26(4) 表 3 普查人群子宫颈病变患病率子宫颈病变例数患病率 (%) CIS+ISCC CIN CIN CIN 正常或炎症合计注 :1. 实际普查人数为 2573 人 ;2. 计算 CIN3 的患病率时去除了 CIS 的例数 ;3. 其中 1 例癌未做 TCT DNA 定量分析和 HPV 检测师县夏普陶勒乡已婚妇女为调查对象, 实际调查人数为 2573 人 ( 夏普桃勒乡 2 6 万人口,1 1 万维族女性, 其中 30~69 已婚维族妇女 3669 人 ), 对普查人群进行问卷调查和妇科检查, 对所有样本采用 TCT DNA 定量分析和 HPVDNA 联合检测及病理活检, 通过统计学分析得出患病率为 622/10 万这 [10] 是自 1996 年李庭芳等对新疆喀什地区普查后 ( 普查人数 3931 人 ) 较大规模的普查, 从以上数据可以看出, 该地区维族子宫颈癌的患病率呈升高趋势但是在国外及国内经济发达地区, 由于子宫颈癌普查的广泛开展, 使得子宫颈癌的患病率得到了控制, 患病率及死亡率显著下降 [11], 在我国, 子宫颈癌病死率由 20 世纪 70 年代的 5.29/10 万降至 90 年代的 1.64/10 万, 下降幅度达 60% ~90% [12] 引起新疆维族子宫颈癌高发和逐年上升的原因较多, 其中缺乏广泛持久有效的子宫颈癌普查是主要原因之一只有通过有效的普查, 及早发现病变, 特别是癌前病变, 使之得到治疗, 才是控制新疆维族子宫颈癌的有效措施子宫颈癌在我国山区和边疆地区, 仍居妇科恶性肿瘤首位 [13] 所以新疆地区也非常重视维族子宫颈癌的发病情况, 在新疆喀什及和田地区进行过几次大的普查随着科技经济的发展, 采用合理高效的普查方法能够更好地, 更准确地了解子宫颈癌的患病率, 本次普查就是采用多种较先进的方法联合应用, 结果显示,TCT DNA 定量分析 HPV DNA 检测的一致性较好, 随着组织学病变的增高, TCT 级别随之增高,DNA 倍体异常细胞增多,HPV 阳性率增高,HSIL 病变中均见到 DNA 倍体异常细胞同时, 多种方法的联合应用能够弥补取样的漏诊及单一方法的缺点, 本次联合方法的应用对子宫颈癌的检出率和敏感性达到 100%, 如 TCT 为 NILM 且 HPV 检测阴性, 但是 DNA 定量分析却是可见大量 DNA 倍体异常细胞, 进一步活检发现为原位癌 ; 同样,DNA 定量分析未见 DNA 倍体异常细胞, 但 TCT 为 ASCUS,HPV 检测阳性, 活检结果为原位癌本次普查对了解新疆喀什地区维族子宫颈癌患病率提供了可靠的依据所以尽管本次普查人数较以往普查人数少, 但本次普查设置合理, 且采用 TCT DNA 定量分析和 HPV 检测的联合方法进行子宫颈癌及癌前病变普查, 明显提高了子宫颈癌及癌前病变的检出率在新疆地区开展可持续的子宫颈癌普查迫在眉睫, 但由于新疆, 尤其是少数民族集聚区医疗卫生条件较差, 人力及物力资源有限, 所以采取合理有效的普查方法才能更好的适应新疆地区的情况本次普查 DNA 定量分析的敏感性较高, 这与国内外报道一致 [14,15], 但是, 由于 DNA 定量分析方法有特殊仪器设备的要求, 并且费用较高, 所以目前使用 DNA 定量分析方法辅助 TCT 进行子宫颈癌早期诊断在新疆等经济不发达地区不容易开展本研究显示 TCT 结合 HPVDNA 检测敏感性与 TCT 结合 DNA 定量分析的敏感性差异无统计学意义, 说明 TCT 结合 HPVDNA 检测同样可以提高对 CIN2 以上病变的检出率, 而特异性比 TCT 结合 DNA 定量分析更高, 差异有统计学意义, 所以 TCT 结合 HPVDNA 检测由于技术较成熟, 易于开展, 更适合于在新疆维族地区进行子宫颈癌普查同时, 由于 TCT 结合 HPV DNA 检测的特异性较高, 说明其假阴性低, 也适合在临床开展工作这次普查发现组织学结果为 CIN2~3 的人占普查人群的 622/10 万, 这部分人如果没有被发现, 从而没有得到及时的治疗, 就有可能在一段时间内发展为子宫颈癌 ;CIN1 的病变的患病率为 1205/10 万, 虽然大部分 CIN1 病变未经治疗也会好转, 但是仍有一部分会向高级别病变发展, 对这部分病例同样要得到合理的建议及处理所以只有在广泛开展子宫颈癌普查, 并且结合新疆地区条件, 选择合理的普查方法, 才能有效的控制新疆维族子宫颈癌的患病率同时, 本次普查在对 GIN3 以上病变患者的随访中, 有 80% 的患者进行了相应的治疗, 使病变得到了控制而且, 通过普查, 使预防子宫颈癌的知识得到了宣传, 这也充分说明了这次普查的重要性和必要性大量资料表明, 子宫颈癌已成为危害我国妇女的主要恶性肿瘤又由于我国南疆地区经济和卫生条件差, 加上少数民族早婚早育多产等和 HPV 的高感染率, 子宫颈癌的发病率远高于全国平均水平

5 临床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2010Aug;26(4) 401 选择诊断方法是早期发现子宫颈癌和癌前病变的重要问题, 对绝大多数妇女定期获得子宫颈癌筛查是最有效控制子宫颈癌的途径, 如何选择高效合理规范经济的筛查方法是当前亟待解决的问题本研究显示, 筛查方法的联合运用可以明显提高子宫颈病变检出的敏感性和特异性, 同时, 我们还要结合筛查地区的实际情况, 合理的选择筛查方法, 充分发挥各种技术的作用, 最大限度地降低子宫颈癌对妇女生命和健康的威胁参考文献 : [1] ParkinDM,BrayF,FerlayJ,etal.Globalcancerstatistics,2002 [J].CACancerJClin,2005,55(2): [2] MahboobehS,DianeS,PhilipE.Cervicalcancerpreventioncervi calscreening:scienceinevolution[j].obstetgynecolclinnorth Am,2007,34(4): [3] ParkinDM,BrayF,FerlayJ,etal.Estimatingtheworldcancer burden:globocan2000[j].intjcancer,2001,94(2): [4] 李艳华, 郎景和, 乔友林. 子宫颈癌发展中国家女性的第二大常见恶性肿瘤 [J]. 中华养生保健,2006,(3):5-7. [5] 姜淑清, 王涛, 土送爱, 等. 新疆策勒县子宫颈癌的流行病学调查研究 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2006,20(5): [6] 陈文彬, 黄霞, 黄玫.8505 例已婚妇女子宫颈癌普查分析 [J]. 新疆医科大学学报,2001,24(3): [7] 杨大望, 姚菊芳, 邢寿富, 等. 我国八百万子宫颈癌普查的分析 [J]. 中华肿瘤杂志,1985,7(4): [8] 王直茹, 樊辉, 祝玉兰. 乌鲁木齐少数民族与汉族子宫颈癌普查资料分析 [J]. 新疆医学,1992,2(22):96-8. [9] 李庭芳, 古力娜库尔班, 王涛, 等. 新疆伽师县夏普桃勒乡妇女子宫颈癌防治研究 [J]. 新疆医学院学报,1996,19(3): [10] HoweHL,WuX,RiesLA,etal.Annualreporttothenationon thestatusofcancer, ,featuringcanceramongu.s. Hispanic/Lationpopulations[J].Cancer,2006,107(8): [11] WrightTC,CoxJT,MasadLS,etal.2001consensusguidelines forthemanagementofwomenwithcervicalctologicalabnormalities [J].JAMA,2002,2(16): [12] 王启俊, 祝伟星, 邢秀梅, 等. 北京城区居民 1982 年 ~1997 年癌症发病趋势 [J]. 中国肿瘤,2001,10(9): [13] 王临虹, 邱, 郑鰋敏, 等. 我国宫颈癌流行病学状况及防治策略的回顾与展望 [J]. 中国妇幼卫生,2010,1(3): [14] GroteHJ,FriedrichsN,PomjanskiN,etal.Prognosticsignificance ofdnacytometryincarcinomaoftheuterinecervixfigostageib andⅡ[j].analcelpathol,2001,23(3): [15] 孙小蓉, 汪健,BoeckingAL.DNA 倍体分析系统用于子宫颈癌及癌前病变的诊断及预测 [J]. 中华病理学杂志,2005,7 (34): ( 上接第 396 页 ) [3] KwonS,ZhangY,MathiasP.ThedeacetylaseHDAC6isanovel criticalcomponentofstresgranulesinvolvedinthestresresponse [J].GenesDev,2007,21(24): [4] ZhangZ,YamashitaH,ToyamaT,etal.HDAC6expresioniscor relatedwithbetersurvivalinbreastcancer[j].clincancerres, 2004,10(20): [5] LinZ,ShenX,JinZ,etal.HPVgenotypingbyoligonucleotidemi croarayandp16ink4aexpresionintheuterinecervicalintraepi thelialneoplasm andinvasivecarcinomainkoreanwomen[j]. PatholInt,2005,55(8): [6] 林贞花. 子宫及卵巢肿瘤病理基础研究中的几个问题 [J]. 中华病理学杂志,2007,36(8): [7] Serano OlveraA,Duenas GonzalezA,Galardo RinconD,etal. Prognostic,predictiveandtherapeuticimplicationsofHER2inin vasiveepithelialovariancancer[j].cancertreatrev,2006,32 (3): [8] 周蔚, 李留霞. 卵巢癌的靶向基因治疗研究进展 [M]. 国外医学妇产科学分册,2006,33(5): [9] SakumaT,UzamaK,OndaT,etal.Aberantexpresionofhistone deacetylase6inoralsquamouscelcarcinoma[j].intjoncol, 2006,29(1): [10] BazaroM,LinZ,SantilanA,etal.Ubiquitinproteasomesystem stresunderliessynergistickilingofovariancancercelsbyborte zomibandanovelhdac6inhibitor[j].clincancerres,2008, 14(22): [11] LinZ,BazaroM,WangMC,etal.Combinationofproteasomeand HDACsinhibitorsfortherapyofuterinecervicalcancer[J].Clin CancerRes,2009,15(2): [12] 陈刚, 王蓓蓓, 李辅军, 等.HDAC 抑制剂 TSA 增强卵巢癌细胞株 A2780 对腺病毒基因转染效率的体外研究 [J]. 癌症, 2005,24(10):